本研究的目的是在多中心临床试验环境中，利用长循环钆基对比剂进行磁共振静脉成像，并结合血栓直接成像技术，对深静脉血栓（DVT）体积进行定量评估。同时进行了观察者间和观察者内变异性的评估，并确定了该方案的可重复性。
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摘要
摘要
我们采用钆磷维塞特增强的磁共振静脉成像（MRV）方法，以总血栓体积变化为主要评价指标来量化治疗效果 在一项多中心随机研究中，比较了edoxaban单药治疗与肝素/华法林方案用于急性有症状下肢深静脉血栓（DVT）治疗的效果。我们还采用了一种直接血栓成像方法（DTHI，无需使用对比剂）来量化新鲜血栓。随后，我们旨在评估在多中心试验环境下，应用三维磁共振静脉成像（3D MRV）和直接血栓成像（DTHI）进行DVT定量分析的方法可重复性及其适用性。从参与edoxaban血栓消退成像研究（eTRIS）的受试者中随机选取10例，双侧定量其整个下肢深静脉系统的总血栓体积。受试者在注射0.03 mmol/kg钆磷维塞三钠前（直接血栓成像，DTHI）和注射后5分钟（磁共振静脉成像，MRV），均接受3D-T1加权梯度回波序列扫描。两名观察者在相应的横断面及弯曲多平面重建图像上手动勾画DVT边界，以获得静脉血栓的体积测量值。MRV用于计算总DVT体积，DTHI用于计算新鲜血栓体积。采用组内相关系数（ICC）和Bland-Altman分析评估观察者间与观察者内变异的一致性。观察者间和观察者内变异的ICC值均极佳（分别为0.99和0.98，p < 0.001），Bland-Altman分析显示偏倚较小且一致性良好。这些结果表明，在多中心试验中，结合3D MRV与DTHI对DVT体积进行定量分析具有高度可重复性和潜在应用价值。 关键词：edoxaban，深静脉血栓，DVT，磁共振静脉成像，MRV，直接血栓成像，DTHI，血栓体积定量，多中心研究，3D成像，血栓新鲜度，组内相关系数，ICC，Bland-Altman分析，钆磷维塞三钠 <0.001），Bland-Altman分析显示MRV图像无偏倚。对于DTHI图像，结果略低（ICC分别为0.88和0.95，p <0.001），且Bland-Altman图显示观察者间结果存在偏倚。本研究证实，在多中心环境下，使用钆磷维塞三钠增强磁共振静脉成像（MRV）评估深静脉血栓体积具有可行性，且具有良好的观察者内和观察者间可重复性。
引言
静脉血栓栓塞症（VTE）每年影响美国 300,000 至 600,000 人1。深静脉血栓形成（DVT）是 VTE 最常见的表现形式，最常累及小腿、大腿或盆腔静脉。由于该疾病的体征和症状缺乏特异性，DVT 患者的诊断、治疗及随访不能仅依赖临床检查2,3。尽管血液检测（如 D-二聚体）有助于排除 DVT 的诊断，但仍需影像学检查来确认 DVT 的存在4。加压超声（CUS）目前是诊断疑似急性 DVT 最常用的影像学检查方法。CUS 成本低廉，且对急性 DVT 具有高敏感性和特异性5。然而，CUS 无法可靠地评估盆腔深静脉6。此外，CUS 无法直接量化血栓体积和成分，而这些参数在区分急性 DVT（可能成为肺栓塞（PE）的来源）与慢性 DVT（较少发生栓塞）以及评估治疗效果方面具有重要意义7。
与计算机断层扫描（CT）不同，磁共振成像（MRI）不会产生电离辐射，因此适用于系列检查，以评估血栓的演变或消退过程。与加压超声（CUS）相比，MRI能够检测盆腔深静脉血栓（DVT），并能更精确地界定近端（腘静脉及以上）和远端下肢（腘静脉以下）的DVT8，从而更准确地评估肺栓塞（PE）风险。MRI可对血栓的形成时间和组织化程度进行表征，有助于区分急性与慢性DVT9-11（参考文献已更新）。利用磁共振成像可实现对血栓体积的量化，这是评估疾病进展及治疗反应的重要指标。目前的磁共振静脉造影（MR venography）检查需在注射基于钆（Gd）的对比剂后进行12。这类对比剂为小分子量物质，注射后迅速发生血管外渗，因此必须精确把握成像时机，以捕捉静脉强化期，从而准确显示血栓13,14。
一项概念验证研究——edoxaban血栓消退影像学研究（eTRIS），采用开放标签设计，旨在评估edoxaban每日一次90 mg治疗10天后，改为每日一次60 mg用于治疗急性有症状深静脉血栓（DVT）的有效性和安全性（ClinicalTrials.gov标识符：NCT01662908）。eTRIS研究通过第14至21天磁共振成像（MRI）测量的血栓体积/大小相对于基线的百分比（%）变化，评估在DVT患者中，与标准治疗方案（低分子量肝素/LMW肝素联合华法林）相比，在治疗初期不联合使用低分子量肝素（LMW肝素）的edoxaban单药治疗是否更具疗效。
eTRIS 的另一个目标是开发并验证一种简便的磁共振静脉成像（MRV）图像采集与分析方案，用于量化深静脉血栓（DVT）中的血栓体积。为克服现有 MRV 方案在多中心研究中面临的一些挑战，我们采用了一种近期获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的长循环钆基血池对比剂（gadofosveset trisodium）。与使用细胞外钆基螯合物相比，例如， Gd-DTPA用于MRV时，钆磷维塞三钠具有显著更长的循环时间，可采用更简单的MR采集方案，无需对采集时间进行精确控制。钆磷维塞三钠是一种血池MRI对比剂，静脉注射后可在体内循环2-3小时15,16其安全性特征与传统的血管外细胞外MRI对比剂相似17可实现长达1小时的血管系统稳态成像，因此在注射对比剂后无需操作者根据时间判断图像采集时机。使用该对比剂的另一优势在于其为小分子物质（分子量857 Da）。18 并且能够渗透到即使完全闭塞的血栓侧面，从而在磁共振静脉成像（MRV）上实现深静脉血栓（DVT）与周围区域之间的良好对比，进而实现对DVT体积的定量计算。既往研究已证实，使用钆磷维塞三钠（gadofosveset trisodium）进行磁共振容积插值屏气检查（MR Volume Interpolated Breath-hold Examination, VIBE）静脉成像在静脉可视化方面的评估者间可靠性。19在此，我们在多中心临床试验环境中采用类似方法评估深静脉血栓形成，并以磁共振成像（MRI）测量的深静脉血栓（DVT）体积作为终点指标。eTRIS 为评估本研究提出的磁共振静脉成像（MRV）方法的可行性和可重复性提供了一个理想平台，该方法使用一种长循环的钆基血池对比剂来评估 DVT 体积。我们还评估了在注射对比剂前采用直接血栓成像（DTHI）方法量化新鲜 DVT 范围的应用价值。
在研究过程中进行了两次磁共振成像（MRI）检查：第一次在患者被随机分入依度沙班单药治疗组或肝素/华法林组后的36小时内进行，第二次在随机分组后14至21天之间进行。所有图像的分析均由一个集中式核心实验室完成。新鲜血栓体积通过下肢和下盆腔的直接血栓成像（DTHI）在注射任何对比剂之前进行计算。总血栓体积（包括新鲜和陈旧血栓）则通过下肢和下盆腔静脉的对比增强后磁共振静脉成像（MRV）图像计算得出。
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方案
本研究获得了所有参与中心当地机构审查委员会的批准。多中心试验中的所有受试者均在各自机构签署了参加eTRIS的书面知情同意书。
1. 图像采集
- 在1.5 T或3 T全身扫描仪上，使用专用于磁共振静脉成像（MRV）的相控阵线圈（如外周血管线圈、体部矩阵线圈或 runoff 线圈）进行磁共振成像。可将这些线圈与其他体部矩阵线圈或脊柱线圈联合使用。若无合适的专用线圈，可改用体线圈。
注意：使用市售扫描仪，例如 Siemens Symphony、Sonata， 等等。- 筛查受试者，扫描前审阅磁共振成像安全问卷。让受试者换上检查服。
- 在受试者的肘前静脉中置入静脉通路，用于注射对比剂。遵循钆基对比剂注射的标准安全操作规程。
- 将受试者以仰卧、足先进的方式置于磁共振成像仪中，并在待扫描区域放置适当的线圈。根据需要使用尼龙搭扣带固定线圈。
- 将受试者的腿部/足部固定，以防止磁共振成像扫描过程中产生运动伪影。
- 打开中心激光，移动检查床，使激光交叉点位于受试者膝盖（髌骨）稍下方。确认此位置为扫描的等中心，并将患者检查床移至扫描仪孔径的中心位置。
- 测量肌酐清除率（CrCL），并根据受试者的体重确定所需使用造影剂的剂量。如果 CrCL <30 ml/min，该受试者将被排除出研究。对于CrCL值为该范围的个体 >30 ml/min 但小于 45 ml/min 时，使用 0.01 mmol/kg 的对比剂。对于 CrCL >45 ml/min，但 <60 ml/min，注射0.02 mmol/kg的加多福韦塞特。对于肾功能正常（肌酐清除率 >60 ml/min），使用0.03 mmol/kg（0.12 ml/kg）的钆磷维塞三钠。采用磁共振成像兼容的高压注射器注射对比剂。
- 在一次约60分钟的检查过程中，对双侧下肢及下盆腔进行双侧成像，如图所示。 表1 并在MRI方案部分中进行了描述。
注意：在将图像转移至中心核心实验室进行分析之前，须对患者数据进行匿名化处理。
2. MRI 方案
- 从扫描仪控制台的协议窗口中选择每个协议步骤，并将其拖动至执行列表，以执行成像协议。准备就绪后，按下“扫描/执行”或等效按钮以运行序列。
- 使用表1中的序列参数，在三个正交轴向上获取基于二维梯度回波的序列，成像范围从小腿中段至髂嵴上方，并用作定位像/扫描概览。
- 按照表1中规定的参数，在每个节段执行飞行时间法（TOF）血管成像扫描。
注意：这些扫描也用作定位像，有助于在本方案使用稳态长循环对比剂的情况下区分动脉与静脉。该动脉树成像视图较为有限，仅用于辅助图像分析人员区分动脉与静脉系统，并不能替代完整的血管造影图像。 - 为避免在成像体积的上下边缘获取到质量较差的图像，在进行三维T1加权梯度回波（GRE）扫描时，从足部至头部方向连续获取三个冠状面40 cm的成像节段，节段间重叠10 cm。
注意：这三个节段分别包括：a）小腿中段至膝关节上方；b）膝关节上方至大腿/下盆腔；c）大腿/盆腔至腹部。图1展示了三个采集位置的示例图像。 - 为区分急性与慢性静脉血栓，使用表1中的参数获取T1加权直接血栓成像（DTHI）及三维梯度回波（GRE）序列。
注意：这三次扫描同时作为MR静脉成像（MRV）的对比前扫描。这些序列的覆盖范围与在图1所示三个位置获取的初始定位像相同。GRE序列在不同扫描平台及不同磁场强度下均易于实现。
图1：显示成像所用三个扫描区域采集位置的示例图像。 每个床位位置在冠状面和轴向的视野均为40 cm [采集范围：（小腿中部至膝关节上方）、（膝关节上方至大腿/骨盆）、（大腿/骨盆至腹部）]，各床位位置之间有10 cm的重叠区域。(a) 轴向图像；(b) 矢状图像；以及(c) 冠状图像。红色箭头指示深静脉血栓（DVT）。请点击此处查看该图的高清版本。
- 以 2 ml/sec 的速度静脉注射对比剂（gadofosveset trisodium），剂量为 0.03 mmol/kg（0.12 ml/kg），并用 20 ml 生理盐水冲管。让对比剂循环 5 分钟，以确保血池内达到稳态。
- 采集 MRV 图像；在先前描述的 3 个位置进行对比剂增强后的三维梯度回波序列扫描。序列参数见表 1和表 2。使用这些图像确定血栓的位置和大小。
表1：使用对比剂钆磷维塞三钠（gadofosveset trisodium）的下肢磁共振静脉成像方案，包括直接血栓成像。
表2：本方案中各序列采集的具体成像参数。
- 扫描完成后，将受试者从磁共振成像仪中移出，并拔除静脉导管。请受试者换下检查服后离开设施。
3. 图像分析
- 由两名经过培训的影像分析人员，在运行经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的开源影像处理软件（如 OsiriX MD20）的专用影像分析工作站上进行图像分析。确保每名分析人员均具有至少三年的相关经验。
- 在将图像传输至影像分析工作站进行分析前，应对所有图像进行临时设盲处理。
- 确保由放射科医生评估每位受试者的磁共振成像（MRI）扫描结果，判断血栓的存在与否及其位置，并将放射科医生的评估结果提供给影像分析人员，作为整个分析过程中的参考依据。
- 通过选择“导入”选项，将同一受试者两次 MRI 检查的所有 DICOM 图像载入影像处理软件，并对每位受试者的 MRV 序列在两个时间点的成像进行比较，以确保在不同时间点之间具有足够的空间覆盖范围和图像配准。
- 在查看器中选择“3D MPR”工具，以同时在三个正交视图（轴向、冠状和矢状）中浏览图像数据。
注：影像处理软件的 3D MPR 模式可实现对目标血管的可视化。
- 在查看器中选择“3D MPR”工具，以同时在三个正交视图（轴向、冠状和矢状）中浏览图像数据。
- 若存在深静脉血栓（DVT），则分析以下血管：髂外静脉、股总静脉、股浅静脉、股深静脉、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉 I 和 II、腓肠肌静脉 I 和 II，以及腓静脉 I 和 II。所有分析仅限于在两个时间点的图像中均可见的血管区域。
- 根据放射科医生的评估结果，对已知存在 DVT 的每条静脉图像质量按 0–5 分进行评分，其中 0–2 分为无法分析，3–5 分为可用于 DTHI 和 MRV 序列分析。评分系统的详细划分见 图 2。
图2：针对已知深静脉血栓的每条目标静脉，用于评估其图像质量的评分系统细分说明。
- 进行MRV分析时，需对每条血管单独分析。完成三维曲面多平面重建后，由分析人员沿每条静脉的中心线绘制轮廓，生成每条静脉的曲面路径，并保存至文件。
- 确定血栓在三维空间中的位置。从曲面MPR平面中，将显示一条3D贝塞尔路径。
- 在“创建模式”下选择“轮廓路径”工具，勾画静脉的中心线。
- 在任意正交MPR视图上反复放置点，以拉直目标血管的整个路径。
- 在“编辑模式”下根据需要进行调整，确保血管被完全拉直。
- 当轮廓路径准确沿血管中心线勾画完成后，选择“曲面路径”图标保存并导出文件。
- 生成垂直于曲面路径的1 mm轴向切片，并保存为DICOM文件（图3）。观察曲面路径、拉直后的血管及相应的轴向图像，以对MRV图像中的DVT进行定量分析。
注：在3D曲面MPR查看器中生成的图像必须以DICOM格式导出，并作为一组新图像序列添加至数据库中。
图3：MRV序列上显示的深静脉血栓（DVT）示例。（i，左侧面板）曲线路径（黄线）表示被分析静脉所沿的轮廓。（ii，中间面板）沿被分析血管中心线拉直的血管（红色虚线）。（iii，右侧面板）显示在纵断面上由黄线标示位置（A、B、C）处垂直于被分析静脉的轴向切片。请点击此处查看该图的高清版本。
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- 在这些轴向 DICOM 图像上，使用“闭合多边形 ROI 工具”手动勾画包含血栓的感兴趣区域（见图 4）。通过选择“ROI”下拉菜单中的“保存该序列的所有 ROI”将感兴趣区保存为文件，并通过进入“Plugins”菜单，选择“ROI Tools”，然后选择“Export ROIs”来导出 ROI 的测量数据。应将数据保存为 CSV 格式。
图4：在轴向重组的DICOM图像上，手动分割的兴趣区域（绿色）包围血栓。 请点击此处查看该图的高清版本。
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- 使用自定义的 Matlab 脚本，将每个分析切片上的面积乘以切片厚度（1 mm），计算血栓体积。通过将每个血管中的血栓体积相加，计算每位受试者的总血栓体积。
- 对于 DTHI 分析，通过 MRV 分割出的 DVT 区域内，在对比增强前 T1 加权 3D 梯度回波扫描图像13上将高信号区域识别为新鲜血栓。
- 在对比增强前的轴位图像上，如图5所示，手动绘制感兴趣区域（ROI）以计算新鲜血栓的体积。在图6中，展示了结合 MRV 图像通过 DTHI 测量 DVT 的示例图像。
- 将对比增强前和对比增强后的序列并排打开。选择“轴位”视图，并使用“闭合多边形 ROI 工具”沿目标血管勾画高信号区域。
图5：DTHI成像序列显示的深静脉血栓（DVT）样本。（a）冠状位图像，（b）轴向图像，以及（c）轴向图像，显示在对比剂前图像上围绕新鲜血栓（蓝色箭头）勾画的兴趣区域（绿色）。DTHI图像在注射对比剂前采集，依赖血栓中的高铁血红蛋白含量产生高信号。
图 6：DTHI 成像序列显示的深静脉血栓（DVT）样本。 左侧面板显示 MRV 图像，信号缺失区域指示完全性深静脉血栓（绿色箭头）。右侧面板显示相应的 DTHI 图像，高信号区域指示新鲜血栓的存在（蓝色箭头）。请点击此处查看此图的高清版本。
4. 可重复性评估
- 选取十名受试者子集，用于评估分析的可重复性。
- 由两名独立的影像分析人员（主要和次要阅片者）按照上述方法分别进行分析，以评估阅片者间变异。
- 确保主要阅片者在首次分析三个月后再次进行第二次影像分析，以评估阅片者内变异。
- 计算组内相关系数（ICC）并进行Bland-Altman分析，以评估阅片者间和阅片者内的可重复性。对Bland-Altman分析结果进行单样本t检验以检测是否存在偏倚。ICC >0.9 且Bland-Altman分析中无明显偏倚视为可接受。
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结果
为了进行可重复性评估，将基线扫描和随访扫描合并后作为独立病例进行分析。在10名随机选择的受试者（每人2次访视）中，通过MRV方法共识别出59条存在深静脉血栓（DVT）的血管，而通过DTHI方法共识别出29条存在新鲜血栓的血管。在用于可重复性指标分析的这10名随机选择受试者的子集中，所有DVT血管均未被判定为不可分析质量（定义为MRV和DTHI图像的主观评分均为0-2分）。由主要阅片人首次分析测得的MRV增强扫描所测量的平均总血栓体积（即每条检出血栓的血管体积之和）为3.13 ± 6.23 cm3。
可重复性评估：
MRV 血栓体积（总体血栓）：基于组内相关系数的读片内和读片间变异分别为 0.98 和 0.96。Bland-Altman 分析同样显示，读片内和读片间的评估均无偏倚（单样本 t 检验与 0 比较，p 值分别为 0.537 和 0.834）。
DTHI 血栓体积（新鲜血栓）：通过组内相关系数评估的读片内和读片间变异分别为 0.88 和 0.95。...
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讨论
本研究证明了使用钆磷维塞三钠作为对比剂，通过磁共振静脉成像（MRV）对深静脉血栓进行定量分析的可行性，并在多中心环境下实现了血栓体积定量分析的优异可重复性。为计算总血栓体积，主要方法采用增强后MRV扫描来测量血栓体积；次要方法则采用直接血栓成像技术（DTHI），该技术利用新鲜血栓内存在的高铁血红蛋白，在T1加权磁共振图像上产生明亮信号13,14。MRV体积测量结果具有高度可重复性，而DTHI方法的可重复性较低。DTHI图像在未注射任何对比剂的情况下获取，其本质上对血栓边界的信噪比更低，因其仅依赖血栓内高铁血红蛋白含量产生磁共振信号。所观察到的血栓体积与先前超声及其他影像学方法研究所得结果相当21。
我们采用三维梯度回波序列进行成像。具有各向同性体素的三维成像可实现多平面图像重组。与二维成像相比，此类图像的部分容积伪影更少，因此可能实现更准确的深静脉血栓（DVT）定量。磁共振静脉成像（MR venography）克服了目前用于诊断和监测DVT的成像方法中存在的一些固有缺陷。超声压缩法（CUS）作为筛查工具具有理想优势，因其成本低廉，且对急性...
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披露
Venkatesh Mani 已从诺华公司获得研究资助。Nadia Alie、Sarayu Ramachandran、Cecilia Besa、Philip Robson 和 Bachir Taouli 无任何利益冲突需要披露。Michele Mercuri 和 Michael Grosso 是第一三共（Daiichi Sankyo）的员工。Greg Piazza 已从第一三共、百时美施贵宝（BMS）、EKOS 公司和血栓研究学会获得研究资助。Samuel Goldhaber 已从百时美施贵宝、第一三共、EKOS 公司、美国国家心肺血液研究所（NHLBI）和血栓研究学会获得资助。他担任 Ariad、拜耳、勃林格殷格翰、百时美施贵宝、第一三共、基因泰克、强生、默克、辉瑞和 Portola 公司的顾问。Zahi Fayad 已从第一三共、罗氏、葛兰素史克、默克、VBL 治疗公司、诺华、百时美施贵宝和 Via Pharmaceuticals 获得研究资助。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| Ablavar (gadofosveset trisodium) | Lantheus | 对比剂 | |
| 1.5 T 或 3 T 扫描仪 | GE、Siemens 或 Phillips | GE（Horizon、Signa、Hdx、750）、Siemens（Symphony、Avanto、Sonata、Trio、Aera）或 Philips（Intera、Achieva） |
参考文献
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