通过本实验,人们或许能够检测到意识障碍患者的意识状态。此外,该方法还可建立一种简单的交流通道,使患者能够对问题给出简单的“是”或“否”回答。
通过本实验,人们或许能够检测到意识障碍患者的意识状态。此外,该方法还可建立一种简单的交流通道,使患者能够对问题给出简单的“是”或“否”回答。
在本实验中,我们展示了一组基于混合脑机接口(BCI)的范式,旨在实现两个应用目标:评估无法产生运动反应的个体的意识水平;并在第二阶段为这些个体建立一种通信通道,使其能够以“是”或“否”回答问题。该系列范式首先设计用于测试基本反应,若初步测试成功,则进一步开展更复杂的任务。后者需要更多的认知功能,但可能实现基本测试无法提供的通信能力。所有评估测试均生成准确率图,用于显示算法是否能够检测到患者大脑对给定任务的反应。如果准确率超过显著性水平,我们即认为受试者理解了任务,并能够跟随通过耳机向其呈现的指令序列。这些任务要求用户集中注意力于特定刺激,或想象移动左手或右手。所有任务的设计均基于用户无法使用视觉通道的假设,因此向用户呈现的所有刺激(包括指令、提示和反馈)均为听觉或触觉形式。
对处于植物状态(VS)或微意识状态(MCS)患者的诊断较为困难,且常出现误判。2009年的一项研究比较了临床共识与神经行为学评估在诊断准确性上的差异1。在44名依据医疗团队临床共识被诊断为VS的患者中,经标准化的昏迷恢复量表修订版(Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R)评估后,有18名(41%)实际处于MCS。该结果与既往研究一致,此前研究显示,被诊断为VS的患者中有37 – 43%表现出意识存在的迹象2,3。分类量表主要基于行为观察,或对听觉、视觉、言语、运动功能以及交流能力和觉醒水平的评估。能够提供脑活动数据的新技术是克服行为评分量表局限性的理想工具。即使患者无法表现出评分量表所要求的行为改变,仍可能具备调节其脑部反应的能力。Monti et al.4 的研究表明,功能性磁共振成像(fMRI)可在54名被诊断为意识障碍(DOC)的患者中的5名检测到与主动想象运动或空间任务相关的血氧水平依赖信号的自主变化。其中4名患者此前被归类为MCS。因此,在少数情况下,符合植物状态行为标准的患者仍保留一定的认知功能,甚至存在意识觉知。
基于脑电图(EEG)的脑机接口(BCI)还可以检测由运动想象或运动尝试所引起的脑活动。此外,还有其他一些BCI范式可用于判断个体是否能够通过主动完成预设任务来表现出意识。与基于功能性磁共振成像(fMRI)的评估相比,基于EEG的BCI具有其他优势。例如,EEG系统成本更低、便携性更高,并且可轻松在患者床旁使用。主要的非侵入性BCI方法包括慢皮层电位(SCPs)、P300电位、稳态视觉诱发电位(SSVEPs)和运动想象(MI)。SCPs的信息传输速率较低,且需要长时间训练(参见Wolpaw et al.)5,而SSVEPs则依赖视觉注意力。因此,本方案中未采用这两种方法。Ortner et al.5 使用P300拼写器对残疾人群体达到了70%的准确率,该数值未来还有提升空间。例如,Turnip et al.7 通过采用自适应神经网络分类器提高了P300信号的分类准确率。在本方案中,除运动想象(MI)外,我们还选用了触觉和听觉P300方法,因为这两种方法均无需依赖视觉,且各自具有独特优势。相较于非视觉P300 BCI,MI可实现更快速的通信;而P300 BCI则所需训练极少。因此,这种混合式BCI方案可整合多种基于EEG的BCI方法,用于意识障碍(DOC)患者。此外,由于各项任务相对快速且易于重复,可对每位患者反复尝试不同方法,从而减少对DOC患者误判的情况。
探索了四种不同的脑机接口方法:(i) 听觉P300,(ii) 使用两个刺激器的振动触觉P300,(iii) 使用三个刺激器的振动触觉P300,以及(iv) 运动想象。
范式i采用听觉P300方法,使用听觉oddball范式,其中偏差刺激(1,000 Hz的蜂鸣声)随机出现在一系列更常见的标准刺激(500 Hz的蜂鸣声)中。在范式ii中,刺激通过置于左右手腕的振动触觉刺激器传递。左腕上的刺激器传递标准刺激,右腕上的刺激器传递偏差(目标)刺激。对于范式iii,额外在受试者的右脚踝或其他位置(如背部中央)放置一个刺激器。该刺激器传递一系列标准刺激,而左右手腕上的两个刺激器均传递偏差刺激。为了利用这两种振动触觉范式评估意识状态,通过耳机指示受试者在忽略其他刺激的同时,默默计数传向某一手腕的每次刺激。随机机制决定选择左手腕还是右手腕,每次运行包含四组试验,每组30次,每次试验的目标手均重新指定。
以下信号处理适用于范式 i、ii 和 iii:使用 256 Hz 的采样频率采集八个 EEG 通道的数据。偏差刺激出现的概率为 1/8,因此每出现一次偏差刺激,就会有七次标准刺激。每次运行共包含 480 个刺激。范式 i 的一次运行持续 7 分 20 秒,而范式 ii 和 iii 的每次运行持续 2 分 30 秒。如果患者在心里默默计数每一次偏差刺激,则这些刺激会诱发多个事件相关电位(ERPs),包括 P300,即在刺激开始后约 300 毫秒出现的一个正向波峰。每个提示音持续 100 毫秒。对于每个刺激试验,系统会存储提示音前 100 毫秒和提示音后 600 毫秒的时间窗用于信号处理。随后,数据被以 12 倍因子降采样,使得刺激后 60 毫秒的时间间隔内保留 12 个采样点。最后,所有样本时间通道特征被输入线性判别分析8,得到 12 × 8 = 96 个特征。为了计算准确率曲线图(图 1 & 2),重复以下步骤十次,并将结果平均为单个曲线图。将偏差和标准试验随机分为两个大小相等的数据池。其中一个数据池用于训练分类器,另一个数据池用于测试分类器。分类器在测试数据池中逐步增加平均刺激数量的条件下进行测试。最初仅使用一个偏差刺激和七个标准刺激进行测试。如果分类器正确检测到偏差刺激,则准确率为 100%,否则为 0%。接着对两个平均后的偏差刺激和十四个平均后的标准刺激、三个偏差刺激和二十一个标准刺激,依此类推,直至使用完整测试数据池为止。该过程生成包含 30 个单独值的曲线图(对应测试池中的 30 个偏差刺激),每个值为 100% 或 0%。对 10 个单独曲线图取平均后,得到的准确率值范围为 0% 至 100%。如果受试者能够完成任务,则随着平均刺激数量的增加,准确率将上升,因为刺激的平均化可降低数据中的随机噪声。若准确率显著高于偶然水平(12.5%),则表明该受试者能够产生 P300 反应,即其大脑中确实出现了相应的神经响应。范式 i 和 ii 仅可用于评估意识状态。如果评估过程中达到的准确率高于 40%,则可进一步使用范式 iii 或 iv 进行交流测试。
在范式iii的通信任务中,如果受试者想要回答"YES",则需集中注意力于左侧的刺激;若要回答"NO",则集中注意力于右侧的刺激。分类器会检测用户所关注的手侧,并据此呈现相应的答案。
范式iv记录120次试验,每次持续8秒,间隔1秒。这使得整个实验会话总时长为10秒 × 120 = 18分钟。范式iv使用分布在感觉运动皮层的16个脑电(EEG)通道,采样频率为256 Hz。每次试验开始时,通过耳机呈现提示音,指示受试者想象移动左手或右手。左右手指令的顺序是随机化的。在信号预处理中,采用共空间模式(Common Spatial Patterns, CSP)10,12,13方法。该方法生成一组空间滤波器,旨在最小化某一类信号的方差,同时最大化另一类信号的方差。由此提取出四个特征,随后通过线性判别分析进行分类8。整个分类流程在近期一篇出版物中有详细描述,结果显示健康受试者仅经过60分钟训练后,总体平均分类准确率达到80.7%13。准确率的计算采用交叉验证方法,即将数据样本划分为互补的子集,在一个子集(训练集)上进行分析,并在另一个子集(测试集)上验证分析结果。在将数据划分为训练集和测试集之前,需剔除包含伪迹的试验。若在试验过程中任一时刻信号振幅的绝对值超过100 µV,则该试验被视为包含伪迹而被排除。准确率的计算针对测试集中所有试验在注意力提示音出现后1.5秒至试验结束的时间段内,以0.5秒为步长进行。每个时间步和每次试验的分类结果为100%或0%。随后对测试集中所有试验在每个时间步的准确率进行平均,得到介于0%至100%之间的准确率水平。最后,准确率曲线图显示的是十次交叉验证结果的平均值。示例见图3 & 4。图中分别展示了左手运动想象(黄色)、右手运动想象(蓝色)以及所有运动(绿色)的结果。品红色的水平线表示置信限,其数值取决于用于分析的有效试验数量,即总试验数减去被剔除的试验数。该置信限采用Clopper Pearson方法计算95%置信区间9。准确率水平高于该线表明结果具有统计学显著性(alpha <0.05)。
本方案中的所有步骤均遵循赫尔辛基宣言的原则。
1. 系统设置
2. 听觉P300评估
3. 使用2个刺激器进行振动触觉P300评估
4. 使用3个刺激器进行振动触觉P300评估
5. 使用3个刺激器进行振动触觉P300通信
6. 心肌梗死评估
7. MI 通信
图1 & 2 显示两次P300评估运行(范式i、ii和iii)的结果。在 图1, 准确率达到了100%;因此,受试者的大脑明确表明任务已成功完成。在 图2, 准确率在12.5%的偶然水平附近波动,未能检测到可靠的脑反应。当准确率较差时,建议重新检查所有电极和连接器的脑电(EEG)信号质量。若未采集EEG信号而仅输入白噪声,也会得到12.5%的准确率结果。如果准确率随试验次数增加而上升,但始终未超过40%,则表明仅存在微弱的脑反应。在此情况下,建议使用原始数据视图检查信号中的伪迹。同时建议在另一天、另一个时间段重复该实验流程,患者在不同时间可能更具反应性,从而获得更理想的结果。
图3 & 4 展示范式iv的代表性结果。显著性水平用洋红色线条标记。红色垂直线标记命令开始的时间。在命令出现之前(红色垂直线),两条曲线的准确率均约为50%。此时,患者尚不知晓命令是否将要出现 "左侧" 或 "右侧" 因此无法执行正确的运动想象。在 图3,命令呈现后的准确率提高到90%以上。这意味着该个体具有意识觉知,因为他能够遵循随机化的指令。在 图4, 分类准确率在50%左右波动。这意味着该系统无法根据所给指令检测到运动想象。在脑机接口研究中,运动想象范式可能具有挑战性,因为并非所有用户都能在未经训练的情况下控制运动想象脑机接口,且少数用户即使经过训练也无法实现有效控制。11因此,在这种情况下,准确性差可能仅意味着患者尚无法通过运动想象来控制脑机接口,至少在未经训练的情况下如此。此外,如上所述,我们建议在出现较差结果后检查信号质量。
图5展示了使用范式iii和iv进行的一次通信运行结果。透镜标记了检测到的答案,在此示例中为“YES”。如果答案为“否”,则透镜将移动至“NO”。如果系统无法检测到答案,则透镜将停留在两个可能答案的中间位置。若透镜停留在答案中间,可能是选择了不合适的分类器。我们建议在设置窗口中尝试另一种分类器。
长时间的训练可能会使患者感到疲惫。为了更有效地进行沟通,最好尽量减少评估环节,并尽快进入沟通相关的步骤,即步骤4 & 5 用于触觉通讯,6 & 7 用于心肌梗死通讯。

图1. 范式i、ii的准确性图 & iii.
准确率表现良好,达到100%。 请点击此处以查看此图的放大版本。

图2. 范式i、ii的另一准确率图 & iii.
此次,系统无法检测到任何脑部反应。因此,准确率在12.5%的随机水平附近波动。 请点击此处以查看此图的放大版本。

图3. 范式iv(MI)的准确率图。
本示例中,准确率达到90%以上。请点击此处查看此图的放大版本。

图4. 范式iv(MI)的准确率图。
系统未能检测到任何脑部响应,因此准确率在50%的随机水平附近波动。请点击此处查看此图的放大版本。

图5. 交流任务的结果。
镜头标记出检测到的答案:“是”。请点击此处查看此图的放大版本。
多个研究团队的前期研究表明,尽管行为学评估结果相反,但部分失对外界反应状态(DOC)患者可能通过基于功能性磁共振成像(fMRI)或脑电图(EEG)的评估表现出意识觉知。因此,迫切需要开发能够更准确评估意识觉知、甚至实现交流的新系统与新范式。理想情况下,这些系统应具备低成本、便携性、对真实环境中噪声的强抗干扰能力,并且易于使用(对患者和系统操作者而言均如此)。
本文介绍的方案和系统旨在实现两个目标:帮助评估意识障碍(DOC)患者的意识水平,并为无法通过言语、眼球活动或其他需要肌肉控制的任务进行交流的患者建立一种新的交流通道。该方案中的范式首先设计用于测试基本反应。如果检测到预期的基本脑反应,则可以进一步尝试更复杂的范式,即使用三个触觉刺激器的振动触觉P300范式和运动想象(MI)范式。这两种范式也可用于建立交流通道。在所有这些方案中,脑电图(EEG)信号质量至关重要。有时,EEG数据难以与噪声区分,因此需要具备一定的EEG分析经验,以识别和处理噪声数据。
目前的标准评估方法不仅可靠性差,而且耗时较长,还需要一支专家团队。因此,患者通常仅被评估一次,尽管患者的意识水平在不同时间可能波动显著。本文介绍的方案可轻松重复多次。未表现出意识反应的患者可能在其他时间点产生不同的结果。此外,每次尝试与患者沟通前,均可进行一次评估,以确认受试者当前处于有意识状态。
在方案中采用不同范式的原因还在于,某些人可能在一种范式下表现不佳,但在另一种范式下表现却很好。类似地,人们可能因为觉得某种范式更容易而更倾向于选择它。在尝试了不同范式提供的多种选择后,患者可以选择自己偏好的方法。这与 "杂交" 脑机接口(BCI)方法,支持提供多种通信选项,以提高通信效率和用户满意度。
准确率图结合正确分类的百分比水平,可得到一个客观结果,反映出模式识别算法在任务期间区分不同脑状态的能力。因此,无需对脑部活动模式或平均反应进行主观解释。
在六名慢性完全闭锁综合征患者群体中测试了使用三个触觉刺激器的振动触觉通信15。他们在通信过程中的平均准确率达到55.3%,且所有患者的准确率均高于12.5%的机会水平。运动想象通信任务在二十名健康受试者群体中进行了测试13,结果显示平均准确率约为80%。在二十名受试者中,仅有一人的控制准确率低于机会水平。
需要强调的是,一次运行甚至整个会话的准确率较低,并不能确凿证明受试者不存在脑部反应或意识。这只意味着系统未能检测到受试者的自主脑反应。这种情况可能由信号质量差、难以听清或理解任务指令引起,也可能仅仅是因为少数受试者即使完成了任务,也无法产生预期的脑电活动。
与我们团队及其他研究者先前的工作一致,本研究结果表明,采用脑成像技术评估意识障碍(DOC)患者的意识水平是可取的。功能性磁共振成像(fMRI)也是一种可用于追踪患者当前脑活动的有效技术。已有研究表明,能够诱发诱发电位的oddball范式,以及运动想象和其他任务,均可产生可通过fMRI检测到的血流动力学响应17,18。与fMRI相比,脑电图(EEG)具有显著优势:基于EEG的工具可在床旁使用,无需昂贵、不可移动且需要高度专业操作技能的设备。将患者转运至扫描仪以及扫描过程中产生的声学噪声均可能给患者带来压力。近红外光谱技术(NIRS)具有便携性,空间分辨率略优于EEG,但时间分辨率较差19。NIRS适用于监测运动想象(MI)20,21,但不适用于诱发电位的检测。例如,Naseer与Hong22采用功能性近红外光谱(fNIRS)实现MI-BCI的高分类准确率。在每次持续50秒的试验中,他们分别实现了左手运动想象77.35%和右手运动想象83%的准确率。在基于EEG的BCI研究中,Guger 等23发现,在99次实验会话中,约20%的会话准确率超过80%,另有70%的会话准确率超过60%。Ortner 等采用共空间模式(CSP)方法获得了约80%的平均峰值准确率。该方法所需的EEG电极数量多于Guger及其同事所使用的电极数,但可获得更高的准确率。Ramoser 等23使用CSP方法证明,将电极数量从18个增加到56个并不会显著提升性能;因此我们认为,本方法中选用的16个电极数量已足够。最近,Coyle 等采用CSP方法对DOC患者进行运动想象的分类与训练16。所有四名受试者在评估期间均表现出显著且适当的脑激活。
通过结合近红外光谱与脑电图的混合脑机接口评估运动想象,可能会实现较高的分类准确率,正如 Khan et al.20 所示。尽管如此,增加一种神经影像工具会提高设备的复杂性和成本,因此这一方向虽具前景,但仍需权衡。
本文介绍的方案提供了一种相对简便的工具,用于评估意识障碍(DOC)患者脑电图(EEG)信号中的脑部反应。对这些分类结果的解读,以及对药物、治疗方案或其他医疗干预措施的任何调整,仍需由医学专家完成。该方法未来的发展方向可能包括采用更多自由度的更先进刺激技术。例如,不再仅提供用于简单应答的工具 "是" 或 "一氧化氮" 未来的设备可能允许对一个问题提供更多的回答选项。进一步地,还可以采用基于情境的回答。例如,如果患者正在运行音乐播放器,系统可提供调节音量或切换至下一首歌曲的选项。此外,还需在意识障碍(DOC)患者中测试运动想象(MI)范式。
作者 Christoph Guger 是 g.tec medical engineering GmbH 的首席执行官,该公司生产本文所用仪器。合著者 Alexander Heilinger 是 g.tec medical engineering GmbH 的员工。
本工作由欧盟FP 7项目DECODER和欧盟ODI项目COMAWARE资助。
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| g.USBamp | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 生物信号放大器 |
| 电源适配器 | GlobTek Inc. | 1 | g.USBamp 的医用主电源适配器 |
| USB 数据线 | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 连接 g.USBamp 与计算机 |
| EEG 电极 gSCARABEO | g.tec medical engineering GmbH | 16 | 有源 EEG 电极 |
| EEG 电极 gSCARABEOgnd | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 无源接地电极 |
| EEG 电极 g.GAMMAearclip | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 有源参考电极 |
| g.GAMMAbox | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 连接放大器与 EEG 电极 |
| g.USBampGAMMAconnector | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 连接 g.GAMMAbox 与 g.USBamp |
| EEG 帽 | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 用于固定电极位置 |
| 计算机 | Hewlett-Packard | 1 | 运行软件。也可使用其他厂商的计算机。 |
| g.VIBROstim | g.tec medical engineering GmbH | 3 | 用于感觉刺激的触觉刺激器 |
| 音频触发适配器盒 | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 将音频信号分离为耳机用的音频指令和触发信号。该设备连接至放大器。 |
| 防静电腕带 | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 用于抑制脑电图中的噪声 |
| 触发信号线 | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 连接音频触发适配器盒和 g.STIMbox 至 g.USBamp |
| 音频连接线 | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 音频线,用于连接音频触发适配器盒与计算机 |
| 硬件加密锁(Hardlock) | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 运行软件所需设备 |
| SE215-K | Shure Europe GmbH | 1 | 降噪耳机。也可使用其他型号耳机。 |
| g.STIMbox | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 触觉刺激器驱动盒 |
| mindBEAGLE 软件 | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 软件包 |
| g.GAMMAgel | g.tec medical engineering GmbH | 1 | 导电电极凝胶 |
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