孤立性肝灌注治疗葡萄膜黑色素瘤肝转移

摘要

本文介绍了一种使用苯丙氨酸氮芥（melphalan）进行离体肝脏灌注（IHP）的操作方案，并探讨了IHP作为葡萄膜黑色素瘤肝转移治疗选择的应用。

摘要

肝脏隔离灌注（IHP）是一种通过手术将肝脏隔离，并以高浓度的化疗药物美法仑进行灌注的治疗方法。简要而言，该操作首先建立经皮股静脉至颈外静脉的静脉-静脉旁路。通过剖腹手术，将导管插入肝固有动脉和下腔静脉。随后夹闭门静脉以及肝上和肝下的下腔静脉。动脉和静脉导管连接至人工心肺机，对肝脏以美法仑（1 mg/kg 体重）灌注60分钟。通过这种方法，可在避免药物泄漏至体循环的前提下，实现肝脏局部高剂量化疗药物灌注。

在既往针对葡萄膜黑色素瘤孤立性肝转移患者的研究中，报告的总体缓解率为33-100%，中位生存期为9至13个月。本方案的目的是清晰描述该操作的实施步骤，并探讨经肝动脉灌注化疗（IHP）作为葡萄膜黑色素瘤肝转移治疗选择的应用。

引言

葡萄膜黑色素瘤是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，其发病率在高加索人群中最高¹。局部治疗包括眼球摘除术或局部敷贴放射治疗^2,3。无论采取何种局部治疗，约35-50%的患者最终会发生转移性疾病^4,5。肝脏是最常见的转移部位，约50%的患者表现为孤立性肝转移。伴有肝转移的患者的中位总生存期（OS）为6-12个月⁴。尽管已探索了多种不同的全身性和区域性治疗策略，但生存率并未得到改善²。

全身化疗（单药治疗，如达卡巴嗪或替莫唑胺⁶，或联合治疗，如BOLD方案⁷、吉西他滨联合曲奥舒凡⁸）的治疗反应率低于10%。与全身化疗相比，肝动脉内化疗（HIA）总体反应率略高，但总体生存率未见提高⁹。经动脉化疗栓塞（TACE）使用顺铂和卡铂治疗，57%的患者出现部分缓解，中位生存期为9个月¹⁰。选择性内照射放射治疗（SIRT）在62%的患者中出现部分缓解，中位生存期为7个月¹¹。一项纳入255例患者的肝切除术研究显示，总体生存期为14个月；其中76例实现显微镜下完全切除的患者，生存期达到27个月¹²。

肝隔离灌注（IHP）是一种区域治疗方案，最初由Ryan和Ausman开发。该技术的原理是通过手术隔离肝脏并以高剂量灌注化疗药物，从而避免全身毒性¹³。此外，同步进行的热疗可通过改变肿瘤血流和细胞膜通透性，促进化疗药物的摄取增加¹⁴。通过使用锝-99标记的人血清白蛋白的放射性示踪技术，可确认血管的完全隔离¹⁵。一项回顾性II期研究显示，接受IHP治疗的患者相较于瑞典葡萄膜黑色素瘤肝转移最长生存者，中位生存期延长了14个月（26个月 vs. 12个月）¹⁶。

本文介绍了逆杂交捕获（IHP）技术，并简要综述了当前的研究成果及未来的发展前景。

方案

患者提供 已撰写 知情同意书已获得受试者签署，且本研究已获哥德堡大学地区伦理审查委员会批准。

1. 麻醉

1. 安装所有监测设备（心电图、血压袖带）¹⁷。
2. 在下胸段至中胸段水平置入硬膜外导管¹⁷。
3. 通过先前置入的外周静脉导管，使用丙泊酚 2 mg/kg、芬太尼 150 µg 和罗库溴铵 0.6 mg/kg 诱导麻醉。
4. 进行预充氧并气管插管。以七氟烷、氧气和空气维持麻醉¹⁷。
5. 置入双腔中心静脉导管和动脉导管。监测中心静脉压（CVP）和动脉压¹⁷。

2. 肝脏的分离与血管插管

1. 给予100 IU/kg肝素，并进行抗生素预防（例如160 mg 甲氧苄啶和 800 mg 磺胺甲噁唑
2. 采用经皮Seldinger技术，将一根17 Fr导管置入股静脉，将一根15 Fr导管置入颈外静脉 ¹⁸通过荧光透视验证导管的位置。
3. 通过一个从剑突沿中线向下并延伸至右侧肋缘下的L形切口进行剖腹手术 ¹⁹.
4. 通过全面的腹腔视诊和触诊，确认不存在肝外转移灶。
   1. 若发现任何可疑病灶，需通过冰冻切片确认其恶性。
   2. 如果发现肝外表现（如主动脉旁淋巴结病、腹部转移灶），则终止该操作。肝门部淋巴结病不视为禁忌证。 
5. 通过切断镰状韧带、左右三角韧带及冠状韧带游离肝脏 ¹⁹.
6. 从肾静脉开始向上至膈肌处解剖下腔静脉，并结扎腹膜后属支静脉。
7. 识别右侧肾上腺静脉，并在其周围放置血管环。
8. 识别右侧性腺静脉。游离该静脉5-10 cm。在腔静脉入口处周围放置荷包缝合线。
   1. 在生殖静脉远端结扎。用剪刀在距下腔静脉3-5 cm处切开生殖静脉。
   2. 通过右侧性腺静脉插入一根18 Fr带钢丝增强的导管，并将导管尖端置于肾静脉上方的肝后位置。
   3. 在性腺静脉周围放置结扎线以固定导管位置。
   4. 通过导管确认回血情况。用肝素处理导管 ¹⁸. 
9. 解剖肝十二指肠韧带，显露肝总动脉、胃十二指肠动脉和肝固有动脉。
   1. 在肝总动脉和胃十二指肠动脉周围放置血管环。
   2. 分离门静脉，并在其周围放置血管环。
   3. 将包含胆总管的其余韧带组织游离，并将其全部纳入血管环中。 
10. 用血管环抬起胃十二指肠动脉。阻断动脉血流后，使用剪刀进行切开。
    1. 将8-12 Fr导管插入肝总动脉，导管尖端置于肝固有动脉。用结扎线结扎胃十二指肠动脉以固定导管位置。
    2. 确认导管内有回血，然后用肝素封管 ¹⁸.
11. 用一单位浓缩红细胞、100 ml 白蛋白（50 g/L）、100 ml 碳酸氢钠（Tribonat）、2500 单位肝素（5,000 IE/ml）和 250 ml 晶体液预充灌注系统。
12. 将动脉和腔静脉导管连接至灌注系统，该系统由配备滚压泵和加热器的心肺机，以及静脉储血器、氧合器和一次性管路系统组成。
13. 将股静脉和颈外静脉导管连接至由离心泵及加热装置组成的静脉-静脉旁路泵，并启动旁路。
14. 通过在肾静脉上方的下腔静脉处使用Rumel止血带进行收紧，并在肝上方的下腔静脉处使用Klintmalm血管钳夹闭，完成肝脏的游离。
    1. 用Rumel止血带结扎胆总管、门静脉和右肾上腺静脉，最后使用血管夹夹闭肝动脉。

3. 灌注

1. 启动灌注，并手动监测静脉储液器中的血位水平。调节流速直至达到稳态水平，通常流速在 500–1,200 ml/min 之间。
2. 将热敏探头插入肝脏右叶和左叶，以及直接插入动脉导管中。
3. 加热灌注液，使肝脏温度达到目标值 40 ^oC，并在整个灌注过程中维持该温度。
4. 将闪烁探头置于静脉-静脉旁路泵头上方。
5. 通过向体循环中注射少量 10 MBq ^99mTc-白蛋白（1 ml）并记录本底活度，校准泄漏监测系统。
   1. 向肝灌注单元中注射十倍剂量的 100 MBq ^99mTc-白蛋白（1 ml）。
   2. 通过闪烁探头检测到的活度升高，记录灌注系统向体循环的任何泄漏。
   3. 通过静脉储液器中体积的增加，记录体循环向灌注系统的任何泄漏。 
6. 当灌注流速达到稳态、无泄漏现象且肝脏温度已达到 40 °C 时，将苯丙氨酸氮芥按 1 mg/kg 体重剂量注入灌注系统，分两次给药，间隔 30 分钟。

4. 结束灌注并移除导管

1. 灌注60分钟后，排空灌注液系统，并用1,000 ml晶体液冲洗肝脏。
2. 向灌注装置中加入一单位浓缩红细胞，灌注入肝脏后停止灌注。
3. 松开下腔静脉上的Klintmalm钳和Rumel止血带。
4. 松开肝十二指肠韧带上的Rumel止血带。
5. 拆除胃十二指肠动脉上的结扎线，拔除导管并结扎该血管。
6. 松开肝动脉上的血管夹。
7. 拔除生殖静脉的导管，并结扎该血管。
8. 停止静脉-静脉旁路泵，并断开管路。
9. 用连续筋膜缝合关闭腹腔，然后进行皮内皮肤缝合。
10. 拔除股静脉和颈外静脉中的导管，并局部加压5分钟。

5. 术后护理

1. 拔除患者的气管插管，并转移至术后护理单元进行24小时观察。持续监测中心静脉压和动脉血压。
2. 将患者转移至外科病房，接受通常为期3-7天的术后护理。
3. 继续使用低分子肝素（LMWH），剂量为每日5,000 IE，持续共4周。

结果

一项初步报告纳入了22例接受美法仑单药或联合TNF-α治疗的患者。结果显示总缓解率为62%，其中包括2例完全缓解患者（10%），中位总生存期为11个月²⁰。随后一项研究报道了29例连续接受美法仑单药治疗患者的治疗结果。疗效相似，总缓解率为62%，完全缓解率为10%，中位生存期为12个月²¹。

在 Rizell 等 的一项研究中，共纳入了 20 名葡萄膜黑色素瘤患者。这些患者被分为三个不同的时间段组，结果显示，由于患者选择的改进和技术的发展，死亡率从 27% 下降至 0%²²。

关于IHP的知识主要基于较小规模的回顾性单机构研究系列，已发表的结果列于表1中。总体而言，总缓解率为33-100%，其中包括0-20%的完全缓解率。术后死亡率为6%，中位生存期为12个月。

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讨论

转移性葡萄膜黑色素瘤患者的治疗选择有限。化疗⁶、免疫治疗²³和靶向治疗²⁴均未能显示出总生存期（OS）的改善。对于肝转移灶较少的患者，可考虑肝切除术¹²。其他治疗方法包括肝动脉内化疗（HIA）⁹、经动脉化疗栓塞（TACE）²⁵和选择性内照射放射治疗（SIRT）²⁶。

IHP 是一种重要且复杂的外科手术，自 Ausman 首次报道以来，该手术技术已取得诸多进展。2004 年，van Etten 及其同事首次报道了采用隔离性低氧肝灌注（IHHP）技术的临床结果²⁷。20 世纪 90 年代初，三个独立研究团队开发出一种新型经皮肝灌注（PHP）系统，该系统采用体外化疗过滤技术^28-30。目前尚未开展将这些技术与 IHP 进行比较的研究。迄今为止的报道似乎并未支持任何特定技术。

患者选择对此治疗至关重要。由于这是一种局部治疗，应无肝外疾病证据...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
带钢丝增强的导管	Medtronic Inc, Minnesota, USA		12-18Fr
Stöckert S5	Sorin Group, Mirandola, Italy		人工心肺机
Rotaflow	Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany		离心泵
HU 35	Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany		加热单元
Flexbumin 200 g/l	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Tribonat	Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden
肝素 LEO，5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Sweden
林格氏醋酸盐	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Vasculosis	Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France		99mTc-白蛋白
MedicView	SystemData AB, Gothenburg, Sweden		渗漏监测系统
Alkeran	Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany		美法仑