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如何在健康受试者中使用旋转椅范式研究晕动病的安慰剂反应

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DOI：

10.3791/52471

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2014年12月14日

 ,  ,  , 
1Psychosomatic Medicine and Psychotherapy, University Hospital Tübingen, 2Department of Psychology, Clemson University

本文内容

摘要

采用实验性旋转椅范式，以研究在平衡安慰剂设计中，安慰剂干预对运动病的影响是仅作用于主观结果指标，还是同时影响行为学及客观指标。

摘要

当患者或受试者预期接受有效治疗以缓解症状时，任何医学干预中都会出现安慰剂反应。然而，安慰剂反应的潜在机制尚未完全阐明。已有大量研究表明，安慰剂反应与神经活动的变化相关，但对于许多疾病而言，尚不清楚这些反应是否也会影响靶器官，例如在运动病中的胃。因此，我们提出一种采用主观、行为和客观多维度评估方法，在旋转椅范式下对运动病中的安慰剂反应进行综合评估的研究方法。运动病的生理相关指标是胃肌电活动向心动过速性胃电节律（tachygastria）偏移，该指标可通过体表胃电图（electrogastrography）记录。本研究采用了所谓的平衡安慰剂设计（balanced placebo design, BPD），以考察生姜相对于安慰剂的效果，以及通过语言信息诱导的期望效应。然而，研究结果显示，生姜（作为药物）或信息提示对结局指标均无显著的主效应或交互效应，但在考虑受试者与实验人员性别的因素时，观察到了交互作用。我们讨论了本研究的局限性，并报告了后续研究中所采用的改进方法；后续研究在降低旋转速度的条件下成功证实了安慰剂反应的存在。总体而言，未来的安慰剂研究必须明确所研究安慰剂反应的适当靶器官，并应用特定方法来评估其生理相关指标。

引言

本方法学的总体目标是通过主观、行为和客观测量，在健康受试者中利用旋转椅范式对运动病中的安慰剂反应进行多变量评估。

在日常医疗实践或临床试验中，当患者或受试者期望获得有效治疗以缓解症状时，安慰剂效应和安慰剂反应在所有医学干预中均发挥作用1。在后者中，设立安慰剂对照组旨在控制安慰剂效应以及研究过程中可能出现的所有非特异性效应，例如疾病的自然病程（自发缓解、症状波动、向均值回归、习惯化）、观察者和患者的偏倚（评分偏倚、社会期许性、条件化回答）或“真实”的安慰剂反应2。安慰剂反应是指个体症状的改善，这种改善仅源于患者或受试者对特定治疗的预期或习得性反应。尽管学习是多方面的，但通常认为学习的所有方面都会形成对治疗的预期——无论是通过有意识的期望还是无意识的条件化反应1,3。

以研究安慰剂反应为主要目的的研究必须设置额外的对照组，以排除上述非特异性效应，从而与纯粹的安慰剂反应进行比较。例如，将对治疗具有正向预期的组别与无特定预期的组别进行比较，而两组均接受相同的惰性物质。一种可能的研究设计是所谓的平衡安慰剂设计（表1），其中一半参与者接受真实药物，另一半接受安慰剂；同时，每个用药组中又有一半参与者获得关于所接受药物的正确信息，另一半则获得错误信息。参与者将被随机分配至四个组之一，以在组间设计中评估所接受药物与所获信息的不同效应。因此，这四个组分别为：真实药物/药物信息组、真实药物/安慰剂信息组、安慰剂/药物信息组、安慰剂/安慰剂信息组4。

安慰剂研究中的另一个问题是，患者或受试者是否“仅仅”在主观上感觉更好，还是其生理上存在可客观测量的改变5,6。影像学研究，特别是在实验性疼痛研究中，已反复证明安慰剂反应与神经活动的变化相关，例如体感皮层7或参与阿片类镇痛作用的喙部前扣带皮层（rACC）8,9。因此，显然安慰剂反应不仅仅是受试者的主观反应偏差。然而，仍存在一个未解问题：安慰剂反应是否也会发生在靶器官中，例如晕动病中的胃部。要研究这一问题，不仅需要收集受试者的主观症状报告，还必须评估客观的器官特异性指标。

在健康受试者中采用旋转椅范式诱发晕动病，是一种有用且易于建立的方法，可用于多变量地研究安慰剂反应。根据神经失配理论10,11，晕动病的发生是由于不同感觉系统（如前庭系统和视觉系统）的实际感知与预期感知之间存在失配。这种失配会导致一系列自主神经症状，如恶心、眩晕、出汗或疲劳，同时也可引起胃肌电活动的改变12,13，并且在大多数健康受试者中，只要刺激强度足够，即可诱发此类反应14。我们已多次采用该旋转椅范式诱发晕动病，以研究其中介机制15以及安慰剂和反安慰剂效应16-18。在此范式中，健康受试者坐在可旋转的椅子上，需佩戴眼罩和耳机，以减少在旋转过程中自我定向的能力，并缓慢地上下移动头部。特别是头部运动可诱发所谓的科里奥利效应，即产生一种虚假的翻滚运动感，从而引发恶心症状11。可要求受试者对一系列在晕动病期间通常出现的主观症状进行评分，行为学指标（如头部运动次数和可耐受的总旋转时间）也可被评估，同时可通过体表胃电图（EGG）客观记录胃肌电活动。

为了记录EGG数据，需在胃部上方的皮肤上放置三个皮肤电极，并将其连接至记录设备19,20。由于胃的肌电活动信号弱于心脏信号，建议采用有源电极技术，该技术可在信号传输至记录设备之前直接在电极端进行放大。尽管EGG对说话或深呼吸等动作伪迹较为敏感，但其优势在于是一种无创技术，不会影响胃部被研究的生理反应。相比之下，诸如植入式浆膜电极21或荧光透视检查22等技术更具侵入性，可能以不可预知的方式影响被研究的生理行为。在分析EGG数据时，需首先通过目视筛查伪迹，然后采用时间序列分析方法（如快速傅里叶变换，FFT）进行分析。每分钟约3个周期（cpm）的频率范围占主导被视为正常的胃电活动（正常胃电节律，normogastria），而每分钟4至10个周期（cpm）的范围则被视为胃电过速（tachygastria）。在基线评估中从正常胃电节律转变为胃电过速的现象，已多次被证实与旋转椅或动晕鼓诱发的恶心相关19,23,24。

仅有少数研究通过仅操纵预期来考察晕动病中的安慰剂反应，但这些研究在任何结果指标上均未能成功诱导出安慰剂反应25,26。当受试者在服用安慰剂药片并被告知该药片会：减轻症状（安慰剂信息）；加重症状（反安慰剂信息）；或无任何作用后，接受晕动病诱发刺激时，接受反安慰剂信息的受试者报告的症状更少，且胃动过速程度低于其他组别26。作者提出的一种可能解释是，接受正面信息的受试者因尽管服用了药物却仍出现明显症状而感到失望，而接受负面信息的受试者则因实际过程未如预期般强烈而感到意外。在我们研究团队的一项研究中，仅在接受口头药物并被告知该药物会加重症状（反安慰剂效应）的男性受试者中，相较于未获得任何信息的受试者，其旋转耐受性降低，但症状评分未受影响16。

总之，除我们研究小组近期的研究外18（Weimer, K., Horing, B., Klosterhalfen, S., & Enck, P., 2012），目前尚未有研究证实通过在安慰剂治疗过程中提供积极信息可诱导出针对旋转椅范式下运动病的安慰剂反应。此外，极少有研究在同一次实验中采用多种结局指标来考察安慰剂反应。因此，本文的重点是描述一种在运动病实验范式中，通过主观感受、行为表现和客观指标等多维度结局测量方法来评估安慰剂反应的研究方法。

方案

伦理声明

该研究方案已获得德国蒂宾根大学医学院伦理审查委员会的批准。所有参与者在纳入研究前均签署了书面知情同意书，并在研究结束后被告知了研究的全部目的17。

1. 研究准备

  1. 准备所使用的“药物”：将外观、味道和气味相似的胶囊分别装入 a) 姜粉，以及 b) 淀粉等“安慰剂粉末”。胶囊应由第三方人员准备并存放在编号信封中，以确保实验者对实验条件保持盲态。
  2. 根据上述平衡安慰剂设计，将受试者随机分配至四个研究组之一（表1）。
  3. 准备用于评估结局指标的相关工作：
    1. 准备一份问卷，用于记录受试者对症状的评分。实验过程中将对七种症状（眩晕、头痛、恶心、呕吐感、疲劳、出汗、胃部感知）进行六次评分，每次评分采用0（无症状）至5（症状最严重）的评分量表。
    2. 准备一张表格，用于记录旋转程序五次运行过程中的旋转时间及头部运动次数，并使用秒表测量旋转时间。
    3. 准备用于记录体表胃电图（EGG）的设备：三枚皮肤电极，以及配备Fetrode技术（有源电极）的EGG设备。

2. 受试者准备

  1. 准备EGG记录。
    1. 按照Miller和Muth（2004）24所述方法，将三个皮肤电极放置于受试者胃部上方的皮肤上。第一个电极置于脐部与胸骨之间中线的下三分之一处。第二个电极置于第一个电极左上方45°方向，位于最下方肋骨下方。第三个电极（参考电极）置于第一个电极右下方45°方向。
    2. 将电极连接至EGG设备，并启动记录软件。
  2. 让受试者坐在旋转椅上，并将EGG设备存放于椅子后侧的袋中。

3. 基线评估与药物摄入

  1. 服药前首次基线评估。
    1. 在任何干预措施之前，至少记录15分钟的EGG。在此期间，指导受试者不要移动、说话或进行深呼吸。
  2. 给药。
    1. 根据分组安排，受试者服用药物（药物或安慰剂），但不被告知其内容。
  3. 服药后第二次基线评估。
    1. 服药后至少记录15分钟的EGG。在此期间，指导受试者不要移动、说话或进行深呼吸。
    2. 随后，要求受试者对七种晕动病症状（见上文）按0（无症状）至5（严重症状）的等级进行评分。
  4. 可选步骤：根据所测试药物预计起效时间，可按照上述方法进行额外的基线评估。

4. 告知参与者分组情况

  1. 在开始旋转实验程序之前，根据平衡安慰剂设计，告知参与者其所属的分组情况，即其接受的是真实药物还是安慰剂。
    注意：参与者将通过一个密封信封获取该信息，以确保实验者对分组条件保持盲态。

5. 旋转操作步骤

  1. 向受试者说明操作步骤。
    1. 旋转程序共包含5次运行，每次以每秒120度（每分钟20圈）的恒定速度旋转2分钟，两次运行之间有1分钟的休息时间。
    2. 受试者需佩戴眼罩和耳机，并每10秒听到一次蜂鸣声。在旋转过程中，当受试者听到耳机中的蜂鸣音时，需上下移动头部。
    3. 受试者在实验过程中不应发生呕吐；若出现强烈恶心感，可暂停头部运动或及时告知实验人员停止旋转。鼓励受试者继续进行下一次运行，确保至少完成全部5次运行的起始。但如有必要，可立即中断某次运行，或终止整个实验程序。
    4. 在每次运行之间的休息期以及最后一次运行结束后，要求受试者对七种晕动症症状进行评分，评分范围为0（无症状）到5（症状最严重）。
  2. 开始旋转程序。
  3. 在旋转过程中，记录实际完成的头部运动次数以及每次运行的旋转时间。
  4. 在休息期间及最后一次运行结束后，询问受试者症状评分，并将评分结果记录在问卷上。

6. 评估后测试

  1. 最后一次试验结束后，在评估主观症状的同时，再记录15分钟的EGG，期间受试者不应移动、说话或进行深呼吸。

7. 计算结果变量

  1. 分别计算每个时间点（基线期及每次运行后）各症状评分的总和，得出主观症状评分。取旋转过程中症状评分的最高值，减去基线期的症状评分，得到旋转过程中的最终最大症状评分（SR）。
    注意：选择最大症状评分作为结局指标的优势在于，该方法同样适用于无法耐受完整实验流程的受试者；相比之下，总和或平均值的计算结果会受到受试者所能耐受运行次数的影响。
  2. 将各次旋转时间相加，得到总旋转耐受时间（单位为秒，RT）。
  3. 统计旋转过程中头部运动的次数，得到头部运动总次数（HM）。

8. 分析 EGG 数据

  1. 目视筛查原始EGG数据中的伪迹，并在记录期间选择至少5分钟无伪迹的记录。通常，伪迹定义为具有快速突然出现的信号，以及幅度超过±1,000 μV的信号，因为此类信号不太可能是胃肌电活动。
  2. 使用快速傅里叶变换软件分析EGG信号的频域。根据定义，2.5至3.75 cpm之间的信号被视为正常胃电活动（正常胃节律），而4.0至9.75 cpm之间的信号被视为胃动过速（tachygastria）。
  3. 计算正常胃节律和胃动过速频带在总范围0.75至15.0 cpm内的相对频谱功率百分比23，并计算正常胃节律频带与胃动过速频带百分比之间的比值（EGG比值）。已有多个研究反复表明，在由旋转椅或视动滚筒诱发的运动病中，向胃动过速方向的偏移（即比值降低）与恶心症状相关19,23,24。

结果

本研究方案已用于探讨生姜和预期对健康受试者晕动病症状的影响，实验采用旋转椅范式17。该方案的若干变体也已被我们研究团队的其他研究用于考察通过预期和条件化程序产生的安慰剂效应16,18。

为了分析结果，应通过双因素方差分析（ANOVA）（药物 × 信息）比较平衡安慰剂设计的四个组在主观指标（SR）、行为指标（RT、HM）和客观指标（EGG 比值）上的差异。将所有变量同时纳入多变量方差分析可减少Ⅰ类错误的累积。然而，由于运动伪迹导致部分数据缺失，我们决定不在本分析中纳入 EGG 比值，以避免降低整个分析的受试者数量。此外，应通过重复测量方差分析纳入 EGG 比值，以评估实验过程中是否存在向胃动过速的显著转变。

一项研究17揭示了生姜对胃肌电活动的影响，该影响在旋转操作前减弱了正常-心动过速EGG比值的下降，但在旋转操作过程中并未阻止该比值的降低（图1）。所提供的信息对EGG比值无显著影响，但结果提示该信息可能具有一定作用，因为安慰剂/安慰剂组的EGG比值最低，而生姜/生姜组的EGG比值最高（表2）。此结果的非显著性可能是由于施加的刺激较强，如下文所述。

在SR、RT和HM方面，各组之间的差异也无统计学意义。然而，该研究发现参与者性别与实验者性别之间存在额外的交互效应：当男性参与者由女性实验者给予含有生姜信息的安慰剂药片时，检测到了安慰剂反应。此外，主观指标（SR）与行为指标（RT、HM）在女性中存在关联（SR-RT：r = -0.524，p <0.001；SR-HM：r = -0.465，p = 0.002），但在男性中则无此关联17。参与者性别与实验者性别的交互效应不属于本研究方法学的一部分，因此在此不作详细讨论（有关该结果的进一步讨论请参见Weimer et al., 201217）。

该研究设计能够评估药物和信息的主要效应及其交互效应，以及安慰剂反应的多变量评估：给予的药片之间存在显著差异，表明药物对某项结局指标产生了影响；而提供的信息之间存在显著差异，则表明信息影响了结局指标。药物与信息之间的显著交互效应表明，所给予的信息对药物效应产生了差异性影响。根据关于平衡安慰剂设计的文献4，预期差异最大的组别是接受真实药物并获得正确信息的组（药物加高期望）与接受安慰剂并获得正确信息的组（安慰剂加无期望）。组间仅在主观报告（SR）上存在显著差异，意味着受试者主观感觉更好，但这种感受并未反映在其行为（反应时间更长、更多头部运动）或客观指标（更高的EGG比值）上。组间仅在反应时间（RT）上存在显著差异，意味着受试者可能试图表现出社会期望的行为，但实际上并未感觉更好（SR、EGG比值无变化）。EGG比值的显著差异表明，所提供的信息和/或药物对胃肌电活动产生了影响。

比较安慰剂和生姜随时间变化效果的EGG比值图表，含误差线。
图1：接受生姜或安慰剂的受试者的体表胃电图（EGG）。 图注：EGG以正常活动（2.5至3.75周期/分钟，cpm）与心动过速胃电活动频段（4.0至9.75 cpm）之间的比值进行评估。随着恶心程度增加，该比值下降。数据片段分别在基线期、给药后两次以及旋转刺激后记录。从基线到旋转后的比值持续下降趋势在生姜组中被中断，但生姜未能防止旋转引起的恶心发生（经Weimer et al. 2012许可修改）。

信息
药物安慰剂
应用药物真阳性假阴性
安慰剂假阳性真阴性

表1：平衡安慰剂设计。

应用（药物）安慰剂安慰剂姜姜
信息安慰剂姜安慰剂姜统计学
HM46.1 ± 17.248.1 ± 13.938.3 ± 19.045.1 ± 13.9n.s.
RT (sec)497 ± 163482 ± 142436 ± 182466 ± 152n.s.
SR20.2 ± 5.820.5 ± 6.318.9 ± 6.820.8 ± 6.1n.s.
EGG (n)12141313n.s.
EGG 正常 (%)16.8 ± 5.518.2 ± 8.321.7 ± 7.220.8 ± 9.3n.s.
EGG 快速 (%)25.8 ± 9.223.6 ± 7.727.9 ± 7.924.0 ± 6.9n.s.
EGG 比值0.78 ± 0.450.92 ± 0.630.90 ± 0.590.96 ± 0.64n.s.

表2：各组在旋转期间及旋转后的数据。

图注：HM = 头部运动，RT = 旋转耐受性，SR = 旋转期间最大症状评分，EGG (n) = 具有全部 4 项测量值的参与者数量，EGG normo (%) = 正常胃电频带中的活动百分比，EGG tachy (%) = 胃动过速频带中的活动百分比，EGG ratio = 正常胃电频带与胃动过速频带之间的比值（经 Weimer et al. 2012 许可改编）。

讨论

所述方法能够以多变量方式评估运动病中的安慰剂反应，并确定药物摄入和信息告知的合适时机。然而，在已开展的研究中难以检测到安慰剂反应17。这可能与多种因素、关键步骤及局限性有关。

首先，女性可能对引发晕动病的刺激更为敏感15。此外，女性和男性对安慰剂诱导方法的易感性也可能存在差异。例如，女性在巴甫洛夫条件反射程序下更容易加重症状，而男性则更容易受到暗示性症状加重的影响16。此外，受试者与实验者的性别之间可能存在交互作用27,28。这一点必须予以考虑，且研究设计应具备足够的统计效能以检测此类交互效应。

其次，我们假设以每秒120度（每分钟20圈）的速度进行5次、每次持续2分钟的刺激过于强烈，难以被生姜这类作用较弱的草药或仅靠信息干预产生影响。所有64名受试者均报告出现中度至重度症状，尽管并非所有人都曾有过晕动病史。 例如 通过运动病易感性问卷（MSSQ）评估，在乘车、乘船或游乐场游乐设施乘坐过程中 29此外，本研究及后续研究中的任何结果指标均未受到所评估的运动病易感性的影响。 17,18在后续研究增强安慰剂指令的实验中，我们通过一项预实验评估了适当的速度：以每分钟10轮和15轮的较低速度，我们发现各组之间存在显著差异 18.

第三，本研究中最关键的步骤是使用食管胃肌电图（EGG）评估生理结果指标。该方法对伪迹非常敏感，因此因信号丢失而导致的数据缺失较为常见。因此，设备准备、研究设计以及对受试者的仔细指导至关重要，以减少由身体运动、说话或深呼吸引起的伪迹。这一点不仅适用于EGG记录，也同样适用于心电图（ECG）或其他生理学方法的记录。

在将来对安慰剂反应进行多变量评估的应用中，这些关键点不仅在研究晕动病时需要加以考虑，对于疼痛或其他抑郁症状等其他症状的研究也同样重要。受试者可能对不同类型的刺激和症状具有不同的易感性，例如由于性别差异30，或由于不同的症状史和治疗经历31。此外，在晕动病的实验性安慰剂研究中，诱发症状的严重程度也起着重要作用，严重的症状可能导致意外结果17,18,25,26。我们最近的研究表明，在治疗抑郁症及其他精神疾病、神经系统疾病和疼痛的临床试验的安慰剂组中，基线症状较轻可能是较高安慰剂反应的预测因素（Weimer, K., Colloca, L. & Enck, P.，即将出版）。相比之下，在实验研究中，与短暂疼痛刺激相比，持续时间较长的刺激所产生的安慰剂镇痛效应量更大32。因此，在设计实验研究以促进安慰剂效应时，必须充分考虑刺激的类型和强度。

最后，在评估多变量结局指标时，重要的是找到与安慰剂反应相对应的适当生理学指标，作为客观标记物进行研究，例如通过胃肠电图评估晕动病中的胃肌电活动。在某些情况下，目标器官及相应的生理学测量指标易于确定和评估，例如在研究伴随降压药物出现的安慰剂反应时，可采用心电图（ECG）和血压测量来评估心脏功能6；但在疼痛和抑郁症等情况下，这一过程可能更为复杂。例如，Eippert 及其同事发现，安慰剂镇痛作用可发生在中枢神经系统疼痛处理的最早阶段——脊髓水平，而这一效应仅能通过高分辨率功能性磁共振成像（fMRI）检测到33。未来的研究应探讨在哪些条件下会激活并调节这一机制。在主要依赖患者报告结局进行监测的疾病中，客观评估同样重要，例如抑郁症中的问卷评估，其结果可能与专家评定结果存在显著偏差34，并可能受到各种偏倚的影响。尽管如此，诸如奖赏相关神经激活的客观评估手段仍极少被使用35。总之，通过多变量结局指标评估安慰剂反应，将有助于加深我们对安慰剂效应的预测因素、中介机制及其潜在心理和生理机制的理解。

披露

作者声明不存在任何竞争性财务利益。

致谢

本研究的发表得到了欧盟第七框架计划（PITN-GA-2013-607652）资助的初始培训网络NEUROGUT的支持。我们感谢Jörg Schulte、Annamaria Maichle和Damaris Schrade在开展所述研究过程中提供的帮助，感谢Jenna L. Scisco在EGG数据分析方面的培训，以及感谢Sibylle Klosterhalfen在晕动病研究领域分享其专业知识。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
Cleartrace 电极P.J. Dahlhausen & Co. GmbH, Kö德国2801700030用于EGG记录的皮肤电极
眼罩（任意眼罩）为减少受试者的定向能力而进行蒙眼处理
快速傅里叶变换软件使用Prime Factor FFT的定制软件，Windows版3.03，Alligator Technologies，美国加利福尼亚州科斯塔梅萨使用快速傅里叶变换在频域分析EGG数据的软件。
Fetrode 放大器UFI，Morrow Bay，CA，USAModel 2283FT集成有源电极的电缆（Fetrode 技术）（http://www.ufiservingscience.com/fetrode.html）
姜胶囊Grünwalder GmbH，巴特特尔茨ö德国Zintona PZN 3041933装有姜粉的胶囊（http://www.gruenwalder.de/English/Products/Zintona/）
带耳机的MP3播放器（任何带耳机的MP3播放器）为了降低因周围环境声音而产生的定向能力，并每10秒提供一次蜂鸣提示音，指示参与者上下移动头部（http://www.ufiservingscience.com/dat_logs.html）
安慰剂胶囊淀粉胶囊
实验方案自建实验方案记录头部运动及旋转持续时间的方案
医用旋转椅Standart Instruments GmbH，德国卡尔斯鲁厄龙卷风可调节转速及可调斜坡加/减速的定制医用旋转椅
秒表（任意秒表）
症状评分自编症状量表（改良Graybiel量表）7项症状列表，用于记录症状严重程度，评分范围为0 = 无症状至5 = 症状最严重
UFI BioLogsUFI，Morrow Bay，CA，美国Model 3991便携式数据记录仪用于记录EGG信号

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