一种在多发性硬化症（MS）中使用远程监督经颅直流电刺激（tDCS）的操作方案

摘要

本项初步研究的目的是描述一种远程监督下经颅直流电刺激（tDCS）给药的操作方案，以确保该操作符合临床实践的标准，包括安全性、可重复性和耐受性。该方案的可行性已在多发性硬化症（MS）患者中进行了测试。

摘要

经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激技术，利用低强度直流电流调节皮层兴奋性。由于其具有明确的安全性和耐受性，tDCS 已被发现有望改善多种疾病状态下的抑郁、疼痛等症状，并可增强认知与身体训练的效果。然而，其效应具有累积性，需要持续数周甚至数月的治疗，以及频繁重复的门诊随访。就时间和交通成本而言，这对许多受试者而言往往难以承受，最终限制了其在现实世界中的可及性。

根据远程经颅直流电刺激（tDCS）应用的指导原则，我们提出了一项允许受试者在家中远程参与的方案，该方案采用专为远程监督设计的设备、针对患者使用而优化的材料，并通过远程医疗视频会议平台进行实时监控。我们已开发出结构化的培训流程以及清晰、详尽的操作指导材料，以便在远程实时监督下实现自我操作或由他人代为操作。本方案设计了一系列检查点，需满足出勤情况和治疗耐受性等要求后，方可进入下一步。该方案的可行性已在一项针对多发性硬化症（MS）患者的开放标签研究中进行了临床应用的初步验证。此方案可广泛应用于tDCS的临床研究。

引言

经颅直流电刺激（tDCS）是一种相对较新的疗法，通过使用低强度（2.0 mA 或更低）的直流电流调节皮层兴奋性¹。已有数百项临床试验表明，tDCS 具有良好的安全性和耐受性^2-4。与其他方法（如经颅磁刺激）相比，tDCS 使用更简便、成本更低且耐受性更好（例如，tDCS 未被发现与癫痫发作的发生相关）^5,6。要获得治疗效果通常需要进行多次 tDCS 治疗，尤其是在旨在增强康复效果的情况下^7-10。

目前尚不清楚进行多少次经颅直流电刺激（tDCS）是必要或最佳的，但其效果具有累积性，而单次tDCS session产生具有行为学意义的改变的证据较少。^2,11 例如，针对抑郁症的研究发现，部分受试者需要30次或更多次刺激才能获得最大益处。^12,13 当tDCS与行为疗法联合使用时，多次刺激尤为重要，因为行为疗法需在多次session中严格重复才能实现疗效。¹⁴

对于许多患者和护理人员而言，前往门诊机构接受重复的经颅直流电刺激（tDCS）治疗在时间、费用和交通安排方面是一个主要障碍。这一现实限制导致相关研究的样本量较小，且缺乏足够的统计效能或合理的设计来得出可用于临床实践的结论¹⁵。远程tDCS治疗的实施将使受试者能够在家中或其他地点参与研究方案，从而覆盖那些原本无法参与这些试验的患者群体。此外，它还为癫痫和偏头痛等适应症的“按需”应用提供了测试的可能性。

我们与一群对远程监督经颅直流电刺激（tDCS）感兴趣的临床研究人员合作，制定了远程监督tDCS实施的指南和标准，包括专用设备以及针对工作人员和研究参与者双方的特定培训要求¹⁶。在此，我们制定了一项遵循这些指南的方案，并在多发性硬化症（MS）患者中测试其可行性，tDCS可能成为管理该疾病症状的有效工具^11,17-23。

方案

伦理声明：该方案已于2015年2月10日获得石溪大学机构审查委员会（IRB）批准。

1. 远程监督经颅直流电刺激参与者的招募

1. 向招募的研究参与者提供有关设备及为期十天研究方案的信息。

2. 纳入/排除标准

1. 健康
   1. 确保在基线访视时，所有入组参与者均已获得临床医生提供的医疗许可。
2. 经颅直流电刺激（tDCS）耐受性与笔记本电脑操作能力
   1. 确保参与者熟悉笔记本电脑的基本操作，以及如何将电脑连接至 Wi-Fi 网络。对于笔记本电脑的使用和 tDCS 设备的设置，需确认参与者（或其代理人）具备完成相关操作所需的手部灵活性。
   2. 除设备设置外，在基线访视时，给予参与者一次持续 1 分钟、强度为 1.5 mA 的 tDCS 试验性刺激，以评估其耐受性。若参与者无法耐受该剂量，可改用 1.0 mA 的较低剂量。若两种剂量均无法耐受，则排除该参与者。
3. 环境条件
   1. 确认参与者拥有一个无干扰、光线充足、清洁的环境，并具备安全存放设备及设备套件的空间。
4. 依从性
   1. 若参与者未能按时参加预定的视频会议环节，则将其排除出研究。
5. 终止标准
   1. 在每次与参与者的互动中，均需审查一系列预先设定的"终止标准"，以确保参与者能够耐受实验过程、遵守研究时间安排，并能安全操作设备且无不良反应。一旦满足任一终止标准，应立即将该参与者从研究中排除(图 1)。

3. 材料

注意：根据已发表的远程监督使用指南¹⁶中的建议，电极的精确制备和放置必须在剂量控制和持续监测方面与临床方案保持一致。

1. 设备套件
   1. 为每位远程经颅直流电刺激（tDCS）参与者准备相同的材料。包括研究提供的笔记本电脑（安装有安全的视频会议软件）、设备以及设备套件。
   2. 设计便于使用的设备套件，并按天数进行组织 (图2)。
   3. 在套件中准备20个已包装的5×5 cm海绵袋（顶部带穿孔，10天的研究每天需使用两个），20支预先装有6 mL生理盐水的注射器（每个海绵袋对应一支），一个装有额外生理盐水的冲洗瓶，设备备用电池，以及一个用于头戴装置佩戴的便携式手持镜。
   4. 此外，要求研究参与者在每次实验期间的工作区域配备便携式座机或移动电话。
2. 设备
   1. 选择一种仅通过一次性解锁码才能启动会话的tDCS设备。确保研究用设备具备相应功能，使参与者只有在收到研究人员提供的解锁码后方可开始会话。此外，在选择研究设备时，应确保其能够持续监测接触质量，以保障使用过程的安全性和正确性。
3. 视频监控
   1. 选择安全的视频会议软件，以便远程监督设备的正确设置、接触质量的优化，以及确认实际操作者为指定参与者。
   2. 将视频会议软件作为另一种培训手段。指导参与者如何开启设备、读取接触质量、排查接触不良问题、输入一次性解锁码，以及在关闭设备后安全地拆除装置。
4. 头戴装置
   1. 设计结构简单且电极定位可靠的头戴装置。采用单一定位式头戴结构，以消除用户操作误差，并有助于保持电极蒙太奇位置的一致性。设计为帽状结构，配备清晰标记的海绵位置标识，以提高单一定位头戴装置中电极放置的可靠性，阳极电极置于左侧。

4. 训练

注意：在远程研究的首次基线访视期间完成大部分参与者培训。基线访视中大约应花费1-2小时进行培训。首先让参与者观看一段经颅直流电刺激（tDCS）教学视频作为指导。

1. 教学视频
   1. 在基线访视后，为参与者设置教学视频进行播放。在观看过程中，允许参与者接触设备及设备套件，并跟随每个步骤同步操作。
   2. 视频内容应首先向参与者介绍相关材料，然后过渡到逐步操作指南，模拟真实研究会话的流程。
   3. 清晰、缓慢地展示tDCS头戴设备的安装过程（并提供可重复播放功能），以便用户在需要澄清时回看。同时提供参与者视角，使其了解设备屏幕的预期显示内容，以及在获取特定读数时设备界面的呈现方式。
2. 视频章节
   注意：远程技术人员仅在达到适当接触质量的情况下，才会提供设备解锁码。
   1. 设计教学视频时，应详细说明如何排除接触质量不佳的问题，包括施加压力和润湿海绵槽。同时确保视频中包含研究材料安全使用的相关信息，以及结束会话所需遵循的规程。
   2. 指导参与者掌握终止会话的操作流程，并要求参与者在整个会话期间保持电话通讯畅通，以确保在紧急情况下维持相当于门诊环境的安全水平。
   3. 视频播放结束后，允许参与者在研究技术人员的协助下尝试独立完成设备设置。
3. 操作手册
   1. 将视频中呈现的信息整理成文字稿，并配以材料照片、设备示意图、设备屏幕截图以及笔记本电脑相关信息，形成书面手册。
4. 现场培训
   1. 在参与者开始设置时进行监控。
   2. 指导参与者完成每个步骤（润湿海绵槽、将电极插入海绵、将海绵固定在头戴设备上、佩戴头戴设备、调整设备居中位置、与研究技术人员确认、开启设备）。
   3. 在必要时对操作流程或设备进行解释说明。
5. 对设置困难参与者的故障排除
   1. 若参与者在设置过程中遇到困难，应重复演示操作方法。
   2. 若参与者经多次尝试仍无法完成设置，则终止该次会话。此情况定义为研究的"停止"标准。

5. 研究环节的参与者准备工作

1. 指导参与者在干净、光线充足的区域设置研究用笔记本电脑、手机、设备套件、设备和耳机。提醒参与者将头发束起，并尽量减少干扰。
2. 允许参与者参考操作视频或手册，以获得该方案的逐步指导。
3. 在开始设置前，首先与研究参与者启动网络会议，以便持续监督其依从性¹⁶。

6. 研究期间的设备设置

1. 启动视频会议后，指导参与者开始准备。
2. 打开海绵套袋，使用6 mL注射器润湿（每个海绵套袋使用一支注射器）。每侧海绵套袋约使用3 mL液体进行润湿。
3. 安装碳橡胶电极以传导经颅直流电刺激（tDCS）刺激器的电流。将电极放入海绵套袋中，确保每个碳橡胶电极完全插入海绵套袋内。注意：由于橡胶电极直接接触皮肤会引起疼痛，因此必须将电极包裹在海绵套袋中。
4. 确保红色导线连接至设备上标有“anode”（阳极）的红色接收插口，黑色导线连接至标有“cathode”（阴极）的黑色接收插口。这些导线不得从设备上拆除。
5. 使用标准双侧背外侧前额叶皮层（DLPC）放置方式将海绵套袋和电极连接至头戴装置，阳极电极（连接红色导线的电极）置于左侧。注意：应在头戴装置上用红色和黑色标记，以确保电极正确放置。
6. 通过将海绵套袋上的按钮扣入头戴装置的凹槽中固定装置。海绵套袋的光滑面始终朝内，面向前额。
   注意：此设计有助于电极的可靠定位，并具有广泛的治疗应用价值。
7. 固定好海绵套袋后，将头戴装置佩戴于头部。将后部绑带置于头后部凹槽下方，并将中心按钮与鼻根对齐。可通过设备套件中提供的手持镜以及研究技术人员通过视频会议软件确认位置是否正确。
8. 此时，指导参与者大声读出设备显示屏上的接触质量数值。注意：必须达到中等或最佳接触质量，方可进行会话代码的管理。
9. 若接触质量需改善，指导参与者按照预设的故障排除程序操作。首先建议对海绵套袋施加压力；若此方法无效，则允许参与者使用洗瓶向海绵套袋中添加少量生理盐水（提供纸巾以应对可能的溢出）。
10. 当达到合适的接触质量后，输入一次性解锁码以启动本次会话。注意：这些代码由研究团队预先设定，包含固定的时间长度和刺激强度。

7. 实验结束

注意：参与者输入解锁码后，设备屏幕将显示一个倒计时计时器，以分钟为单位显示会话结束前的剩余时间。设备还会在会话期间持续显示电极的接触质量。当计时器剩余1分钟时，将切换为秒级倒计时。

1. 如果接触质量低于"中等"水平，请根据6.9节中的故障排除步骤指导参与者如何改善。
2. 提醒参与者在倒计时完全结束至零且设备自动关闭（以蜂鸣声确认）之前，不要取下头戴装置。
3. 当设备发出蜂鸣声时，指示参与者取下头戴装置。
4. 指导参与者从设备上取下海绵袋并丢弃。注射器也均为一次性使用，同样应予以丢弃。
5. 确保参与者将设备和头戴装置存放回工具包中。
6. 提醒参与者妥善保存笔记本电脑、设备及所有材料，以备下次使用。

8. 研究结束时的分析

1. 使用参与者追踪器评估每位研究参与者。这可用于记录研究依从性、不良事件及会话完成情况。在研究结束时，审查每位参与者的数据以确定研究是否成功。根据本方案，研究成功定义为80%的参与者完成了80%的研究会话²⁴。
2. 通过每日会话出勤记录、每日疼痛量表以及刺激前后关于不良事件的问卷来验证会话成功。示例问卷请参见补充代码文件。
   注意：可于研究结束时审查20分钟 刺激是否完整实施。研究技术人员可访问设备以获取完成代码作为确认依据。

结果

我们已针对多发性硬化症（MS）调整了该方案。我们计划在两周内完成十次经颅直流电刺激（tDCS）治疗，^9,10 其中前两次为现场培训，后续八次为远程监督治疗（图3）。第二次治疗包括环境适宜性评估，由研究技术人员前往受试者家中，确认设备设置的合适性。

为完成以下远程监督的实验环节，参与者被提供了一款专为远程使用设计的经颅直流电刺激（tDCS）设备，以及经过改良、便于使用的头戴装置，以帮助准确放置电极。设备套装中包含该设备和头戴装置、一次性使用的电极海绵套，以及装有精确量取的生理盐水的注射器，每块海绵所需盐水量均已预先配置；所有物品均按天数单独标记，并有序整理以便使用。电极被放置于双侧背外侧前额叶皮层（DLPC）位置，阳极电极置于左侧。¹⁰ 这种方式便于实现可靠且一致的电极定位，并具有广泛的治疗应用前景。^9,10 根据既往研究，我们设定刺激参数为1.5 mA，持续20分钟 。该方案^9,10允许在基线阶段将电流下调至1.0 mA，以提高受试者的整体耐受性。

研究为参与者提供了一台专用于本研究的笔记本电脑，电脑已预先配置好研究所需设置，包括易于访问的教学视频以及与研究技术人员进行安全视频会议的链接。该笔记本电脑还安装了用于远程监控所有计算机活动的程序，以及用于远程接入以提供技术支持的程序。参与者和研究技术人员均使用详细的操作手册，并提供了一本用于自我报告测量的活页夹。

共有 n=20 名多发性硬化（MS）患者完成了本研究。纳入标准规定，扩展残疾状况量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）²⁵ * 评分≤6.0，或评分≥6.5但需有代理人员协助，以确保患者具备操作设备所需的最低运动能力。入组患者涵盖了多发性硬化症中不同程度的功能障碍（包括运动功能障碍、认知功能障碍或两者兼有）。全部20名参与者中，有n=4名需由代理协助，所有参与者均成功接受了经颅直流电刺激（tDCS）自我施用的培训，共完成了192次刺激会话。如图4所示，其中40次会话包含培训阶段；其余152次均为纯远程监督会话。在远程监督会话中，100%的会话均正确执行，电极放置准确、设备操作无误，且刺激过程耐受良好。

图1. 终止标准流程图。该流程图详细列出了表明受试者无法继续参与或完成远程监督经颅直流电刺激（tDCS）研究的各种标准。请点击此处查看此图的放大版本。

图 2. 设备套件。 该图展示了设备套件，包括单独包装的海绵袋、每天每个海绵配一支含生理盐水的注射器、一个手持镜、一个设备支架、备用生理盐水溶液，以及配有头戴装置的设备。 请点击此处查看该图的放大版本。

图3. 受试者研究时间线。该时间线展示了一种在为期10天的受试者入组期间循环使用研究试剂盒和设备的方法。请点击此处查看该图的放大版本

图4. n=20名受试者的自主进行的tDCS干预次数。本图展示了20名纳入研究的受试者完成的自主进行的干预次数。首次干预在临床环境中完成，其余九次干预则在受试者家中通过远程监督完成。请点击此处查看该图的放大版本。

讨论

方案中的关键步骤

由于远程监督的经颅直流电刺激（tDCS）在远离临床医生直接监督的环境下进行，纳入和排除标准旨在确保受试者不存在禁忌的健康状况或环境干扰因素，并且能够完全胜任使用笔记本电脑（包括配备辅助技术的设备）与研究团队进行沟通。此外，受试者必须能够耐受tDCS治疗过程，并承诺在整个研究期间遵守预定的治疗时间安排。

尽管远程经颅直流电刺激（tDCS）为该疗法的研究和实施提供了便利，但由于存在安全性问题以及无法监测和标准化所给予的刺激，不建议由参与者自行操作。相反，我们的方案遵循远程监督式tDCS的规范与指南¹⁶，将临床标准延伸至远程环境下的实施。这些指南确保研究人员经过适当培训以与参与者互动，确保参与者具备参与远程tDCS的适当能力，并确保在研究的每个阶段均提供持续的培训材料并对参与者进行评估。刺激参数在每次会话中均保持一致且可重复，精确给予1.5 mA电流，持续20 min ，全程无中断，且在不同会话或个体之间无任何差异。

实验方案的修改与故障排除提示

该方案包含若干小的修改。首先，我们将此方案的应用范围扩大至EDSS评分高于6.5的多发性硬化症（MS）受试者，前提是存在可协助每次给药的代理人。此外，我们实施了一项程序：通过远程访问受试者由研究提供的笔记本电脑，为需要额外支持的受试者启动网络会议，并通过共享文档回顾耐受性及研究体验的相关评估。当前方案的一项未来修改是允许不同程度的远程监督，使那些证明对该技术掌握程度较高的受试者仅需在初期接受监督，以确认设备设置并获取解锁代码。

该技术的局限性

尽管我们的初步结果支持该方案的可行性，但样本量有限。随着入组人数的增加，将针对培训中的不足之处、如何优化操作流程、改进教学视频，以及提高该技术对运动功能障碍人群的可及性等方面进行分析。即，为计算机使用适配的小鼠设备，对海绵口袋/耳机进行改造以进一步方便应用）。部分EDSS评分低于6.5（无需代理协助）的参与者，仍可能在头戴设备准备及计算机相关问题的故障排除方面遇到一定困难。此外，尽管本研究建议在所有实验环节中对参与者进行全程远程监控，但未来的研究可能认为部分参与者已接受足够培训，可在整个实验过程中无需监督地独立操作设备。

该方法相较于现有方法的重要性

这些初步结果表明，遵循一系列必须采用的指南和标准，以远程监督方式实施经颅直流电刺激（tDCS）的临床试验方案是可行的。该方案设计包含一系列决策树式的检查点，用以确保在远程监督下安全、有效地实施tDCS。 "停止" 标准（见上文第2.5.1节），必须在每个步骤中满足这些标准才能继续进行（参见 图1）。这些检查点涉及耐受性（治疗过程中出现的疼痛或不良反应）和依从性（按时参加治疗 session 以及正确执行技术操作）。在第1至第10次治疗 session 中，参与者均在 session 前后完成简要的不良事件报告（条目来源于既往试验中 tDCS 最常见副作用的列表）。此外，参与者还需完成自评量表以评估耐受性（在 session 前后进行），并可选择填写症状清单。本研究的意义在于建立了一种具有足够统计效能的方法，用于评估多发性硬化（MS）的治疗，并同时扩大了 tDCS 治疗的可及性。

该技术的未来应用

一旦在多发性硬化症患者群体中完成远程监督经颅直流电刺激（tDCS）方法的全面试点，即可启动一项更大规模的随机对照试验，以针对症状管理进行研究。通过使用指导性培训材料以及围绕参与者每日互动的结构化安排，远程监督的tDCS可惠及更广泛的患者群体，并推动该技术在临床研究中的应用拓展。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
微型CT经颅直流电刺激设备	Soterix		用于远程递送直流电刺激的装置
研究套件			提供给参与者的完整设置物品，包括设备、头戴装置、海绵袋、预填充注射器、纸巾、手持镜、备用电池
笔记本电脑			提供用于在设备设置和头戴装置放置期间进行安全视频会议
使用说明书			教学视频的文字稿以及实验方案的详细说明