神经导航引导的重复经颅磁刺激治疗失语症

摘要

本研究旨在验证以下假设：与诱发健康受试者在图片命名任务中的反应时间延迟程度相比，由神经导航系统引导的经颅磁刺激在定位目标区域时具有更高的准确性，且该延迟程度可反映虚拟性失语的严重程度。

摘要

重复经颅磁刺激（rTMS）因其潜在的治疗作用已被广泛认可，目前应用于多种神经系统疾病。rTMS可非侵入性地调节大脑兴奋性，针对语言区的rTMS已被证实对失语症治疗具有潜在疗效。在本研究方案中，我们旨在通过神经导航经颅磁刺激（nTMS）抑制布罗德曼44区和45区，以及通过传统经颅磁刺激（cTMS）刺激国际10-20脑电图系统中的F3位点，在健康受试者中人工诱导虚拟性失语。为评估失语程度，测量刺激前后图片命名任务的反应时间变化，并比较nTMS与cTMS所致反应时间延迟的差异。通过计算目标位点与实际刺激位点的塔莱尔赫坐标平均值，比较两种TMS刺激方法的准确性；刺激的一致性则通过与目标位点的误差范围来体现。本研究的目的是展示nTMS的应用，并描述与cTMS相比，nTMS的优势与局限性。

引言

重复经颅磁刺激（rTMS）可无创地激活中枢和周围神经系统中的神经回路。¹ rTMS 能调节大脑兴奋性²，并在多种精神和神经系统疾病中具有潜在治疗作用，例如运动功能减弱、失语、忽略症和疼痛。³ 除运动皮层外，rTMS 的靶点通常通过国际 10-20 脑电图系统或测量距某些外部解剖标志的距离来确定。

然而，个体之间在大脑皮层的大小、解剖结构和形态上存在差异，这些因素未被纳入考虑，使得最佳靶点定位具有挑战性。³ 重复经颅磁刺激（rTMS）应用中的另一个关键问题在于磁线圈放置位置与预期刺激的皮层区域之间存在不一致。

光学追踪导航神经外科已将其应用扩展至认知神经科学领域，包括使用重复经颅磁刺激（rTMS）对磁线圈进行引导。神经导航系统有助于确定rTMS的最佳靶区结构^4,5。采用传统10-20 EEG系统进行线圈定位时，常在靶区位置上出现偏差，而神经导航技术有望克服这一问题。

本研究方案展示了一种通过神经导航重复经颅磁刺激（rTMS）靶向布罗卡区并结合个体化解剖定位，在健康受试者中诱导虚拟性失语的方法。通过测量并比较图片命名反应时间的变化，评估虚拟性失语的程度，并与传统刺激方法的结果进行对比。神经导航引导下的方法在将磁脉冲精准传递至大脑靶区方面具有更高准确性，因此预期比传统方法产生更显著的临床变化。本研究的目的是在临床环境中为失语症患者引入一种更精确、更有效的刺激方法。

方案

伦理声明：本研究已获得一家匿名医院的机构审查委员会批准。

1. 准备材料（表1）

1. 使用最大输出为 3.0 特斯拉、电源为 200–240 伏交流电 50/60 赫兹 5 安、脉冲宽度为 350 µsec 的经颅磁刺激（TMS）设备。
2. 通过肌电图（EMG）在每位受试者中获取静息运动阈值（RMT），以使用 TMS 系统和活动电极确定运动诱发电位（MEP）（详见步骤 3.1）。将 RMT 设定为实际 TMS 研究方案的个体化刺激强度（图 1）。
   注意：神经导航系统包括计算机屏幕、受试者追踪器、线圈追踪器、定位指针、校准模块、摄像头以及 TMS 检查椅坐姿系统（图 2–图 4）。
3. 使用 Superlab 程序设置图片命名任务，并向受试者呈现刺激，以测试诱发的虚拟性失语程度。
4. 使用语音记录系统记录每张图片的反应时间，具体细节见步骤 4。
5. 使用语音分析系统分析图片命名反应的潜伏期和持续时间，具体细节见步骤 4。

2. 检查研究设计

1. 使用重复经颅磁刺激（rTMS）诱导虚拟失语症。
   1. 要求受试者执行图片命名任务，该任务的详细说明见步骤4。图片命名任务。
   2. 在执行图片命名任务期间，应用神经导航引导的rTMS（nTMS）或传统的rTMS（cTMS）。cTMS的具体操作详见步骤5.3.2和5.5。
2. 测量图片命名的反应时间和错误率，并按步骤4中所述详细方法比较两种条件下的结果。

3. TMS 方案的准备

1. 确定静息运动阈值（RMT）
   1. 将主动电极放置在左侧第一背侧骨间肌（FDI）上。
   2. 以4–6秒的刺激间间隔，对右侧M1区连续施加10次刺激，同时观察左侧FDI肌肉的收缩情况。
   3. 通过寻找至少五次诱发出峰-峰运动诱发电位（MEP）振幅大于50 µV所需的最小经颅磁刺激（TMS）强度，确定受试者的RMT。
2. TMS定位映射
   1. 使用3-T磁共振（MR）扫描仪获取受试者的高分辨率T1加权磁共振解剖图像，用于神经导航系统。MRI扫描参数总结于表1。
      注意：将脑部MR图像传输至神经导航程序，该程序将基于前连合（AC）和后连合（PC）的解剖引导，重建每个个体的脑曲面和皮肤结构，如图5所示。
      1. 重建皮肤结构
         1. 获取受试者脑部MR图像的标准医学数字成像和通信（DICOM）格式文件。通过选择"convert study"转换MR图像。设置文件传输至神经导航计算机的搜索目录。应根据神经导航程序所使用的DICOM类型选择相应的转换类型。
         2. 将DICOM文件传输至安装有神经导航程序的计算机。启动导航程序。默认图标为"Anatomical." 对于新患者记录，请选择其中一个DICOM图像文件。
         3. 点击"Atlas spaces"。此步骤用于设定重建每幅图像的参考点。在下拉框中点击"new"，并通过点击"manual (AC-PC box)"设定参考解剖结构。
         4. 在胼胝体上找到受试者的前连合（AC），即位于穹窿柱前方两半球中线处。在MR图像上标记AC，并点击"set AC"。
         5. 在大脑导水管上端背侧的两半球中线处找到受试者的后连合（PC）。在MR图像上标记PC，并点击"set PC"。
         6. 点击"Reconstructions"以生成皮肤结构。在下拉框中点击"new"，选择"Skin"。在MR图像上设定重建范围，确保包含整个颅骨、鼻尖以及双侧耳部。
         7. 在新建结构中点击"compute skin"。等待处理完成。皮肤结构构建完成后，应显示皮肤形态。
      2. 在"Reconstruction"部分选择"Full brain curvilinear"，按照3.2.1.1步骤重建脑曲面。与前一步类似，在包含鼻尖的MR图像上设定重建范围，然后点击"compute curvilinear"。脑曲面构建完成后，应显示完整的脑曲面结构。
   2. 标记鼻根点、鼻尖以及双侧耳屏，以注册解剖标志点。此步骤旨在匹配受试者与重建皮肤结构之间的解剖点，从而确定大脑皮层目标区域的相对位置（图6）。
      1. 点击"Landmark"图标。为配置标志点，在计算得到的皮肤结构上标记鼻根点（前额与鼻梁交界处，鼻骨连接部位）。点击"new"进行注册，并将其存储为"Landmark 1"。
      2. 在将鼻根点注册为标志点1后，标记鼻尖。点击"new"注册鼻尖，并将其存储为"Landmark 2"。
      3. 在皮肤结构上标记双侧耳屏。耳屏是外耳前方耳甲前方的小型尖状突起。每侧耳屏标记后，点击"new"进行标志点注册。本方案中，右侧耳屏注册为"Landmark 3"，左侧注册为"Landmark 4"。
   3. 将带有受试者追踪器的头带佩戴在受试者头部。每次实验时，均需使用导航座椅系统的校准块对线圈追踪器进行校准。在继续操作前，请确保导航摄像头能够检测并在计算机屏幕上显示受试者、座椅、线圈和指针的所有追踪系统。
      1. 使用座椅系统对线圈进行校准。
         1. 每次进行nTMS刺激前均需校准线圈追踪器。在主计算机菜单中选择"Window"，在下拉菜单中点击"TMS coil calibration"，然后点击"new calibrate"。第二次实验时，选择首次使用的线圈名称，并点击"Re-calibrate"。
         2. 将TMS线圈放置在校准块后方的标准位置上，确保线圈水平放置。检查摄像头是否同时检测到校准块和线圈追踪器（显示为绿色）。然后点击"Begin calibration countdown"，开始5秒倒计时。在倒计时期间保持线圈静止不动。

4. 图片命名任务

1. 设置图片命名程序，使每张刺激图片在自动切换到下一张图片前显示 3,000 毫秒。
2. 要求受试者尽可能准确且快速地命名所呈现的图片。
3. 通过使用免费语音分析软件，利用耳机麦克风检测受试者发出的声音，测量每张图片的反应时间（从刺激在屏幕上出现到受试者发出第一个声音之间的潜伏期）。
   1. 根据 Kim et al.（2014）的研究，在刺激前和刺激后，屏幕上会呈现 40 张来自波士顿命名测验韩文版（K-BNT）图片数据库的图片，这些图片在名称长度和音段数（两到三个音段）上均经过匹配。

5. TMS 定位映射方案

1. 以90%的静息运动阈值（RMT）强度进行1 Hz的刺激，持续10分钟，共给予600次经颅磁刺激（TMS）脉冲。
2. 将8字形线圈与颅骨表面呈切线方向放置，线圈方向垂直于靶点。
3. TMS定位映射（经颅磁刺激定位）图7)
   1. 根据标准化脑表面确定经颅磁刺激（nTMS）中的解剖学下额叶回（IFG）。
      1. 将IFG注册为nTMS靶点。
         1. 点击 "目标" 并按压 "配置目标"在显示大脑曲线的窗口上标记IFG。通过定位每张横断面和矢状面MR图像实现精确的目标设定。将该点保存为 "轨迹".
      2. 将标记点与受试者的头皮进行配准。
         1. 点击 "会话" 用于定位。通过选择创建一个新会话 "在线实验课程" 在新的 Dropbox 中。A "第1节" 窗口被创建，其中包含默认图标 "靶点". 选择在步骤 3.2.2.2 中保存的目标名称。（选择 "轨迹 1"）。点击 "添加" 按钮，然后进入下一步。
         2. 点击 "注册"此步骤旨在将重建的大脑曲线与受试者进行匹配。步骤3.2.2.1中已注册的标记点用于将解剖点与真实的解剖结构对齐。
         3. 确保相机识别到指针和受试者追踪器，二者将以绿色显示。使用指针指向受试者的鼻根点，然后点击 "样本 % 前往下一个地标"指向受试者鼻尖并采样，重复此步骤直至匹配全部四个解剖标志点。
   2. 将线圈置于国际10-20系统EEG的F3位置⁷ 用于cTMS。
4. 观察屏幕，以确保线圈位于预期靶点，并在整个nTMS过程中保持该位置。屏幕应显示受试者的大脑表面、目标靶点、线圈位置，以及当线圈偏离靶点时由靶心图标所示的误差范围。图8）。操作人员参考屏幕，当线圈移离目标时对其进行调整。
   1. 对注册的目标区域进行nTMS刺激
      1. 点击 "执行" 在按照步骤5.3.1.1注册受试者标志点后，屏幕上将显示相应结果。如需更改相机的默认设置以检测探针，请在底部选择步骤3.2.3.1中保存的线圈名称。 "驱动程序" dropbox。确保相机同时识别到受试者追踪器和线圈追踪器。
      2. 检查屏幕是否显示经颅磁刺激（TMS）线圈相对于注册靶点（IFG）的相对距离和角度。当线圈偏离靶点时，距离将以红色标记；当线圈位于预期靶点范围内时，则以绿色标记。应尽量使线圈与靶点之间的角度接近靶心（bull's eye）状态。
5. 将屏幕转向操作者相反方向，以便在cTMS过程中盲法施加TMS。线圈保持与会话开始时相同的位置。

6. 地形数据采集

1. 每次刺激时，通过手动按下遥控器上的"record"按钮记录线圈位置。
2. 每次记录刺激后，获取指定目标区域和实际刺激区域在x、y、z方向的Talairach坐标。
3. 使用免费图像处理软件（MRIcro，http://www.mccauslandcenter.sc.edu/mricro/mricro/index.html）在单个标准化脑图上描绘这些坐标。
4. 使用免费标注软件（Talairachclient， http://www.talairach.org/client.html），根据Talairach坐标获取相应的解剖学脑区信息，包括Brodmann分区、脑回、脑叶及半球区域标签。

结果

Kim 等 通过使用神经导航系统引导经颅磁刺激（TMS），实现了比传统非导航方法更集中的刺激效应，减少了刺激扩散，并更精准地刺激右侧初级运动皮层（M1区），其效果更为优越⁸，如图9所示。进一步支持将神经导航系统与TMS结合使用的证据来自一项随机交叉实验，该实验通过靶向布罗德曼44区和45区实施导航TMS（nTMS），以及靶向国际10-20脑电图系统F3位点实施传统TMS（cTMS），在健康受试者中诱导出虚拟性失语，从而验证了导航系统的优越性⁹。

Kim et al. 通过以下指标比较了16名健康受试者中cTMS与nTMS的效果：刺激前后图片命名任务的反应时间、刺激定位的平均Talairach空间坐标，以及相对于目标的误差范围（图10–图12）。图10

讨论

经颅磁刺激（TMS）在临床实践和基础研究中均被广泛应用。¹⁰ 重复经颅磁刺激（rTMS）通过其生理影响可产生有价值的治疗效果，例如，低频rTMS对皮质兴奋性具有抑制性神经调节作用，可用于失语症的治疗。¹¹ rTMS诱导的神经处理的短暂干扰或虚拟损伤可改变行为表现。¹² 然而，若线圈在目标区域上的位置放置不当，rTMS的预期效果可能会被削弱，甚至完全不出现。由于线圈放置位置和方向的微小差异，可能导致实际刺激的皮质区域与最初预定的目标区域不一致，从而显著影响脑内产生的磁场。⁷ 因此，在应用TMS时，应尽量减少此类变异来源，准确地将磁脉冲传递至目标皮质区域是实现最大临床rTMS效果的必要条件。

为解决线圈在目标皮层区域放置不当这一关键问题，采用基于光学追踪的重复经颅磁刺激（rTMS）并结合神经导航系统可优化线圈的稳定性。¹³ 神经导航程序利用个体化的磁共振（MR）图像，从而提供线圈相对于目标区域位置的实时可视化反馈，允许通过校正偏离的线圈-头部关系来实时调整线圈位置。^1...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
Medtronic MagPro X100	MagVenture	9016E0711
MCF-B65 蝶形线圈	MagVenture	9016E042
Brainsight TMS 导航系统	Rogue Research	KITBSF1003