方法文章

动态肺部肿瘤追踪在立体定向消融体部放疗中的应用

15.4K 次观看

⸱

DOI：

10.3791/52875

⸱

2015年6月7日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Radiation Oncology, Summa Cancer Institute, 2Department of Radiation Oncology, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel

本文内容

摘要

立体定向消融体部放射治疗（SBRT）涉及将高剂量辐射精确递送至癌症肿瘤靶区。一种新型SBRT平台配备首创的万向节辐射加速器，安装于可旋转的O型环机架内，能够实现动态图像引导下的肿瘤追踪。本文介绍针对肺部靶区的动态肿瘤追踪技术。

摘要

对于考虑采用立体定向消融体部放疗（SBRT）治疗颅外癌症靶区的临床医生而言，必须充分认识到正常组织损伤的重大风险以及肿瘤定位偏差所带来的危害。一种首创的SBRT平台通过结合多种先进的实时成像解决方案和精密的肿瘤追踪能力，实现了高精度的消融性放射治疗。该系统采用双诊断级千伏（kV）X射线装置，对因呼吸运动和心跳引起的分次治疗期间肿瘤靶区的运动进行立体定向开环反馈。基于影像引导的反馈信号，驱动一个万向节式放射治疗加速器（最大射野尺寸为15×15 cm），该加速器具备实时±4 cm的平移与倾斜调节能力。由机器人驱动的集成式旋转机架可实现±60°的支点摆动和±185°的全方位旋转，从而支持共面与非共面的加速器射线束入射角度设置，最终提供独特的治疗自由度。先进的软件系统支持实时六维定位，确保对肿瘤靶区的照射精度达到亚毫米级别（等中心点处为0.4 mm）。利用上述功能，临床医生能够在将辐射剂量精准投送至肿瘤靶区的同时，显著降低对周围正常组织的辐射暴露。通过在治疗计划系统中整合呼吸相关性计算机断层扫描（CT）以及2-[18F]氟-2-脱氧-ᴅ-葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层扫描（PET）图像，以增强肿瘤靶区的轮廓勾画，从而大幅降低肿瘤定位偏差的可能性1。本文中，我们介绍针对运动性肺部肿瘤治疗所制定的新型放射治疗方案。

引言

肺癌是全球女性和男性中导致癌症相关死亡人数最多的癌症2。高达63%的持续性或复发性肺癌累及的肺组织已因化疗或先前的放疗而受损3,4。对持续性或复发性肺癌病灶进行进一步放疗可能导致难以耐受的肺部并发症5,6，尤其是在常规手术、化疗和放疗均已尝试过的情况下。因此，处于此类临床状况的女性和男性患者亟需新的癌症治疗策略，类似于本期刊此前报道的治疗方法7。立体定向消融性体部放射治疗（SBRT）可能通过精准靶向的高剂量辐射消除肺部肿瘤，从而满足这一治疗需求8,9。

存在一种新型SBRT平台，能够完成此项治疗任务10-12。该平台通过集成双诊断性Exactrac千伏X射线装置（具备锥形束计算机断层扫描靶区定位能力）和红外摄像装置（可通过体表标记物追踪来间接反映内部运动），实现了对分次治疗期间肿瘤靶区运动的立体开放式闭环反馈，从而区别于其他SBRT平台。此外，该平台配备独特的±4 cm万向节式摆动-俯仰辐射加速器，其辐射束由60片钨合金叶片（物理宽度0.25 cm，物理高度11 cm）塑形，并采用全过中位行程的多叶准直器，最大射野尺寸可达15 × 15 cm。平台还包含机器人驱动的±60°枢轴式O型环结构和±185°旋转机架，支持共面与非共面加速器射束设置角度，提供独特的治疗自由度。最后，该系统具备亚毫米级精度（等中心处为0.4 mm）13。相比之下，其他SBRT放射治疗平台通常将临床用辐射加速器安装于工业机器人臂14、螺旋逐层扫描机架15，或集成于传统设备中并与图像引导的调强放射治疗或动态弧形照射软件相连16。各类平台均采用多种机械组件来追踪由呼吸、心跳或消化活动引起的运动。肺部放射外科已取得临床成功17,18，使其成为放射肿瘤学中一种新颖的治疗选择19,20。本文介绍了一种新的放射治疗方案，描述了以治疗为目的的动态肺部肿瘤追踪技术。

方案

伦理声明：本研究已获得Summa Health System机构审查委员会的批准。

1. 治疗咨询

  1. 向患者介绍新的肺部SBRT治疗。
    注：新的SBRT平台可向肿瘤靶区输送共面和非共面的高剂量辐射，同时降低对非靶器官的辐射剂量。
  2. 讨论治疗风险。
    注：SBRT可能导致短期皮肤色素沉着或红斑、疲劳、偶发性咳嗽、恶心、食管炎以及罕见的内脏器官损伤。放射性肺炎，即肺部炎症，可表现为低热和干咳，可能在治疗后三个月内发生。对心脏、其他肌肉、外周神经、脊髓及骨骼的急性或晚期损伤较为罕见。存在极小的辐射诱发恶性肿瘤的风险。

2. 放置定位标记

  1. 通过经皮CT引导或支气管镜引导，将单个金涂层标记物植入肿瘤靶区的质心位置。
    1. 请放射科医生对患者胸部进行3-5 mm层厚的连续轴向断层扫描成像7。
    2. 确定安全的穿刺针入路，尽量减少穿过的含气肺组织（避开肺大疱和胸膜裂隙）7。
    3. 注射局部皮下麻醉药（例如，1%利多卡因）。
    4. 使用17或18 G同轴穿刺针，植入单个短型（0.75 × 10 mm）或单个长型（0.75 × 20 mm）标记物10。
  2. 通过电磁导航支气管镜引导进行标志物植入：请肺科医生获取胸部断层图像，用于支气管内映射21。
    1. 将支气管镜楔入疑似病变的支气管段。
    2. 引导支气管镜传感器探头到达目标病灶。
    3. 通过经支气管针释放标志物。
      注：肺部无标志物放射外科技术目前被视为研究性方法，正处于积极研究阶段22,23。
  3. 作为替代方案，可要求植入至少三个短型（1.6 × 3 mm）金涂层标志物，分布于围绕靶区的6 cm范围内。若植入多个标志物，建议标志物之间保持至少2 cm的物理间距。

3. 治疗计划

  1. 在植入标记物后 4-7 天进行 CT 引导下的模拟定位（见步骤 3.2 和 3.3）。
  2. 让患者仰卧、头先进入，平躺在治疗机的平板床上。
    1. 将患者双臂置于头顶上方，用上臂和手腕固定装置或真空袋固定器支撑。确保胸部和腹部未被固定。
    2. 可选地，使用双定位钉局部化的膝部海绵进行体位索引。
    3. 在胸部放置至少 4 个红外追踪体表标记点用于定位。红外追踪的呼吸标记点应置于显示一致垂直呼吸运动的体表区域（建议峰-峰运动幅度 ≥ 3 mm）。
  3. 进行无对比剂增强的连续螺旋轴向 CT 扫描（层厚 1 mm，管电压 120 kVp，电流 350 mAs）。
    注意：主治医师可酌情开具 4D 胸部 CT 扫描12，或包含自由呼吸、吸气末和呼气末屏气图像集的 3D 胸部 CT 扫描24。
  4. 获取 18F-FDG PET/CT 扫描，以增强对肺部肿瘤运动的捕捉。
    1. 让患者保持头先进入的体位，在平静呼吸状态下，从眶耳线至大腿上部进行连续螺旋 CT 扫描（例如，管电压 120 kVp，电流 450 mAs）。
    2. 在静脉注射平均 11 mCi 的 18F-FDG 后，于相同体位、在平静呼吸状态下，从眶耳线至大腿上部获取 18F-FDG PET 图像。若采用此技术，软件将以 40% SUVmax 阈值自动勾画 18F-FDG PET 图像轮廓，随后如文献所述与 CT 模拟图像配准1。
  5. 在 4D CT 数据集上手动勾画原发性肺部大体肿瘤体积（GTVp），优先选择呼气相。将 GTVp 外扩 5 mm 形成计划靶区体积（PTV）。动态追踪的放疗剂量计划基于呼气末相扫描进行。
    注意：作为替代方案，当使用 3D CT 数据集时，自由呼吸状态下的 CT 模拟扫描作为参考图像。采用该方法时，主治放射肿瘤科医师需在自由呼吸（GTVfb）、吸气末（GTVi）和呼气末（GTVe）的 CT 模拟图像上分别勾画 GTV。在 18F-FDG PET 图像上以最大标准摄取值 40% 阈值勾画的轮廓形成 18F-FDG PET 临床靶区体积（CTVpet）1。复合内靶区（ITV）为 GTVfb、GTVi、GTVe 和 CTVpet 体积的总和。将复合 ITV 外扩 5 mm 形成 PTV。此时，动态追踪的放疗剂量计划基于自由呼吸扫描图像进行。
  6. 在 4D CT 数据集上手动勾画邻近的正常组织结构，优先选择呼气相。可能包括正常肺组织、心脏及心包、食管、肝脏、双侧肾脏、臂丛神经和脊髓。可生成气管、右主支气管和左主支气管的轮廓，外扩 3 mm，并作为高优先级的计划限制条件，以避免迟发性气道纤维化毒性。
  7. 在计划软件中点击动态追踪按钮。此操作将启动新型 SBRT 平台上的万向节式平移-俯仰追踪功能。
  8. 为 PTV 处方放疗剂量。可考虑以下三种基于蒙特卡洛算法的剂量方案之一：周围型肺部病灶采用每日 3 次 × 17 Gy = 51 Gy；中央型肺部病灶及胸壁周围病灶采用 4 次 × 12 Gy = 48 Gy；或隔日 5 次 × 10 Gy = 50 Gy。当 PTV 体积约束（即 95% 覆盖率）或危及器官约束无法满足时，可罕见地采用 8 次 × 7.5 Gy = 60 Gy 的处方剂量。

4. 治疗实施与工作流程

  1. 在仰卧头先进体位下建立安静呼吸相关性模型。
    1. 在患者体表与CT模拟定位时标记的相同位置处，放置4个（或最多6个）红外体表标记物。
    2. 通过治疗控制台的红外摄像机和显示屏验证体表标记物的位置准确性及患者体位对齐情况。
      注：体表标记物的位置用于射线开启时检测异常运动，例如咳嗽。
    3. 在治疗控制台采集正交平面的双诊断级kV X射线图像或锥形束CT图像，以检测植入标记物，确认内部位置的准确性。
    4. 利用与新型SBRT平台工作流程相连的计算机软件，关联并分析体表标记物运动（作为呼吸的替代指标）与内部植入标记物运动之间的相关性。
      注：另一种定位方法是根据CT模拟定位时前侧和侧方纹身标记的激光三角定位标记，进行患者正交对齐，并使用包含六个嵌入式红外体表标记物的标准参考阵列（星形阵列）。
  2. 生成肺部肿瘤运动相关性模型。
    1. 利用与新型SBRT平台工作流程相连的计算机软件，计算出加速器采用万向节平移-倾斜方式追踪肿瘤运动的运动路径。
    2. 在开始放射治疗前，目视评估肺部肿瘤运动相关性模型。
  3. 在放射治疗过程中观察金标标记物是否发生漂移。
  4. 在治疗计划执行前，评估由于机架旋转、O型环枢轴运动以及万向节平移-倾斜动作可能引起的设备与患者之间的碰撞风险。
    注：此步骤由放射治疗工作人员执行。治疗可能包含5至9个静态共面或非共面照射野，由放射治疗人员手动并目视确认。单次治疗持续时间约为15至30分钟，每隔约7分钟需进行一次肺部肿瘤运动相关性模型的验证。

结果

当前在新平台上实施的SBRT涉及多个静态放射线束汇聚于单个或多个邻近的临床放射治疗靶区，如图1所示。一个典型的理想计划结果可实现消融性照射，对肿瘤靶区体积的覆盖率达到95%，且肿瘤靶区剂量适形性良好。图1显示了用于治疗右肺代表鳞状细胞癌的单个PTV的5个共面束和4个非共面束（即，射束2、4、6和8的环形旋转+20°）。PTV的射束边界为1毫米。处方剂量设定在95%等剂量线，实现了95%的PTV覆盖率，适形指数为1.48。处方剂量为50 Gy，分5次给予，每次10 Gy，隔日一次。图中所示结构包括计划靶区体积（红色）、内靶区体积（白色）、脊髓（绿色）和食管（浅蓝色）。等剂量线如图中所示。

显示CT扫描中剂量分布和靶区体积的放射治疗计划图。
图1：右侧肺部肿瘤的动态肿瘤追踪。 图示为使用九条静态射束（蓝/绿色，间隔34°）对单个右侧肺部肿瘤实施消融性放射剂量（50 Gy，分五次，每次10 Gy，隔日一次）的示例。4个计划软件窗口分别显示：（A）射束与关键结构碰撞图，（B）射束视角（此处为射束1），（C）三维CT与射束重建图，以及（D）显示剂量分布的轴位CT图像。

结构指标体积可接受变异
PTVV50Gy≥95%≥90%
最小剂量0.03 cm3≥46 Gy (92%)≥45 Gy (90%)
最大剂量0.03 cm3≤60 Gy (120%)≤62.5 Gy (125%)
脊髓0.03 cm3≤15 Gy≤22 Gy
肺（减去 GTV）V20Gy≤10%≤15%
平均剂量≤8 Gy≤10 Gy
心脏 / 心包15 cm3≤32 Gy≤36 Gy
食管平均剂量≤18 Gy≤20 Gy
0.03 cm3≤27 Gy≤30 Gy
臂丛神经0.03 cm3≤24 Gy≤30 Gy

表1：结构治疗计划的约束条件。

讨论

早期立体定向放射外科令人鼓舞的临床经验推动了消融性放疗治疗肺癌的临床试验研究25,26。基于已有经验，研究人员已将消融性放疗应用于多种转移至肺部的肿瘤类型27,28。新型SBRT平台引入了一种特别适用于运动肿瘤治疗的放射递送系统。

新型SBRT平台提供了一种前所未有的X射线治疗，该治疗由安装在可旋转O型环机架内的直线加速器产生。万向节机构使直线加速器能够实现水平和俯仰方向的运动，从而实现实时动态肿瘤运动追踪。在治疗前和治疗过程中获取双正交平面kV级X射线图像，以验证患者六个自由度的体位。共面与非共面的独特自由度增强了对肿瘤靶区的高剂量放射递送，同时最大限度地减少对关键内脏器官的辐射剂量。预计该治疗可在不造成正常细胞不可逆损伤的情况下灭活癌细胞靶标，从而降低与辐射相关的毒性。未来对新型SBRT平台的研究将记录靶区控制的任何改善以及副作用的任何减少。

初步使用新的SBRT平台的经验显示出良好的前景10。肺部肿瘤动态追踪的细微特性仍在持续研究中；然而，一些普遍性结论已显现。对于运动幅度小于7毫米的肺部肿瘤，采用复合ITV加5毫米外扩的方法可能是最佳治疗方案。而对于垂直方向移动达到或超过7毫米的肺部肿瘤，采用GTVp加5毫米外扩的动态追踪方法可能更为适宜。尚需进一步研究以明确这些界限。此外，将18F-FDG PET图像叠加于三维CT图像数据集上，通常会增加复合ITV的体积。该方法假设了在PET扫描仪3至5分钟的分帧时间内，由于18F-FDG信号的弥散而导致的体积外扩。已有研究采用40%阈值法确定18F-FDG临床靶区体积，并已在我们的一个项目中应用1。尚需进一步研究以明确18F-FDG PET图像是否能充分反映肿瘤的滞后效应。最后，单侧肺内最多可同时对3个病灶进行治疗；否则应采用分阶段依次治疗的方式。

动态追踪在新的SBRT平台上利用肺部肿瘤运动相关性模型，可预测未来长达40毫秒的肺部肿瘤运动。该模型包含红外体表标记物和呼吸标记物的位置与速度信息。动态追踪要求在采集的kV X射线图像中实现70%的标记物检出率。在三维空间中对金属标记物（fiducials）进行追踪（即， x、y、z）。千伏级X射线装置生成的图像会自动进行实时配准与比对。动态追踪中观察到的延迟主要受限于云台硬件、软件处理以及千伏级X射线装置的位置控制性能。目前研究人员正在致力于改善追踪延迟问题。

在使用新型SBRT平台进行动态追踪放疗时，必须密切观察标记物的漂移情况。若标记物在任意方向上的漂移趋势超出预设的3 mm容差范围，将触发操作员主动暂停治疗或系统自动暂停射线照射。一旦发生治疗暂停，建议操作员让患者在接下来的数个呼吸周期内恢复平静呼吸，随后在重建相关性模型之前恢复治疗。若暂停后无法顺利恢复治疗，则需重新对患者进行摆位，重新进行红外呼吸标记运动检测、kV图像标记检测以及相关性模型重建，以恢复治疗。根据我们的经验，呼吸相关性模型的准确性通常可维持约7分钟，其持续时间往往受限于患者在治疗床面上静卧时的紧张或放松状态。

仍有一些未解的问题。消融性辐射剂量对正常细胞和癌细胞造成的放射生物学效应及其细胞死亡方式是什么？为何将高精度消融性放疗与放射增敏化疗相结合如此困难？尽管有必要研究在胸部实施消融性放疗的其他递送方式，但消融性放疗是否能够提供与胸外科手术相当的治疗效果仍不明确。事实上，当常规疗法已应用后，胸外科手术仍是更常用且经过验证的肺部肿瘤根除技术。在此背景下，新型SBRT平台为存在肿瘤运动的肺癌患者提供了一种创新的非侵入性治疗手段。

披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本研究由Summa癌症研究所资助。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
Verō SBRT 直线加速器系统 1.0Brainlab, Inc. (德国慕尼黑)
三菱重工业有限公司 (日本东京)		46300全球首款高精度万向节式辐照机头，具备倾斜功能和机架旋转功能
Visicoil 金标标记物IBA Dosimetry America (美国田纳西州巴特利特)672450.75 × 10 mm 标记物或 0.75 × 20 mm 标记物
金标标记物Civco 医疗解决方案公司 (美国爱荷华州奥兰治城)MTNW887860无菌置入针（14 G ETW × 20 cm），配一个 1.6 × 3 mm 标记物

参考文献

  1. Kunos, C., et al. 18FDG-PET/CT definition of clinical target volume for robotic stereotactic body radiosurgery treatment of metastatic gynecologic malignancies. J Nucl Med Radiat Ther. S4:001, (2011).
  2. Ferlay, J., et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide. , (2013).
  3. Albain, K., et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet. 374, 379-386 (2009).
  4. Herbst, R. S., et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 23, 5892-5899 (2005).
  5. Trovo, M., et al. Stereotactic body radiation therapy for re-irradiation of persistent or recurrent non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 88, 1114-1119 (2014).
  6. Kelly, P., et al. Stereotactic body radiation therapy for patients with lung cancer previously treated with thoracic radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 78, 1387-1393 (2010).
  7. Kunos, C., Brindle, J., DeBernardo, R. Stereotactic radiosurgery for gynecologic cancer. J Vis Exp. 62, e3793(2012).
  8. Bral, S., et al. Prospective, risk-adapted strategy of stereotactic body radiotherapy for early-stage non-small-cell lung cancer: results of a Phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 80, 1343-1349 (2011).
  9. Engels, B., et al. Phase II study of helical tomotherapy in the multidisciplinary treatment of oligometastatic colorectal cancer. Radiat Oncol. 7, 34(2012).
  10. Depuydt, T., et al. Treating patients with real-time tumor tracking using the Vero gimbaled linac system: Implementation and first review. Radiother Oncol. , (2014).
  11. Poels, K., et al. A complementary dual-modality verification for tumor tracking on a gimbaled linac system. Radiother Oncol. 109, 469-474 (2013).
  12. Depuydt, T., et al. Initial assessment of tumor tracking with a gimbaled linac system in clinical circumstances: a patient simulation study. Radiother Oncol. 106, 236-240 (2013).
  13. Depuydt, T., et al. Computer-aided analysis of star shot films for high-accuracy radiation therapy treatment units. Phys Med Biol. 57, 2997-3011 (2012).
  14. Adler, J. J., et al. The CyberKnife: a frameless robotic system for radiosurgery. Stereotact Funct Neurosurg. 69, 124-128 (1997).
  15. Mackie, T., et al. Tomotherapy: a new concept for the delivery of dynamic conformal radiotherapy. Medical Physics. 20, 1709-1719 (1993).
  16. Benedict, S., et al. Intensity-modulated stereotactic radiosurgery using dynamic micro-multileaf collimation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 50, 751-758 (2001).
  17. Zheng, X., et al. Survival outcome after stereotactic body radiation therapy and surgery for stage I non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 90, 603-611 (2014).
  18. Widder, J., et al. Pulmonary oligometastases: metastasectomy or stereotactic ablative radiotherapy. Radiother Oncol. 107, 409-413 (2013).
  19. Mitera, G., et al. Cost-effectiveness analysis comparing conventional versus stereotactic body radiotherapy for surgically ineligible stage I non-small-cell lung cancer. Journal of oncology practice / American Society of Clinical Oncology. 10, e130-e136 (2014).
  20. Bijlani, A., Aguzzi, G., Schaal, D. W., Romanelli, P. Stereotactic radiosurgery and stereotactic body radiation therapy cost-effectiveness results. Front Oncol. 3, 77(2013).
  21. Harley, D. P., et al. Fiducial marker placement using endobronchial ultrasound and navigational bronchoscopy for stereotactic radiosurgery: an alternative strategy. The Annals of thoracic surgery. 89, 368-373 (2010).
  22. Bibault, J. E., et al. Image-guided robotic stereotactic radiation therapy with fiducial-free tumor tracking for lung cancer. Radiat Oncol. 7, 102(2012).
  23. Bahig, H., et al. Predictive parameters of CyberKnife fiducial-less (XSight Lung) applicability for treatment of early non-small cell lung cancer: a single-center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 87, 583-589 (2013).
  24. Kunos, C. Image-guided motion management. OMICS J Radiology. 2, e120(2013).
  25. Fakiris, A. J., et al. Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung carcinoma: four-year results of a prospective phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 75, 677-682 (2009).
  26. Chang, J. Y., et al. Stereotactic body radiation therapy in centrally and superiorly located stage I or isolated recurrent non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 72, 967-971 (2008).
  27. Kunos, C., et al. Phase II clinical trial of robotic stereotactic body radiosurgery for metastatic gynecologic malignancies. Front Oncol. 2, 181(2012).
  28. Ricardi, U., et al. Stereotactic body radiation therapy for lung metastases. Lung Cancer. 75, 77-81 (2012).

重印与许可

申请许可以重复使用本 JoVE 文章的文本或图表

申请许可

标签

X

相关文章