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离子液体介导的高立体选择性合成1,6-酮酯：一种三组分反应实现快速获取新型小分子凝胶剂

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DOI：

10.3791/53213

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2015年11月27日

 ,  , 
1Chemistry and Chemical Engineering, Chalmers University of Technology

本文内容

摘要

离子液体（ILs）可实现快速、简便且低成本地获得高非对映选择性和良好产率的1,6-酮酯。该反应方法稳定可靠，经过简单的过滤操作即可获得克级规模的1,6-酮酯产物。此外，这些1,6-酮酯在烃类溶剂中表现出显著的凝胶化能力。

摘要

在有机化学中，离子液体（ILs）已作为安全且可循环利用的反应溶剂受到关注。在碱存在下，离子液体可发生去质子化，生成具有催化活性的N-杂环卡宾（NHCs）。本文中，我们利用离子液体作为预催化剂，催化α,β-不饱和醛与查尔酮加成，以高度立体选择性的方式生成含anti-二苯基结构单元的1,6-酮酯。该反应具有广泛的底物适用范围，多种官能团和杂芳环均可被引入酮酯骨架中，通常以良好收率获得产物，同时保持优异的立体选择性。该反应方法稳健且可放大。起始原料廉价易得，产物经简单过滤即可获得，无需耗费大量溶剂的柱色谱纯化。此外，离子液体可循环使用达5次，而催化活性未见明显下降。更重要的是，所得1,6-酮酯终产物在多种烃类溶剂中表现出强效凝胶化能力。该方法可快速获得并评估一类新型低分子量凝胶剂（LMWGs），且原料可循环、成本低廉。

引言

有机合成过程示意图；离子液体反应以克级规模形成有机凝胶。

（上方）1,6-酮酯的三组分合成：一类新型小分子凝胶剂。

离子液体（ILs）具有高稳定性、低挥发性、不可燃性，因此被视为安全的反应介质和可循环利用的理想溶剂而受到关注。1-3 二烷基咪唑鎓是一类特定的离子液体，在碱存在下可发生去质子化，生成N-杂环卡宾（NHC）。4 在有机催化领域，NHC可通过不同的反应路径发挥作用，已广泛应用于多种通用反应中。5-11

尽管如此，离子液体（ILs）与NHC催化形成碳-碳键反应之间的关联仍鲜有研究。然而，已有报道表明，由离子液体衍生的NHC能够催化诸如安息香缩合反应和斯特特反应等碳-碳键形成反应12-22。例如，Davis et al. 研究发现，由N-烷基噻唑鎓衍生的离子液体可作为苯甲醛生成安息香反应中的预催化剂12。

最近，Chen 及其同事扩展了这一概念，使用基于咪唑鎓的离子液体乙酸-1-乙基-3-甲基咪唑（EMIMAc），对5-羟甲基糠醛（HMF）进行安息香缩合反应，生成5,5’-二(羟甲基)呋喃偶联产物（DHMF）23。鉴于离子液体可商业化获得，并能以较低成本生成N-杂环卡宾（NHC），我们感兴趣于探究离子液体还可催化哪些其他类型的反应。为此，我们发现二烷基咪唑鎓离子液体可高效地作为前催化剂，用于不饱和醛与查尔酮的正式共轭加成反应（图1），生成1,6-二酮酯。其中最高效的离子液体EMIMAc可促进肉桂醛与查尔酮之间高度立体选择性的反应，该反应对anti-非对映异构体具有高度偏好性，且1,6-二酮酯的产率最高可达92%24,25,26。

显示使用 EMIMAc、DBU 和甲醇合成杂环化合物的化学反应图示；产率为 92%。
图 1：离子液体介导的肉桂醛与查尔酮的三组分立体选择性加成反应。

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方案

1. 克级规模合成甲基6-氧代-3,4,6-三苯基己酸酯

  1. 在旋转蒸发仪上，将乙酸-1-乙基-3-甲基咪唑（EMIMAc）置于圆底烧瓶中，在10 mBar、40 °C条件下干燥1小时。
  2. 向装有磁力搅拌子的100 ml圆底烧瓶中加入2.1 g干燥的EMIMAc和1.0 g 1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮。
  3. 向烧瓶中加入2.019 ml甲醇和2.3 g肉桂醛。
  4. 在室温（22 °C）下，加入60 ml二氯甲烷，搅拌1分钟以溶解混合物。
  5. 随后向搅拌中的混合物（步骤1.4）中加入0.37 ml 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），并盖紧圆底烧瓶。
  6. 使用磁力搅拌子在室温（22 °C）下以500 rpm的速度搅拌。
  7. 通过1H NMR检测反应是否完成24。观察查尔酮双键在7.8 ppm处信号的消失。
  8. 当反应完成后，在旋转蒸发仪上于10 mBar、20 °C条件下除去挥发性物质，持续15分钟。
  9. 向残留物中加入50 ml甲醇，用磁力搅拌子搅拌以溶解EMIMAc。
  10. 以750 rpm的速度剧烈搅拌30分钟，使烧瓶壁上的固体脱落；如有必要，可用刮刀刮下残留固体。
  11. 在烧结漏斗（孔径3）上过滤该混合物。
  12. 用额外的20 ml甲醇洗涤滤饼。如需回收EMIMAc，将甲醇滤液进行蒸发（步骤2.1）。
  13. 仍在烧结漏斗上，用刮刀将滤饼（步骤1.11所得）轻轻分成小块，通过粉末漏斗转移至已称重的圆底烧瓶中，并在减压条件下干燥固体。
  14. 称量烧瓶重量，计算产率。
  15. 通过1H NMR分析产物（步骤1.7），并与文献报道的谱图进行比对24。

2. EMIMAc 的回收

  1. 在减压（10 mBar）、40 °C 条件下，将甲醇混合物（来自步骤 1.12）中的挥发性成分蒸发 30 分钟。
  2. 通过1H NMR 和 13C NMR 分析所得油状物，以确认 EMIMAc 的存在。24
  3. 将回收的 EMIMAc 从步骤 1.2 开始重新使用。

3. 凝胶化

  1. 储备溶液的制备
    1. 将200 mg甲基6-氧代-3,4,6-三苯基己酸酯（步骤1.15的产物）和一个磁力搅拌子加入小瓶中。加入2.0 ml二氯甲烷以溶解酮酯，搅拌至完全溶解。
  2. 凝胶化
    1. 在500 ml烧杯中加入50 ml庚烷。向庚烷中加入1.5 ml储备溶液。快速搅拌以确保充分混合，随后在室温下静置，不进行搅拌，直至发生凝胶化。

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结果

如上所述，EMIMAc在α,β-不饱和醛与查尔酮的正式共轭加成反应中起到预催化剂的作用。其他市售的咪唑啉类离子液体，如1-乙基-3-甲基咪唑氯化物（EMIMCl）和1-丁基-3-甲基咪唑氯化物（BMIMCl）也进行了考察，但这些反应的产率较低，表明乙酸根阴离子可能对反应活性具有重要作用（表1，条目1-3）27,28*。

* 目前尚不清楚该反应中阴离子的作用。有关阴离子在NHC催化中作用的研究，请参见文献27和28。

催化剂筛选表、溶剂效应、产率结果、化学结构图、反应条件

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讨论

根据酮酯3的X射线分析确定的anti构型，以及Bode及其同事提出的机理研究30，推测出以下反应路径（图5）。离子液体（IL）去质子化生成N-杂环卡宾（NHC）物种；NHC与不饱和醛反应生成Breslow中间体I。Breslow中间体与查尔酮发生交叉安息香反应，生成二烯II。中间体II通过船式过渡态（TS）发生氧杂-Cope重排，形成anti取向的立体生成中心III。经过互变异构后，酰基唑𬭩IV与甲醇反应，释放产物并再生催化剂。

化学反应机理图；互变异构过程；甲醇参与；过渡态。
图 5：NHC 催化查尔酮与肉桂醛加成反应的催化循环（R = Me, Et）。经参考文献<...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

我们衷心感谢瑞典研究理事会 Formas 提供的慷慨资金支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
乙酸-1-乙基-3-甲基咪唑𬭩Aldrich51053-100G-F由 BASF 生产，纯度≥90%，使用前在旋转蒸发仪上干燥（10 mBar，40 °C，1 小时）
CAS 号：143314-17-4
1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮Aldrich11970-100G98.0%
CAS 号：94-41-7
反式肉桂醛 AldrichC80687-25G99%，使用前在氮气氛围下储存
CAS 号：14371-10-9
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯Aldrich139009-25G98%
CAS 号：6674-22-2
甲醇Sigma-Aldrich32213N-2.5L特级纯，ACS 试剂，符合 ISO 标准，符合欧洲药典标准，≥99.8%（GC）
CAS 号：67-56-1
二氯甲烷Fischer ChemicalD/1852/17X分析纯试剂级，以亚胺稳定
CAS 号：9/2/1975
正庚烷Fischer ChemicalH/0160/17X分析纯试剂级
CAS 号：142-82-5

参考文献

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