MRI引导的背内侧前额叶皮层重复经颅磁刺激治疗难治性重度抑郁症

摘要

本文概述了以磁共振成像引导的重复经颅磁刺激作用于背内侧前额叶皮层，作为重度抑郁症实验性治疗方法的操作步骤。

摘要

本文概述了针对重度抑郁症（MDD）患者，采用磁共振成像（MRI）引导重复经颅磁刺激（rTMS）作用于背内侧前额叶皮层（dmPFC）的实验方案。技术人员使用神经导航系统处理患者的MRI图像，构建三维头部模型，并基于该模型确定个体化的刺激靶点。对dmPFC每日进行刺激，共进行20次治疗。刺激强度根据患者头皮对rTMS产生的疼痛感进行调整。每周采用17项汉密尔顿抑郁量表（HamD₁₇）和贝克抑郁量表第二版（BDI-II）对患者进行评估。难治性MDD患者在HAMD和BDI-II评分上均获得显著改善。值得注意的是，采用120%静息运动阈值的斜角双锥形线圈rTMS可有效刺激较深的中线前额叶区域，提示其在MDD治疗中的潜在应用价值。rTMS领域的一个主要局限在于不同研究之间治疗参数存在异质性，包括刺激占空比、每次治疗的脉冲数和刺激强度。未来需进一步研究以明确刺激参数对治疗效果的影响。后续关于dmPFC-rTMS的研究应纳入假刺激对照试验，以验证其在MDD中的临床疗效。

引言

重复经颅磁刺激（rTMS）是一种间接的局灶性皮层刺激方法。rTMS利用短暂、局灶的电磁场脉冲穿透颅骨，以刺激目标脑区。人们认为，rTMS可激活突触长时程增强和长时程抑制的机制，从而增强或减弱受刺激脑区的皮层兴奋性¹。通常情况下，rTMS脉冲频率决定其效应：高频刺激倾向于产生兴奋作用，而低频刺激则具有抑制作用。非侵入性刺激技术还被广泛用作因果性探针，通过暂时抑制特定皮层区域的功能，诱导暂时性的“皮层损伤”，进而建立神经-行为关系或确定功能脑区^2–4。

治疗性重复经颅磁刺激（rTMS）包括多次刺激疗程，通常每日一次，持续数周，用于治疗多种疾病，包括重度抑郁症（MDD）⁵、进食障碍⁶和强迫症⁷。对于药物治疗无效的患者，rTMS 是一种潜在的治疗选择，使临床医生能够无创地靶向并调节直接参与抑郁病因或病理生理过程的皮层区域的兴奋性。MDD-rTMS 的传统皮层靶区是背外侧前额叶皮层（DLPFC）⁸。然而，来自神经影像学、病灶研究和刺激研究的汇聚证据表明，背内侧前额叶皮层（dmPFC）可能是MDD⁹以及多种其他以思维、行为和情绪状态自我调节障碍为特征的精神疾病的重要治疗靶点¹⁰。dmPFC 是情绪调节¹¹和行为调节^12,13中 consistently 激活的脑区。此外，dmPFC 还与MDD中的神经化学¹⁴、结构¹⁵和功能¹⁶异常相关。

本文描述了针对重度抑郁症患者，采用磁共振成像（MRI）引导的双侧背内侧前额叶皮层（dmPFC）重复经颅磁刺激（rTMS）治疗的完整方案，共20次治疗（持续4周）。除传统的10 Hz刺激方案（每次持续30分钟）外，还介绍了间歇性θ脉冲刺激（TBS）方案，该方案以5 Hz频率递送50 Hz三联脉冲，单次治疗仅需6分钟¹⁷。两种方案均被认为具有兴奋性作用，其中TBS方案有望在显著缩短治疗时间的前提下达到与传统方案相当的效果¹⁸。在两种方案中，均于rTMS治疗前获取受试者的结构性MRI图像及临床评估数据。神经导航技术利用结构性扫描图像，校正个体间dmPFC解剖结构的差异，从而优化rTMS刺激靶点的定位。此外，本研究采用了一种较新型的120°角设计、液体冷却的rTMS线圈，以增强对较深部中线皮层结构的刺激效果。最后，在rTMS治疗的第一周内采用刺激强度滴定法，确保患者能够逐步适应dmPFC刺激所带来的较传统背外侧前额叶皮层（DLPFC）刺激更高的疼痛感。

方案

本研究已获得大学健康网络研究伦理委员会的批准。

1. 受试者选择

1. 对潜在患者进行初步评估。纳入标准包括：存在对至少一次充分药物治疗试验无效的当前抑郁发作，以及由评估精神科医生根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）确立的重度抑郁障碍（MDD）诊断。使用标准化的迷你国际神经精神访谈（MINI）确认诊断。
2. 确保患者在首次重复经颅磁刺激（rTMS）治疗前，已处于稳定的药物治疗状态，或已停用原有药物至少4周。在整个rTMS治疗期间不得更改药物方案，以帮助明确任何临床改善或恶化的具体原因。
3. 排除可能存在rTMS或磁共振成像（MRI）禁忌证的患者，包括有癫痫史、心律失常、体内植入装置或异物/金属微粒、不稳定的医学状况或妊娠。共病创伤后应激障碍、强迫症、其他焦虑障碍、注意缺陷多动障碍、神经性贪食症或暴食症，以及中度B类群人格特征的患者也适合接受该治疗，无需排除。诊断为双相情感障碍而非MDD的患者也可能适合该治疗。而患有精神病性障碍、正在使用精神活性物质、主要诊断为边缘型或反社会型人格障碍，或持续性抑郁障碍（恶劣心境）的患者可能较不适合治疗，可能需要排除。

2. 获取磁共振图像

1. 在治疗前的任何时间获取患者的磁共振成像（MRI）。此处使用配备8通道相控阵头线圈的3特斯拉扫描仪（参见材料表），或任何能够生成患者大脑三维图像的扫描仪。
2. 根据本地机构的方案，获取T1加权快速扰相梯度回波解剖图像。使用以下参数：TE = 12毫秒，TI = 300毫秒，翻转角 = 20°，116层矢状面切片，层厚 = 1.5 mm，无层间距，矩阵大小为256 × 256，视野（FOV）为240 mm。该扫描图像将用于运动阈值测定和治疗过程中实时重复经颅磁刺激（rTMS）的神经导航。

3. 实时神经导航解剖扫描的预处理

1. 使用神经导航系统准备磁共振成像（MRI）引导。
   注意：以下步骤采用 Visor 2.0 神经导航系统（参见材料表），但其他导航系统如 Brainsight TMS 导航系统、StealthStation、Aimnav 和 NBS System 4 也使用类似流程。
2. 将解剖学 MRI 分割为头皮和脑组织两部分。将这两个部分配准至标准立体定向空间，例如 Talairach 和 Tournoux 空间¹⁹。
3. 在 MRI 上选择以下解剖标志点以放置目标标记：鼻根点（Nasion）；左右耳，定位至耳屏（tragus）；前连合；后连合；半球间点（两半球之间的点）；脑的最前点；脑的最后点；脑的最高点；以及脑的最左点和最右点。
4. 在标准空间中重建患者头皮和脑组织的表面，以构建基于三维表面的头部模型——该图像将用于识别覆盖于背内侧前额叶皮层（dmPFC）上方的立体定向头皮坐标（Talairach 和 Tournoux 坐标 X0, Y+60, Z+60），从而在治疗期间实现线圈顶点的最佳放置。
   注意：本方法使用群体平均坐标来确定刺激靶点。讨论部分所述的其他确定刺激靶点的方法包括个体解剖结构或功能性磁共振成像（fMRI）激活图谱。
5. 将立体定向空间中的脑和头皮坐标注册至患者实际空间，以实现个体化的线圈定位。

4. 运动阈值评估

1. 让患者坐在治疗椅上，调整摄像头以获得患者无遮挡的视野。
2. 将带有标记夹的头带环绕患者头部佩戴，标记夹应位于鼻梁上方。
3. 按照上述第3步所述方法对患者的解剖扫描图像进行预处理。
4. 将预处理后的解剖扫描图像载入神经导航程序，并打开摄像头。
5. 使用神经导航笔在患者头皮上标出每个目标点。神经导航笔的移动将在电视屏幕上以红线形式实时投影显示。
6. 在进行重复经颅磁刺激（rTMS）治疗前，评估患者的运动阈值，即全局激活运动通路所需的最小刺激强度。此步骤开始时，应使患者下肢伸展，并用凳子或配备可伸展腿托的椅子从下方支撑下肢。
7. 在神经导航引导下，针对内侧初级运动皮层进行运动阈值测定。将线圈顶点置于矢状裂上，中央沟前0.5–1.0 cm处。为实现对内侧区域更深的脉冲穿透，应使用倾斜式或双锥形线圈。建议使用配备液体冷却线圈的刺激器，其绕组角度为120°，可增强脉冲穿透深度（参见材料表）。
8. 分别对左右半球进行运动阈值测定。调整线圈方向，使rTMS诱发的电流流向目标半球²⁰。例如，若需刺激左半球，则将线圈手柄朝向右侧，电流方向指向左半球。在此过程中观察对侧（右侧）下肢是否出现运动反应。
9. 通过拇长伸肌在大脚趾处引发的运动，肉眼判断运动阈值及诱发的运动反应。
   注意：与传统运动阈值测试通常针对手部肌肉不同，刺激运动皮层内侧壁将主要作用于足趾肌肉。也可采用运动诱发电位（MEPs）更精确地确定运动阈值，但该方法耗时较长。
   1. 首先以设备最大强度的55%开始刺激，根据是否观察到反应，以约5%的幅度逐步上调或下调刺激强度。当接近运动阈值时，逐渐减小调整幅度至约1%，具体操作如前所述²¹。刺激频率不得超过0.2 Hz（每5秒一次），以避免随时间推移产生抑制或兴奋效应。
   2. 确定运动阈值后，将线圈顶点前后移动1–2 cm，以2–3 mm为探索性步长，检测是否存在可产生更低运动阈值的替代位点。对每一侧，选用该弧线上测得的最低阈值作为最终值。

5. 重复经颅磁刺激治疗 & 自适应滴定

1. 进行为期20至30次、持续4至6周的每日神经导航dmPFC-rTMS治疗。每次治疗使用120°角度、液体冷却的线圈，并采用下述参数对dmPFC进行刺激（参见 材料表).
2. 让患者坐在治疗椅上，调整摄像头以获得患者无遮挡的视野。
3. 在患者头部佩戴一个带有标记夹的头带（按上述方法将标记夹置于侧方，以避免阻碍重复经颅磁刺激线圈在中线靶点位置的放置）。使用摄像头，神经导航系统将检测到标记夹，并实现预处理与神经导航。
4. 将预处理的解剖扫描图像载入神经导航程序，并打开摄像头。
5. 使用神经导航笔在患者头皮上标出每个目标点。神经导航笔的移动将以红色线条的形式投射在电视屏幕上。
6. 在神经导航系统的引导下，将线圈置于磁共振成像（MRI）定位的背内侧前额叶皮层（dmPFC）靶点上方。为便于验证，该靶点应位于鼻根至枕外隆凸连线距离约25%处，横向定位。线圈应横向放置，手柄朝向远离待刺激半球的一侧。首先刺激左侧半球，随后将线圈旋转180°以刺激右侧半球，同时保持线圈中心位置始终位于dmPFC头皮区域的同一位置。
7. 确保治疗过程中，dmFPC的头皮部位始终与线圈紧密接触。治疗期间，患者和操作者均应佩戴耳塞或其他听力保护装置。
8. 对于10 Hz刺激，采用5秒开启、10秒关闭的占空比，每侧半球每疗程共进行60组（3,000次脉冲）。按照先前所述方法，将线圈侧向放置，依次对左侧和右侧半球执行该方案。²⁰.
   注意：所述的10 Hz rTMS方案超出了国际安全指南（Rossi）的范围 等，2009）。有证据表明其安全性^18,22.
9. 对于TBS刺激，采用2秒开启、8秒关闭的占空比，每侧半球每次会话给予600次脉冲。按照先前所述方法，将线圈侧向放置，依次对左侧和右侧半球执行该方案。²⁰.
10. 从初始刺激强度为最大刺激器输出强度的20%开始，根据患者耐受情况逐步适应性上调重复经颅磁刺激（rTMS）刺激强度，以使患者在初始治疗阶段逐渐适应与rTMS相关的疼痛及头皮不适感²³每次刺激序列中，根据耐受情况将刺激强度增加2-5%。
    1. 为评估耐受性，在每次刺激序列结束后，让患者在0到10分的言语模拟评分量表（VAS）上对疼痛程度进行评分（0分表示无疼痛，10分表示在无情绪困扰情况下的耐受极限）。
11. 每次治疗开始时采用较高的刺激强度，使用前一次治疗中耐受性中等（VAS 5-6）对应的强度水平，直至患者在每次治疗中均能从目标强度（即静息运动阈值的120%）开始。在该滴定过程中，治疗期间的言语模拟评分应始终维持在9以下。滴定过程通常在2至5天内完成。
12. 在治疗期间监测患者是否出现其他不良反应。
    注意：最常见的导致治疗中断的不良反应是晕厥发作，约有1%的患者在首次或第二次治疗过程中出现。患者可能主诉感到头晕、晕眩或意识模糊，并可能出现短暂的（约10秒）意识丧失。然而，不应出现规律性、反复的抽搐动作，或发作后持续数秒以上的意识混乱。一旦发生晕厥发作，应尽可能放低治疗椅的头枕，并嘱患者保持静止直至恢复。若患者在数分钟后恢复且愿意继续，治疗可继续进行。
13. 治疗期间监测患者是否出现全身性强直-阵挛性发作。
    注意：这些事件较为罕见，我们在超过8,000次的dmPFC-rTMS会话中尚未观察到癫痫发作 >截至目前共涉及200例独立患者。持续10-40秒的规律、节律性且剧烈的强直-阵挛性运动，初始频率约为3 Hz，并逐渐减慢，伴有意识丧失，提示为癫痫发作而非晕厥。然而，对于未经训练的观察者而言，两者可能难以区分。
    1. 所有治疗过程中均需进行视频监测，以便必要时神经科医生在后续评估中回顾发作情况。若发生此类发作，应采取标准的癫痫急救措施，包括移除可能造成伤害的物品，尽可能将患者置于地面，或若无法做到则将治疗椅调至水平位置，尽可能使患者侧卧于左侧，保持呼吸道通畅，并确保有人陪护患者直至发作停止且患者完全恢复清醒。
    2. 如果惊厥在约60秒后未自行终止，请立即呼叫急救服务。

6. 临床数据收集

1. 在基线、治疗期间每周及随访时收集标准化的自报告问卷例如.、2、4、6、12 和 26 周）。收集以下自评数据：贝克抑郁量表（BDI-II）²⁴，以及贝克焦虑量表²⁵ 在整个治疗期间每日进行。
2. 通过临床医生评定的17项汉密尔顿抑郁量表评分收集抑郁严重程度评分²⁶ （汉密尔顿抑郁量表，HamD）₁₇在基线、治疗期间每周以及治疗后的随访期间（治疗后2、4、6、12和26周）进行评估。

结果

在既往研究中，HamD₁₇ 被用作评估 10 Hz dmPFC-rTMS 治疗反应的指标。表 1 显示了既往发表的一个病例系列中治疗前后 HamD₁₇ 的评分²⁷。所有受试者治疗前 HamD₁₇ 评分为 21.6±6.9，治疗后显著下降 43.3±11.7%，降至 12.5±8.2（t₂₂ = 6.54，p <0.0001）²⁷。以 HamD₁₇ ≤7 作为缓解标准，23 名受试者中有 8 名在治疗后达到缓解。表 2 显示了同一病例系列中治疗前后 BDI-II 评分²⁷。治疗前 BDI-II 评分为 32.5±9.9，治疗后显著下降 34.2±31.7%，降至 22.0±12.8（t₂₂ = 5.11，p <0.001）。对 HamD₁₇ 与 BDI-II 的改善百分比进行相关性分析，以确定在两种量表上是否为相同受试者表现出治疗反应（r ...

讨论

本研究采用 MRI 引导下的背内侧前额叶皮层重复经颅磁刺激（dmPFC-rTMS）治疗难治性重度抑郁障碍（MDD）。总体而言，该靶点的 rTMS 耐受性良好，仅在刺激部位出现轻度头皮不适和疼痛，通过适应性滴定可有效控制。在开放标签试验和病历回顾中，10 Hz 和 theta 节律刺激均显著改善了抑郁严重程度，汉密尔顿抑郁量表（HamD₁₇）和贝克抑郁量表第二版（BDI-II）评分均显示明显下降。

在rTMS治疗过程中，为实现dmPFC的最佳刺激，有两个关键步骤值得注意。首先，使用倾斜的双锥形线圈可实现对前额叶内侧区域较深结构的最佳刺激²⁸。其次，在该内侧位点采用120%静息运动阈值的治疗刺激强度具有良好的耐受性，且未出现严重不良事件，尽管从绝对强度来看，该刺激强度相对较高，高于传统DLPFC-rTMS所需的较低绝对强度。相同的刺激强度在dmPFC-rTMS的TBS方案中也显示出安全且可耐受，尽管TBS通常更常使用80%活动运动阈值这一显著较低的数值¹⁸。如前所述，在较高强度下对前额叶前内侧区域进行刺激常伴随明显的疼痛...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
3T GE Signa HDx 扫描仪	GE	n/a
Visor 2.0 神经导航系统	ANT Neuro	n/a
MagPro R30 刺激器	MagVenture	n/a
Cool-DB80 线圈	MagVenture	n/a