一种用于合成含复杂氨基胍类天然产物的直接、早期阶段胍基化方案

摘要

本文介绍了一种直接、早期阶段胍基化反应的实验方案，可实现含氨基胍的小分子有机化合物的快速全合成。该方案已被用于制备凝血因子XIa抑制剂合成过程中的一个关键合成中间体。

摘要

胍基官能团在氨基酸精氨酸中表现得尤为突出，而精氨酸是生命的基本组成单元之一，该官能团也是许多复杂天然产物和药物分子中的重要结构单元。由于不断有新的含胍基天然产物及设计的小分子被发现，快速高效的胍基化方法一直受到合成化学家和药物化学家的高度关注。由于胍类化合物的亲核性和碱性可能影响后续的化学转化，传统上通常采用间接的胍基化策略。间接方法通常需要使用潜在的胺前体（如叠氮化物、邻苯二甲酰亚胺或氨基甲酸酯）并经历多步保护操作。通过规避这些繁琐的路线，在合成早期阶段直接采用直接胍基化反应，成功构建了含有线性末端胍基骨架的clavatadine A，从而实现了对该强效因子XIa抑制剂的简短而高效的合成。在实际操作中，盐酸胍需配合精心设计的保护基组合，该组合经过优化以耐受后续的合成步骤。在clavatadine A的制备过程中，对一种市售二胺进行直接胍基化，使其合成路线减少了两个不必要的步骤。结合目前已知的多种胍基保护基，直接胍基化方法展现出简洁高效的实用性，已成为合成化学家工具箱中不可或缺的方法之一。

引言

本视频的目的是展示使用直接且早期的胍基化方法构建末端胍基结构，相较于传统有机合成中的胍基化方法更为实用、快速且高效。胍基官能团存在于氨基酸精氨酸中，是许多复杂天然产物和药物中的关键结构单元。随着含胍基天然产物和小分子的发现与设计不断发展，亟需一种更高效的胍基化方法。传统常用的方法通常采用迂回策略，即在合成后期才脱除潜伏性胍基前体的保护基团以释放胍基；而新策略则更为直接，可在合成路线的早期阶段将受保护的胍基引入伯胺。

胍类化合物的高反应活性通常使其在缺乏适当保护基策略的情况下难以常规使用。传统上，引入胍基官能团的方法依赖于间接途径，即在合成过程中经历多步保护，最后才引入胍基。最近的两项合成研究凸显了这种间接胍基化方法固有的缺陷^1,2。本文报道的直接方法是在目标分子合成早期，将保护的胍试剂与伯胺直接反应，随后在合成末期进行脱保护。该策略已成功应用于生物活性海洋生物碱clavatadine A以及phidianidine A和B的全合成中^3,4。

尽管这种直接胍基化方法相较于传统的胍基化方法具有一些优势，但仍存在某些缺点。受保护胍基所能耐受的化学条件取决于所采用的保护基团。尽管存在这些潜在的局限性，直接胍基化方法仍是一种有效的策略，可用于向伯胺引入末端胍基，进而应用于复杂有机分子的合成。

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方案

警告：请在使用每种化学试剂前查阅并遵守其安全数据表（SDS）。本合成过程中使用的部分化学品具有腐蚀性、毒性、致癌性或其他危害性。因此，必须采取一切预防措施，避免吸入、食入或皮肤接触这些化学品。请正确佩戴适当的个人防护装备（PPE）。合适的个人防护装备包括环绕式安全护目镜、腈类手套或更具化学抗性的手套、实验服、覆盖鞋面的长裤以及封闭式鞋头的鞋子。使用通风橱时，应将窗板降至最低可行高度，并结合其他相关的工程控制措施，以尽量降低意外暴露的风险。实验步骤中部分操作涉及标准的无水无氧技术，例如使用施伦克线（Schlenk line）、带压盖和弹性隔垫的棕色试剂瓶、注射器和套管转移液体和溶液、压缩气体，以及在惰性气氛下蒸馏易燃液体。⁵

1. 直接胍基化

1. 丁烷-1,4-二胺（5）与古德曼试剂（6）直接胍基化制备二取代产物叔丁基叔丁氧羰基（Boc）-胍丁胺（7）^3,6
   1. 将一个1,000 ml三颈圆底反应烧瓶（内含磁力搅拌子、50 ml恒压滴液漏斗和一个14/20转24/40标准磨口接头）在130 °C或更高温度的干燥烘箱中干燥过夜。从烘箱中取出烧瓶后，迅速用橡胶隔垫封住左右两个瓶口，并将橡胶隔垫翻折覆盖在瓶口边缘。在中间瓶口安装玻璃接头，再连接滴液漏斗。
      注意：可不采用过夜烘箱干燥，而将烧瓶和搅拌子用隔膜盖住，置于真空或惰性气体保护的....

结果

将市售的α,ω-二胺直接进行胍基化反应，随后与三光气反应，得到克拉瓦他丁A线性部分的活性异氰酸酯8（图1b）。该两步反应序列的收率始终较高，达到95%或更高。胍基化试剂6的制备方法完全参照Goodman所述方法进行。^11,24

当异氰酸酯8与二溴苯酚3（其合成路线见图1a）在催化量的有机碱N,N-二异丙基乙胺存在下反应时，生成氨基甲酸酯化合物9（图1c），产率为中等水平。反应进行15分钟后取样并进行后处理。对该混合物的红外分析显示，异氰酸酯已完全消耗。根据该结果，尚不清楚为何反应产率未能更高。经柱层析后重新分离出部分二溴苯酚

讨论

最初尝试制备clavatadine A时，采用了一种传统的间接方法，即从合适的胺前体出发进行胍基化，此处的前体为末端叠氮化物。该策略的核心是将分子的两个部分连接起来，以构建氨基甲酸酯片段。然而，所有试图在预期进行后期胍基化之前实现叠氮还原的尝试均未成功^25,26。这些挫折促使研究人员转而追求化合物7的合成路径，该化合物可通过直接胍基化反应，由市售原料一步制得。尽管该方法在以往的全合成中已有应用，但在此案例中，直接法成功规避了在多种尝试中将保护的胍基官能团引入高级合成中间体时所遇到的关键性障碍^27-29。

该直接氨基胍基化方法的应用始于由Goodman试剂（6）与1,4-丁二胺（5）制备已知的N,N´-二-Boc保护胍7，产率较高^3,6,30。将保护的胍7的末端氨基在两相溶剂混合体系中与三光气反应，转化为活性异氰酸酯8.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
氘代氯仿	Sigma-Aldrich	612200-100G	99.8% D，0.05% v/v 四甲基硅烷；注意：有毒
六氘代二甲亚砜6		185965-50G	99.9% D，1% v/v 四甲基硅烷
五水硫代硫酸钠	Sigma-Aldrich	S8503-2.5KG
无水硫酸钠	Sigma-Aldrich	238597-2.5KG
硅胶	Fisher Scientific	S825-25	Merck，60级，230-400目
洗涤海砂	Sigma-Aldrich	274739-5KG
正己烷	Sigma-Aldrich	178918-20L	注意：易燃
乙酸乙酯	Sigma-Aldrich	319902-4L
二氯甲烷	Sigma-Aldrich	D65100-4L
氯化钠	Sigma-Aldrich	S9888-10KG
碳酸氢钠	Sigma-Aldrich	S6014-2.5KG
乙酸	Sigma-Aldrich	695092-2.5L
盐酸	Sigma-Aldrich	258248-2.5L	注意：腐蚀性
溴	Sigma-Aldrich	470864-50G	>99.99% 痕量金属级；注意：腐蚀性，可致严重灼伤
氢溴酸	Sigma-Aldrich	244260-500ML	48% 水溶液；注意：腐蚀性
2,5-二甲氧基苯乙酸	ChemImpex	26909
氯仿	Sigma-Aldrich	132950-4L	注意：有毒
四氢呋喃	Sigma-Aldrich	360589-4x4L	注意：高度易燃
N,N-二异丙基乙胺	Sigma-Aldrich	D125806-500ML	注意：腐蚀性
三乙胺	Sigma-Aldrich	T0886-1L	注意：腐蚀性
3 埃分子筛	Sigma-Aldrich	208574-1KG
氢化钙	Sigma-Aldrich	213268-100G	注意：腐蚀性，遇水剧烈反应
钼酸铵	Sigma-Aldrich	431346-50G
磷钼酸	Sigma-Aldrich	221856-100G
硫酸铈(IV)	Sigma-Aldrich	359009-25G
1-丁醇	Sigma-Aldrich	537993-1L
1,4-丁二胺	Sigma-Aldrich	D13208-100G	注意：腐蚀性 / 使用前可在热水浴中加热熔化
三光气	VWR	200015-064	注意：剧毒
甲醇	Sigma-Aldrich	646377-4X4L
乙酸钠	Sigma-Aldrich	241245-100G
六氘代二甲亚砜6	Sigma-Aldrich	570672-50G	无水，99.9% D
氢氧化钠	Sigma-Aldrich	221465-500G	注意：腐蚀性
盐酸胍	Sigma-Aldrich	G4505-25G	注意：有毒，腐蚀性
二叔丁基二碳酸酯	VWR	200002-018%	注意：有毒 / 使用前可在热水浴中加热熔化
三氟甲磺酸酐	Fisher Scientific	50-206-771	98%，无水；注意：有毒，腐蚀性，极度吸湿