本文报道了一种用于治疗突发性感觉神经性听力损失的神经康复方法——“限制性声音疗法(CIST)”的开发。CIST 的目的是通过使用丰富的声学环境来防止大脑皮层发生适应不良的重组。CIST 是一种安全、简便、经济且有效的治疗突发性感觉神经性听力损失的方法。
本文报道了一种用于治疗突发性感觉神经性听力损失的神经康复方法——“限制性声音疗法(CIST)”的开发。CIST 的目的是通过使用丰富的声学环境来防止大脑皮层发生适应不良的重组。CIST 是一种安全、简便、经济且有效的治疗突发性感觉神经性听力损失的方法。
突发性感音神经性听力损失(SSHL)的特点是急性、特发性听力下降。其估计发病率为每年每10万人中有5至30例。目前,SSHL的病因及其潜在机制尚不明确。基于耳蜗血流障碍、病毒感染和自身免疫性疾病等多种假说,已采用药物治疗手段来治疗SSHL患者;然而,标准治疗方案——皮质类固醇治疗的疗效仍存在争议。研究表明,暴露于高强度声音可导致听觉系统永久性损伤;但在噪声创伤后暴露于适度强化的声学环境,可能减轻听力损害。近年来多项神经影像学研究提示,SSHL的发作可引起人类听觉皮层发生不良的皮质重组,且在急性SSHL阶段皮质重组的程度与听力恢复率呈负相关。本文报道了一种针对SSHL的新型神经康复治疗方法——"限制性诱导声音疗法(CIST)"。CIST方案旨在通过使用强化的声学环境,防止或减少不良的皮质重组。在住院期间,将SSHL患者健耳的耳道堵塞,以促使患者主动使用患耳,从而阻止不良皮质重组的进展;同时,患者患耳每日通过耳机接受音乐刺激,持续6小时。CIST方案似乎是一种安全、简便、经济且有效的SSHL治疗方法。
突发性感音神经性听力损失(SSHL),又称突发性耳聋,是一种特发性疾病,其特征是听力迅速丧失1。多项流行病学研究2,3报道,在工业化国家,SSHL的年发病率为每10万人中5至30例。尽管对SSHL的病因及其发病机制已进行了广泛研究,但目前对其认识仍有限。在众多可能引起特发性SSHL的原因中,常见的假说包括血液循环障碍4、病毒感染5-7和自身免疫性疾病8,9。尽管基于这些假说提出了糖皮质激素治疗10,并已成为最常用的治疗方法,但该标准疗法的有效性仍存在争议3,11-14。因此,迫切需要基于不同视角开发创新的SSHL治疗策略。
突发性耳聋不仅影响耳蜗内的神经活动,还影响听觉皮层的神经活动。多项神经影像学研究15-17表明,突发性耳聋发病后数天内即可在人类听觉皮层中引发皮层可塑性改变。此外,听觉诱发电场对侧半球优势性的丧失程度似乎与听力恢复率呈负相关18。突发性耳聋引发的皮层可塑性改变可能对患耳的听力功能具有不良适应性。因此,防止与突发性耳聋相关的不良适应性皮层重组可能成为一种新的治疗策略。
本文提出了一种神经康复方法,旨在预防“习得性废用”所引起的皮层改变,从而防止或减少适应不良的皮层重组。例如,在运动功能障碍的情况下,“习得性废用”是指由于不良反应以及尝试使用患肢进行活动时屡屡失败,导致肢体运动最初被抑制,最终引发行为抑制及相应神经活动的减弱19,20。习得性废用似乎不仅限于运动功能障碍,也可能涉及感觉功能障碍21。突发性单侧耳聋(SSHL)患者主要依赖健侧耳进行听觉感知,并将注意力集中于健侧耳。这种听觉行为似乎会增强与健侧耳对应的神经活动,同时削弱患侧耳蜗与听觉皮层之间的神经连接22。为了防止因“废用”导致的这种适应不良性皮层改变,对SSHL患者实施“限制性声音疗法(constraint-induced sound therapy, CIST)23”似乎是有效的,该疗法鼓励患者通过患侧耳高强度地聆听音乐,并将听觉注意力集中于患侧耳(图1)。与传统的药物治疗相比,CIST被认为是一种安全、简便、经济且有效的SSHL治疗策略。
伦理声明:相关操作程序已获得明斯特大学医学院伦理委员会、大阪大学医院伦理委员会以及大阪劳灾医院伦理委员会的批准。
1. 仪器设备的准备
2. 参与者
3. 启动 CIST
注意:出于患者安全考虑,建议住院治疗。由于CIST操作过程中存在耳塞及听音乐的步骤,患者会与外界环境声音隔绝,可能导致日常生活中发生意外的风险增加。
4. 启动 CIST 后的操作步骤
5. CIST 的终止
根据方案中所述标准筛选出22名符合纳入条件且愿意接受CIST治疗的突发性聋住院患者,将其分配至目标组,该组在标准糖皮质激素治疗基础上接受CIST治疗(CIST + SCT组)23。对照组由31名仅接受标准糖皮质激素治疗的突发性聋住院患者组成(SCT组)。所有参与者均充分了解本研究内容,并按照明斯特大学医学院伦理委员会、大阪大学医院伦理委员会以及大阪劳灾医院伦理委员会批准的程序签署书面知情同意书。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的规定进行。两组(SCT+CIST组与SCT组)参与者在年龄以及突发性聋发生至首次听力图检查的时间间隔方面具有可比性。
所有参与者的听力阈值均在治疗前(1st 检查),(ii)出院时(2nd 检查:两次之间的间隔时间st 和 2nd 测量值(均值 ± 标准差(SCT+CIST:9.41 ± 3.14 天,SCT:10.42 ± 3.18 天),以及再次于 (iii) 数月后(3rd 检查:使用纯音测听仪进行检测(SCT+CIST组:63.45 ± 28.56天,SCT组:84.64 ± 38.68天),数据以均值±标准差表示。
如图所示 图4,治疗前(1st 测量),在患耳的所有测试频率(125、250、500、1,000、2,000、4,000 和 8,000 Hz)下,各组之间的听阈均未观察到显著差异。治疗后(2nd 和 3rd 检查),患耳在 SCT+CIST 组和 SCT 组中所有频率的听力均有改善(图 4)。分别计算每只耳朵在所有频率下的平均听阈水平,然后计算双耳之间的听力水平差异(图5). 患耳与健耳之间的听力水平差异归因于突发性聋。治疗前,两组间耳间听力水平差异的计算结果相似,且在1st 检查(图5)。然而,在患者出院时,两组之间观察到显著差异(2nd 检查: P <0.05(Bonferroni 校正后)以及数月后(3rd 检查: P <0.001(经Bonferroni校正)。关于健耳的听力水平,在三次检查中的任一频率上,各组之间的平均听阈均无显著差异。该结果表明,堵塞外耳道似乎对健耳未产生负面影响。在接受CIST的22名受试者中,未观察到明显不良反应。

图1. 限制性诱导声音疗法(CIST)的示意图。通过堵塞正常耳的耳道,促使患者使用受损耳。音乐通过封闭式耳机单耳传入受损耳;另一通道对应正常耳,保持静音(本图改编自 Okamoto et al.23:绘图由 Lothar Lagemann 提供)。

图2. CIST中使用的连接方式与设备。 便携式音乐播放器、均衡器、耳机放大器和封闭式耳机依次连接。仅当便携式音乐播放器的数字均衡器效果不足时,才使用均衡器和耳机放大器。 请点击此处查看此图的放大版本。

图3. 一位突发性聋(SSHL)患者的典型听力图。 本图显示了一位SSHL患者在治疗前患耳(气导:空心圆;骨导:左方括号)和健耳(气导:十字;骨导:右方括号)的听力水平(频率范围:125 至 8,000 Hz,以一倍频程为间隔)。请点击此处查看此图的放大版本。

图4. 患耳平均听力水平的时间进程。 该图显示了接受限制性声音疗法联合标准糖皮质激素治疗(CIST + SCT:空心方块)或仅接受标准糖皮质激素治疗(SCT:实心方块)的受试者患耳的平均听力图(频率范围:125 至 8,000 Hz;以一倍频程为步长)。1st, 2nd,以及 3rd 听力测定检查分别在(i)治疗前、(ii)出院时以及(iii)数月后进行。误差线表示95%置信区间(本图已根据Okamoto修改) 等.23). 请点击此处以查看此图的放大版本。

图 5. 双耳平均听力水平差异。在第一次(左图:治疗前)、第二次(中图:出院时)和第三次(右图:数月后)纯音测听检查中,将患耳与健耳的听阈差值在所有测量频率上取平均。空心方块和实心方块分别代表强制性声音疗法联合标准糖皮质激素治疗组(CIST + SCT)和单独标准糖皮质激素治疗组(SCT)。误差线表示 95% 置信区间(本图改编自 Okamoto et al.23)。请点击此处查看此图的放大版本。
本文介绍了一种用于治疗突发性聋(SSHL)的行为治疗方法。CIST方案仅需使用易于获取的设备。将CIST联合SCT治疗与单独使用SCT治疗的效果进行比较,结果显示CIST联合SCT治疗在听力改善方面具有显著优势。CIST方案未见明显不良反应。CIST的治疗成本明显低于其他新近提出的治疗方法(包括星状神经节阻滞和高压氧治疗)。CIST方案是一种有效、经济、简便且安全的SSHL治疗手段;然而,仍需考虑若干重要问题。其一是预防声损伤。尽管目前市面上便携式音乐播放器的最大音量设置已被限制在有害水平以下,但在大幅调整均衡器设置或使用耳机放大器时,仍需注意声音强度。其二是“交叉听力”问题。CIST操作的目的是促使SSHL患者主动使用患耳进行听觉活动。当患者出现严重听力损失时,即使堵住患耳,仍可能通过健耳感知声音。其三是“意外事故”风险。在传统药物治疗中,健耳未被堵塞,因此SSHL患者仍可通过健耳接收环境声音。而CIST方案中堵耳和听音乐的操作会使患者与外界环境声音隔绝,从而可能增加发生意外的风险。因此,CIST方案应在安全的环境中进行。
与药物治疗不同,CIST 方案对药物使用、过敏史或其他疾病(如糖尿病、高血压和高脂血症)没有限制。然而,该方案的局限性在于,它仅适用于能够通过患耳聆听声音的患者。因此,对于重度听力损失的突发性聋患者,CIST 方案并不适用。该方案适用于突发性聋的急性期(自发病日起 ≤ 5 天),因为既往研究报道,突发性聋发病至治疗开始的时间间隔越短,听力恢复效果越好2。目前尚不清楚启动 CIST 方案是否存在时间限制。此外,CIST 方案的最佳治疗持续时间以及总音乐聆听时间仍需进一步研究。
本方案在CIST的基础上联合使用皮质类固醇治疗。目前,皮质类固醇是突发性感觉神经性听力损失(SSHL)最常用的治疗方法,因此从伦理角度而言,停止该治疗并不可行。然而,近期一些三盲法SSHL治疗研究14 显示未经治疗的患者与接受皮质类固醇治疗的患者的恢复情况相似。尽管不能排除以下可能性,即 组合 因此,可以合理推测单独使用CIST将具有益处,特别是对于因使用皮质类固醇而使病情加重的疾病患者,如感染、糖尿病和青光眼。
在本方案中,患者需住院以避免发生意外。然而,突发性耳聋(SSHL)患者常因工作、家庭及经济原因无法住院。使用助听器可能使这些门诊患者得以实施CIST方案。在患耳佩戴助听器的SSHL患者在功能上处于一种增强的声学环境中,既不会暴露于有害声级的危险之中,又能察觉警示性的声音信号。但由于SSHL患者的听力可能迅速改善,因此有必要每日监测其听力阈值水平,并相应调整助听器的设置。总体而言,CIST方案不会干扰其他治疗方法,且在与其他SSHL治疗策略联合使用时,还可能产生协同效应。
在本研究中,仅有少数突发性感音神经性耳聋(SSHL)患者接受了CIST方案治疗,且参与者未被随机分配至不同的治疗条件组。因此,未来应开展纳入更多患者的随机对照研究。此外,还应进一步探讨CIST方案对不同类型听力损失患者的疗效。在本研究中,所有接受CIST方案的参与者同时也接受了皮质类固醇治疗。因此,尚不明确单独使用CIST方案是否能够改善SSHL患者的听力功能。未来开展一项随机对照研究将具有重要价值,针对因使用皮质类固醇可能引发严重副作用(如感染性疾病或糖尿病)的SSHL患者,分别仅接受CIST方案或仅接受标准皮质类固醇治疗。值得注意的是,在我们先前的报告23中,已通过脑磁图技术35考察了CIST方案对人类听觉皮层的影响。结果表明,CIST方案可能阻止了人类初级及非初级听觉皮层的适应不良性皮层重组。当然,在临床实践和医院环境中开展神经影像学研究存在困难;然而,言语测听、噪声下听力测试36以及耳鸣相关检查37可能有助于揭示CIST方案所诱导的中枢听觉系统功能可塑性。最终,尽管CIST方案目前仍处于发展的早期阶段,且仍需进一步研究,但作为一种有效、低成本且安全的治疗选择,其有望作为皮质类固醇治疗的补充方案,后者可能引发严重甚至潜在致命的副作用。
作者声明不存在任何竞争利益。
我们感谢关谷佳正(Yoshimasa Sekiya)在影片中对实验方案技术的演示。本工作由“日本青年科学家促进会(26861426)”以及“COI STREAM(基于科学技术的激进创新与创业计划中心)”资助。
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 耳模 | RION Co.Ltd, Tokyo, Japan | EM-59 | |
| 便携式音乐播放器 | Sony Corporation, Tokyo, Japan | NW-S775 | |
| 耳机 | SENNHEISER Electronic GmbH & Co. KG, Hannover, Germany | HD280pro | |
| 均衡器 | Roland Corporation, Hamamatsu, Japan | GE-7 | |
| 耳机放大器 | FiiO Electronics Technology Co. Ltd, Guangzhou, China | E11 | |
| 音频编辑软件 | Adobe Systems Inc., CA, USA | Audition 3.0 |