人体疼痛模型是评估新型化合物镇痛潜力并预测其临床疗效的宝贵工具，尤其是在综合使用时尤为有效。尽管这些模型的实施较为复杂，但只要操作得当，本方案中所述的疼痛模型能够提供具有预测性和可靠性的结果。
本文内容
摘要
摘要
人体疼痛模型在评估药物镇痛效果方面具有重要价值，可提供有关药物药理学的信息，并有助于识别潜在的适宜治疗人群。已有研究显示，仅采用一种被认为与临床情况相关的单一疼痛模型时，可能无法证明药物的有效性，这凸显了使用综合性多种疼痛模型的必要性。单一实验模型无法模拟临床疼痛的复杂特性。本文介绍的整合式多模态疼痛测试组合 包括电刺激任务、压力刺激任务、冷加压试验、紫外线B（UVB）诱导的炎症模型（包含热刺激任务）以及抑制性条件性疼痛调节范式。这些人体疼痛模型本身及其组合均已验证具有良好的预测效度和可靠性，可快速、连续重复使用，对受试者的负担最小，且所需设备相对有限。这使得药物的镇痛效应能够得到全面表征和分析，尤其适用于作用机制新颖或尚未经过验证的药物。
引言
人体疼痛模型在镇痛药评价中具有重要价值，可提供药物药理学信息，并有助于识别潜在的适宜治疗人群。然而，该领域存在大量研究结果不一致的问题。造成这些差异的原因被认为是采用了不同的疼痛评估方法和不同的受试者人群22。为了准确预测临床镇痛效果，必须选择合适的疼痛模型2,13。尽管如此，基于作用机制选择疼痛模型的方法在预测临床疗效方面已多次遭遇失败11。
仅使用单一疼痛模型的研究表明，即使该模型被认为与临床情况相关，也可能无法证明药物的有效性，这凸显了采用一系列综合性疼痛模型的必要性。单一的实验模型无法复制临床疼痛的复杂特性，因此不能仅依赖一种疼痛模型来筛选旨在治疗临床疼痛的化合物的药理作用机制。此外，采用一组疼痛模型可对药物进行全面的表征和分析，这对于具有新颖或未经验证作用机制的药物尤为重要。
有多种范式可用于评估动物或人类疾病模型的有效性，例如考察其预测效度、 构建体 同时或会聚 判别式 病因学的， 模型的表面效度5一个疼痛模型满足的标准越多，其价值就越高，也越接近人类疾病的真实情况。然而，衡量有效性的更简单方法是评估模型的预测效度和可靠性。6.
在药物早期研发阶段，评估药效学测量价值时还需考虑其他因素。评估方法不应过于繁琐，耗时不宜过长，结果应能快速评估，理想情况下应实现数据采集的自动化和安全性。此外，能够同时对多个受试者进行检测，这就要求所用设备在技术上具有良好的标准化和明确的性能特征7。
尽管已有其他诱发性疼痛测试工具，但其目的更侧重于疼痛分类及病理生理学疼痛机制的评估19。另一些测试工具则旨在涵盖广泛的病理生理学范围，包括肌肉疼痛和内脏疼痛的疼痛模型4。虽然这些工具适用于急性情况下的测试，但由于其具有侵入性，因此不适合在较长时间内进行重复测试。
本文介绍的疼痛模型满足上述诸多标准，因此在健康受试者和患者中的临床研究中尤为有用。此处呈现的多模态疼痛任务 组合包括电刺激任务、压力刺激任务、冷加压试验、包含热刺激任务的紫外线B（UVB）炎症模型，以及利用任务间相互作用的抑制性条件性疼痛调节（iCPM）范式。本文所介绍的人类疼痛模型，无论单独使用还是联合使用，均已验证其预测效度和可靠性。
方案
伦理声明：涉及人类受试者的研究程序已获得生物医学研究伦理评估基金会（Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek，简称 BEBO）和莱顿大学医学中心的批准。
1. 综合疼痛评估任务
注意：任务的实施与界面基于Spike2软件和模数转换器，后者可完成刺激触发和信号记录所需的转换。这确保了任务 实施、数据采集、处理和存储的一致性，并通过控制刺激生成设备，同时在第二台显示器上向受试者呈现操作说明以及滑块位置的反馈信息，实现任务 执行的标准化。
注意：请按顺序依次快速完成各项任务。完成所有任务的总时长约为 30 分钟。
- 疼痛评分
注意：对于大多数任务，会呈现强度逐渐增加的刺激。- 任务开始前，向受试者展示电子视觉模拟 eVAS 量表滑块
- 指导受试者通过将滑块从左向右移动，在0（无疼痛）到100（难以忍受的疼痛）的量表上标示其疼痛强度。
- 在训练期间，必要时向受试者提供标准化定义（表1）和说明。
- 告知受试者，将滑块完全移至最左侧可终止疼痛刺激的施加。
- 记录刺激开始的时间 疼痛（eVAS） >0），对应受试者的疼痛感知阈值。记录受试者疼痛无法耐受时的时间点（eVAS = 100），对应受试者的疼痛耐受阈值 以及刺激-反应曲线下面积（AUC）。
注意：在训练过程中，向受试者提供以下内容是有益的 疼痛强度的背景下，每次任务后使用100 mm电子视觉模拟评分（eVAS）评估最大疼痛强度，其中0和100分别定义为“无疼痛”和“可想象的最剧烈疼痛”。表1).
| 阈值 | 向受试者口头说明的指令（训练期间及提醒时使用） | 对应的电子视觉模拟评分（eVAS）得分 |
| PDT（疼痛察觉阈值） | “当感觉到感觉从非疼痛性变为疼痛性的最初变化时，开始移动eVAS滑块” | >0（= 1） |
| PTT（疼痛耐受阈值） | “当疼痛强度变得无法忍受时” | 100（无法忍受的疼痛） |
| 任务后VAS | “可想象的最严重疼痛的一个例子可能是无麻醉下的外科手术”* | 最高100分（可想象的最严重疼痛） |
表1. 视觉模拟量表（VAS）锚定点的标准定义。 *疼痛是一种独特的个人体验；此处提供的定义仅用于建立一致的（伤害性）参考框架，因其在一定程度上排除了丧失感、心理痛苦及共情性疼痛的体验3。
2. 电刺激任务
注意：该任务 主要用于评估由Aδ和C类感觉传入纤维产生的伤害性感受，这些纤维将伤害性信号从外周传递至脊髓。Aδ纤维传导信号相对较快，引起疼痛的精确定位和快速脊髓反应，这在经皮电刺激过程中可被感知9。电刺激方法基于先前描述的方法15。
- 用皮肤准备凝胶清洁髌骨尾端下方100 mm处胫骨上方的皮肤区域。如有需要，可事先剃除该区域毛发。
- 将两个Ag-AgCl电极放置于皮肤上。第一个电极（阳极）的中心置于髌骨尾端下方100 mm处，第二个电极（阴极）的中心直接位于第一个电极下方（±135 mm）。
- 使用欧姆表记录两个电极的电阻，确保其<2 kΩ。必要时，取下电极并用皮肤准备凝胶重新清洁皮肤。指导受试者舒适地坐着，双脚平放在地面上。
- 将电极连接至恒流刺激器，以0 mA起始，以0.5 mA/s的步长施加强直脉冲（截止值50 mA），频率为10 Hz，脉宽为0.2 ms。
3. 压力刺激任务
注意：这种压力痛觉诱导方法已被证明主要评估来自肌肉的伤害性感受，而皮肤伤害性感受器的贡献极小17，且该方法基于先前描述的技术16。
- 将一个11厘米宽的止血带袖带放置于腓肠肌上。指导受试者舒适地坐着，脚平放在地面上。以每秒0.5 kPa的恒定压力上升速率充气至100 kPa。使用电动气动调节器控制压力。
4. 冷加压试验
注意：冷加压试验 是指将一个肢体（通常为手）浸入冷水中。该方法在临床研究中用于考察心血管反应和伤害性感受，也可用于诱导内源性条件性疼痛调制（iCPM）（以前称为弥散性有害抑制性控制（DNIC）样效应）18。冷加压痛的方法基于先前已描述的方法8,10。
- 准备两个恒温循环水浴，分别设定温度为 35.0 ± 0.5 °C 和 1.0 ± 0.5 °C。
- 将一条 35 cm 的止血带绑在受试者非优势侧上臂。在手部浸水过程中，使用血压计手动调节血压，或使用定制的电控气动调节装置进行调节。
- 指导受试者舒适就坐，手掌平放，手指充分张开且不接触水浴，并使用电子视觉模拟评分（eVAS）评估其疼痛强度。
- 指导受试者将其非优势侧手浸入温水浴中持续 2 分钟。
- 在 1 分钟 45 秒 时，将受试者上臂的血压袖带充气至低于其静息舒张压 20 mmHg 的水平。
- 在 2 分钟 时，指导受试者将手从温水浴中移出，立即放入冷水浴中，浸入深度与之前相同。
- 当受试者达到疼痛耐受极限或达到时间上限（120 秒）时，指示其将手臂从水中取出。此时放空血压袖带，并提供毛巾让受试者擦干前臂。
5. 条件性疼痛调节范式
注意：iCPM 是内源性镇痛系统中下行性疼痛调节机制激活的表现18。iCPM 的程度通过比较冷加压试验前后单刺激范式下的电痛阈值来评估。
- 在5分钟内重复电刺激任务（第2节） 冷加压试验结束后。
6. 紫外线炎症模型
注意：UVB "晒伤" 模型是一种疼痛模型，通过将皮肤暴露于紫外B（UVB）光下，在良好控制且可重复的方式下诱导皮肤红斑。这种暴露会引起皮肤变化，导致受累区域痛觉感知增强（原发性痛觉过敏），并被用作炎症性疼痛的生物标志物。该炎症模型基于先前描述的方法建立。4. 告知受试者，UVB照射可能会导致持久性（6–12个月）的皮肤印记或色素沉着，且一般情况下暴露于UVB 与皮肤过早老化和皮肤癌有关。
- 确定受试者的最小红斑量（MED）
- 打开UVB灯，并预热至少10分钟 使用前。当荧光灯管输出达到 <3.0 mW/cm2 （约50 - 100个工作小时后）。
- 指导受试者站立，右手握住左肩。将UVB灯置于受试者右上背部/肩部，直接接触皮肤。仅在肤色均匀的健康皮肤上诱导红斑；应避开痣、纹身、色素痣和痤疮区域。
- 在筛选访视时以递增剂量进行紫外线B照射（参见 表2在背部6个不同的1 × 1 cm皮肤区域上涂抹，以确定产生首次明显可辨红斑的个体UVB剂量（最小红斑剂量，MED）。
- 评估24小时红斑反应 （±2 小时）照射 6 个剂量后，由两名色觉正常的观察者通过视觉共识判断最小红斑剂量（MED），观察产生首个清晰可辨红斑的剂量。选择第 3 个rd 用于近似相应皮肤类型的平均最小红斑剂量（MED）的UVB剂量20.
| 皮肤类型 | I | II | III | IV |
| 剂量 | ||||
| #1 | 64 | 126 | 176 | 234 |
| #2 | 91 | 177 | 248 | 330 |
| #3 | 128 | 251 | 351 | 467 |
| #4 | 181 | 355 | 496 | 660 |
| #5 | 256 | 502 | 702 | 934 |
| #6 | 362 | 710 | 993 | 1321 |
表2. 不同皮肤类型的UVB剂量方案 （mJ/cm2）
- UVB暴露
- 在受试者背部应用相当于其3倍个体MED的3 cm × 3 cm UVB照射，照射时间为24小时 在首次进行任务组合/给药前，确保紫外线B照射产生均匀且边界清晰的皮肤红斑和痛觉过敏区域。
- 皮肤热检测阈值评估
- 使用3 cm × 3 cm的温控探头，在UVB照射部位对侧的正常皮肤上测定热痛觉检测阈值，随后在UVB照射过的皮肤上进行测定。初始温度设为34 °C，以0.5 °C/秒的速率逐步升温。记录3次刺激下的平均痛觉检测阈值。
7. 受试者
注意：除标准入选标准外，为确保受试者群体具有相对同质性，还应考虑以下排除标准。符合下列标准的受试者应予以排除：
- 指示伤害性任务 在筛选过程中无法接受。
- 实现耐受性 >冷刺激、压力和电刺激任务中最大输入强度的80% （以排除可能掩盖镇痛效果的耐痛个体）。
- 患有任何当前具有临床意义的已知医学状况，尤其是任何可能影响对寒冷敏感性（如动脉粥样硬化、雷诺病、荨麻疹、甲状腺功能减退）或疼痛感知（感觉异常、 等）。使用 仅限健康受试者。
- 在首次给予研究治疗前7天内或5个半衰期内（以较长者为准）使用处方药或非处方药（尤其是镇痛药）以及膳食/草本补充剂。
- 患有深色皮肤（Fitzpatrick 皮肤分型 V 或 VI 型）、广泛性痤疮、背部有纹身或瘢痕（因可能干扰 UVB 模型）。
- 在筛选前6个月内曾晒太阳或使用过日光浴床，或在研究期间无法避免过度日晒或晒太阳者。阳光引起的皮肤着色和晒伤会影响UVB研究的终点指标。
注意：除非有禁忌症，应纳入女性受试者，并尽可能对月经周期进行监测或控制（例如，仅在黄体期进行检测）。
结果
| 任务 | 终点指标 |
| 主要终点指标 | |
| 热刺激任务（正常皮肤） | PDT |
| 热刺激任务（UVB照射皮肤） | PDT |
| 电刺激任务（冷加压试验前） | PTT |
| 压力任务 | PTT |
| 冷加压试验任务 | PTT |
| 次要终点指标 | |
| 电刺激任务（冷加压试验前） | PDT、AUC 和任务后 VAS |
| 压力任务 | PDT、AUC 和任务后 VAS |
| 冷加压试验任务 | PDT、AUC 和任务后 VAS |
| 条件性疼痛调节反应（电刺激在冷加压试验前后的变化） | PDT、AUC 和任务后 VAS |
表3. 研究中定义的结果变量（终点指标）。疼痛检测阈值（PDT）、疼痛耐受阈值（PTT）、视觉模拟量表（VAS）疼痛曲线下面积（AUC）以及任务后VAS评分。
主要结局指标为电刺激、压力和冷加压试验在正常皮肤和经紫外线B照射皮肤上的疼痛时间阈值（PTT），以及热（热）刺激的疼痛检测阈值（PDT）。表3）。应按时间和治疗分组，对疼痛模型评估收集的数据进行描述性总结（绝对值及相对于基线的变化值）。此外，应绘制各时间点按治疗分组的均值（95%置信区间（CI））结果图以及均值相对于基线的变化值（95% CI）图（参见 图1和图2）。安慰剂治疗后的结果在研究当天应相对稳定（图1和图2镇痛反应 即，PDT 或 PTT 的延长应反映药物的药代动力学特性。对于冷压痛刺激实验，芬太尼和氯胺酮起效较快且半衰期较短的特性体现在 PTT 时间的延长上（图1）。相比之下，普瑞巴林给药后PTT的延长反映了该药物的药代动力学特征，其达峰时间（tmax）和半衰期均较长（图2). 已知冷加压试验对其他镇痛药不敏感，这体现在与安慰剂相比几乎没有变化图1和图2）。然而，该测试组合中的其他任务对这些药物较为敏感 例如，UVB模型能够捕捉非甾体抗炎药布洛芬的镇痛特性（数据存档），从而实现对药物的全面表征。
根据研究的最终设计，采用混合模型方差分析（ANOVA）对终点指标进行分析，其中将处理因素、时间、性别、处理与时间的交互作用以及处理与性别的交互作用作为固定因子，将受试者、受试者与处理因素的交互作用以及受试者与时间的交互作用作为随机因子，并将基线平均测量值作为协变量。
图1. 静脉镇痛药对冷加压试验疼痛耐受阈值的影响。 在静脉注射安慰剂（灰色圆圈）、(S)-氯胺酮10 mg（绿色三角形）、芬太尼3 µg/kg（品红色方块）和苯妥英300 mg（蓝色菱形）30分钟后，冷加压试验疼痛耐受阈值相对于基线的最小二乘均值变化（95% 置信区间误差线）的示例时间过程。 请点击此处查看该图的放大版本。
图2. 口服镇痛药对冷加压痛耐受阈值的影响。 在口服安慰剂（灰色圆圈）、丙米嗪100 mg（绿色三角形）、布洛芬600 mg（品红色方块）和普瑞巴林300 mg（蓝色菱形）后，冷加压试验痛耐受阈值自基线起的最小二乘均值变化的典型时间过程（95% 置信区间误差线）。请点击此处查看该图的放大版本。
讨论
对于新型和已上市的镇痛药物，建议采用一种利用可靠且具有预测性的多模式疼痛模型的分析方法。与化学性（例如，辣椒素、神经生长因子）痛觉过敏或内脏痛模型等其他更为复杂的疼痛实验相比，本方案中提及的疼痛检测方法可重复、快速地连续使用，对受试者的负担最小，且所需设备相对简单。通过采用如本方案所述的一系列疼痛生物标志物，可建立药物（血浆）浓度-效应关系，从而更准确地评估药物的药理活性。由此，可更科学地判断药物的治疗效果，而不仅依赖动物实验数据和基于不良事件得出的最大耐受剂量7。
利用这些疼痛模型设计临床研究时需要仔细考量。尽管上述疼痛模型为筛选潜在镇痛药物提供了合适的依据，但仍需考虑其他因素，特别是药物的药理学机制及其药代动力学特性。21研究镇痛药物时应采用标准实践，包括使用阳性对照，设计随机化（在适用情况下保持均衡）、安慰剂对照且双盲的研究。此外，不同受试者之间的疼痛任务必须保持一致，需采用标准化的指导语和环境条件。尽管任务之间可能存在交互作用的风险 例如，敏感化或加性效应，通过精心的实验设计和一致的任务呈现方式可将此类影响降至最低。事实上，本测试组合通过引入iCPM范式，充分利用了其中一种相互作用。
在决定是否将疼痛任务纳入研究时，应考虑研究的整体负担，因为这可能会限制治疗组的数量或任务重复的次数。如果使用其他任务，例如，镇静或警觉性评估，则可能限制受试者在单个研究日内可完成的任务总数； 当研究对象为非健康成年受试者的群体时尤其如此，例如，青少年或慢性疼痛患者。
一系列经过验证的疼痛任务 在药物开发早期，弥合实验室研究结果与临床情况之间的差距至关重要， 为新药的作用机制提供有价值的信息， 选择最适用的研究患者人群 并确定最相关的伤害性感受测试，以进行更深入的药代动力学/药效动力学（PK/PD）建模。PK/PD 建模可用于识别应答者与非应答者，更准确地估算镇痛作用的时间进程，或辅助不同制剂的开发。12通过在健康受试者和患者中对镇痛药物进行表征，可在早期研发阶段与临床应用之间建立转化联系。该方法还可用于提供有关这些人群疼痛生理学及病理生理学的信息。14最终，将药物的疗效特征与患者的疼痛特征相关联的能力，有望在未来指导个体化治疗方案的制定1.
人体疼痛模型是评估新型化合物镇痛潜力并预测其临床疗效的有价值工具。尽管这些模型的实施可能复杂且涉及多个方面，但若操作得当，这些疼痛模型能够提供具有预测性和可靠性的结果。
披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
我们感谢 Esther Davidse、Michiel Weber、Rens Batist、Joop van Gerven 以及所有参与这些疼痛任务开发工作的其他工作人员。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 类似物–模数转换器 | 英国剑桥，剑桥电子设计公司（Cambridge Electronic Design, CED） | Power1401mkII | |
| eVAS 滑块 | 英国剑桥，剑桥电子设计公司（Cambridge Electronic Design, CED） | 定制构建 | |
| Ag-AgCl 电极 | 3M 医疗保健，圣保罗，加拿大 | Ag-AgCl 红点™ 2560 电极 | |
| 欧姆表 | 通用设备 | 不适用 | |
| 恒流刺激器 | 英国剑桥，剑桥电子设计公司（Cambridge Electronic Design, CED） | DS5 | |
| 11 cm 宽止血带袖带 | 德国苏尔茨VBM Medizintechnik GmbH公司 | REF 20-90-722 | 使用Y型管连接器（货号 88404）进行改装，使两个腔室同时充满液体 |
| 电-气调节器 | SMC 公司，日本东京 | ITV1030-31F2N3-Q | |
| 温水浴 &和恒温器 | 德国劳达 | Ecoline E125 | |
| 冷水浴与恒温器 | 德国劳达 | Ecoline E212 | |
| 35 cm 止血带 | 德国苏尔茨VBM Medizintechnik GmbH公司 | REF 20-54-711 | |
| 荧光灯管 | 飞利浦，埃因霍温，荷兰 | 36W TL01 窄谱 | |
| 30 mm × 30 mm 温控探头 | 梅多克，以色列 | TSA-II (2001) 神经感觉分析仪 | |
| 皮肤准备凝胶 | 韦弗公司 | Nuprep | |
| 血压计 | 通用设备 | 不适用 |
参考文献
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G. Psychophysiology of experimentally induced pain. Physiol Rev. 73 (3), 639-671 (1993).
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry--a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
重印与许可
