方法文章

嗅觉药物递送的建模与模拟：鼻腔吸入药物气溶胶的被动与主动控制

DOI：

10.3791/53902

⸱

2016年5月20日

 , 
1Department of Mechanical Engineering, California Baptist University, 2School of Engineering and Technology, Central Michigan University

本文内容

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本文综述了在基于影像的鼻腔气道模型中，针对向嗅区递送药物的不同方案所进行的建模与模拟研究。通过多个软件模块构建解剖结构精确的鼻腔模型，生成计算网格，模拟鼻腔气流，并预测颗粒在嗅区的沉积情况。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

直接经鼻入脑给药在治疗神经系统疾病方面具有诸多优势。然而，由于药物递送至与大脑直接相连的嗅黏膜的效率极低（< 1%），其应用受到限制。因此，开发能够更有效地将神经类药物递送至嗅区的新技术至关重要。本研究旨在建立一个数值模拟平台，用于仿真并优化经鼻嗅部药物递送过程。提出了一种结合影像与计算流体力学（CFD）的方法，整合了基于影像的模型构建、高质量网格划分、流体模拟以及磁性颗粒追踪。利用该方法，对三种经鼻给药方案的性能进行了数值评估与比较。同时，还通过数值模拟研究了呼吸方式、磁体布局、磁场强度、药物释放位置以及颗粒尺寸对嗅区药物剂量的影响。

通过模拟研究，我们发现利用磁体布局与选择性药物释放相结合的方式，可实现具有临床意义的嗅觉区给药剂量（最高达45%）。在磁泳引导条件下，预测的给药量相比无磁泳引导的情况提高了64倍。然而，由于磁泳现象本身具有不稳定性，且嗅觉区给药剂量对患者个体、装置设计及颗粒相关因素高度敏感，将经鼻吸入的气溶胶精确导向嗅觉区域仍具挑战性。

引言

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

递送至嗅区的药物可绕过血脑屏障，直接进入大脑，从而实现药物的高效吸收和快速起效1,2。然而，传统的鼻腔给药装置（如鼻泵和喷雾器）通过鼻腔途径递送至嗅区的剂量极低（< 1%）3,4。这主要是由于人类鼻腔结构复杂，由狭窄且迂曲的通道组成（图1）。嗅区位于上鼻道上方，仅有极小部分吸入的气流能够到达该区域5,6。此外，传统吸入装置依赖空气动力学力将治疗剂输送到目标区域7，药物颗粒释放后对其运动过程无法进一步控制。因此，这些颗粒的输送和沉积主要取决于其初始速度和释放位置。由于鼻腔通道的迂曲性以及对颗粒运动缺乏控制，大多数药物颗粒被截留在鼻腔前部，无法到达嗅区8。

尽管鼻腔给药装置有多种选择，但专门针对嗅觉区域递送设计的装置却鲜有报道7,9。其中一项例外是Hoekman和Ho10开发了一种优先靶向嗅觉递送的装置，并在大鼠实验中证明，与滴鼻给药相比，该方法可实现更高的脑皮层与血液药物浓度比。然而，考虑到大鼠与人类在解剖结构和生理特性上存在巨大差异，将大鼠中的沉积结果外推至人类并不直接可行11。使用经改造的标准鼻腔装置进行嗅觉递送时存在诸多局限性。主要问题之一是仅有极小部分药物能够递送至嗅觉黏膜，而药物正是通过该区域进入大脑。数值模拟预测，经鼻腔给药的纳米颗粒中，沉积于嗅觉区域的比例不足0.5%3,5。对于微米级颗粒，沉积率甚至更低（0.007%）12。为了使经鼻入脑递送在临床上具备可行性，必须显著提高药物在嗅觉区域的沉积率。

存在多种可能的方法来改善嗅觉递送。其中一种方法是Kleinstreuer提出的智能吸入器构想。 等13 由于沉积在某一区域的颗粒物主要来自入口处的特定区域，因此可通过仅从入口的某些特定区域释放颗粒物，将其递送至目标部位。这种智能递送技术已被证明比传统方法具有更高的肺部递送效率。13,14 据推测，这一现象 智能 递送理念还可应用于鼻腔给药，以提高嗅黏膜的给药剂量。通过在鼻孔开口处的不同位置以及鼻腔内的不同深度释放颗粒，可提高嗅部递送效率，并减少药物在鼻前部的浪费。

另一种可能的方法是利用多种场力（如电场力或磁场力）主动控制颗粒在鼻腔内的运动。已有研究提出通过电场控制带电颗粒，以实现向人体鼻腔和肺部的靶向药物递送15-17。Xi et al.18 通过数值模拟方法测试了电场引导带电颗粒的效果，并预测可显著提高嗅觉区域的药物剂量。类似地，利用适当的磁场引导铁磁性药物颗粒，也有望将颗粒靶向输送至嗅黏膜。若吸入的药物具有铁磁性，则其行为可通过施加适当的磁力加以调控19。Dames et al.20 证明了将铁磁性颗粒靶向输送至小鼠肺部特定区域是可行的。通过将治疗剂包裹在超顺磁性氧化铁纳米颗粒中，在强磁场作用下，小鼠一侧肺部的颗粒沉积量显著高于另一侧肺部20。

假设颗粒为球形，直径范围为 150 nm 至 30 µm。控制方程为21：
(1)颗粒运动方程，表示流体动力学中的各种力；包括升力、布朗力、磁泳力。

上述方程描述了由阻力、重力、Saffman 升力22、纳米颗粒的布朗力以及在磁场中所受的磁泳力共同作用下的粒子运动。其中，vi 表示粒子速度，ui 表示流体速度，τp 表示粒子响应时间，Cc 表示 Cunningham 修正因子，α 表示空气/粒子密度比。为了有效地将经鼻给药的药物引导至嗅区，所施加的磁泳力必须克服粒子的惯性力和重力。本研究假设药物由 20% 的磁赤铁矿（γ-Fe2O3，密度为 4.9 g/cm3）和 80% 的活性成分组成，整体密度约为 1.78 g/cm3，相对磁导率为 50。选择 γ-Fe2O3 的原因是其细胞毒性较低。三价铁离子在人体内广泛存在，轻微升高的离子浓度不会引起显著的副作用23。

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方案

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磁共振成像图像由健康科学哈姆纳研究所提供，并已获得弗吉尼亚联邦大学机构审查委员会对这些图像使用的批准。

1. 基于图像的鼻腔气道制备

  1. 获取一名健康非吸烟男性（53岁，体重73 kg，身高173 cm）的磁共振（MR）图像，图像包含72个冠状面切片，层间距为1.5 mm，覆盖从鼻孔至鼻咽部的区域4.
  2. 开放成像项目（例如，MIMICS）
    1. 要导入图像，请单击 "文件", "导入图像"选择MR图像并单击 "好的".
    2. 构建三维模型时，单击 "分割"，然后 "阈值" 将灰度范围设置为 -1020 至 -500。点击 "分割", "计算 3D".
    3. 点击 "分割" 和 "计算折线"选择三维身体模型，然后单击 "好的" 生成定义实体几何形状的多段线。将多段线导出为 IGES 文件。
  3. 开放模型开发软件（例如，Gambit）
    1. 点击 "文件", "导入", "IGES" 导入IGES文件到程序中。单击 "边缘命令按钮" 在右侧面板中；单击 "创建边缘" 并选择 "NURBS" 以重建平滑的轮廓。
    2. 点击 "面部命令按钮"，然后点击 "制备面部"选择 "线框图" 从边缘构建曲面。继续构建覆盖整个气道的所有曲面。保留鼻部解剖细节，如悬雍垂、会厌褶皱和喉窦。图1）。点击 "文件", "导出" "IGES" 导出鼻腔气道模型。
  4. 开放网格生成软件 (例如，ICEM CFD）
    1. 点击 "文件", "导入几何结构", "传统方法" 和 "STEP/IES" 导入鼻腔气道模型。点击 "创建部件" 将气道表面分为五个不同区域：鼻前庭、鼻瓣、鼻甲区、嗅区和鼻咽部。
    2. 要在气道内生成计算网格，请单击 "网孔", "全局网格设置"指定最大网格尺寸为 0.1 mm，然后单击 "应用".
    3. 在近壁区域添加贴体网格，请单击 "计算网格", "Prism Mesh"指定层数为5，扩展比为1.25，然后单击 "应用".

2. 颗粒的被动控制

  1. 前庭插管：前方 与. 返回
    1. 使用开放模型开发软件构建带有前庭前部插管的鼻腔模型。点击 "体积"，然后 "移动/复制" 将雾化导管的位置从鼻尖向鼻前庭内移动5 mm。点击 "注射" 释放60,000个颗粒（150 nm）进入鼻腔。
    2. 打开流体模拟软件（例如，ANSYS Fluent）来计算颗粒在鼻腔内的沉积率。为了计算气道内的气流场，通过点击选择层流模型 "定义", "模型", "黏稠的"；选择 "层流" 在……下方 "黏性模型".
    3. 选择 "离散相模型" 追踪颗粒运动。检查 "萨夫曼升力" 下 "离散相模型". 点击 "报告"，然后选择 "样本轨迹"；选择 "鼻部" 下 "边界" 并点击 "计算" 计算沉积在预定义嗅觉区域的颗粒数量。将沉积率计算为沉积颗粒数量与进入鼻孔的颗粒数量之比。
    4. 重复步骤 2.1.2，使用 1 µm 颗粒。
    5. 按照步骤 2.1.1，从鼻孔后部将喷嘴插入前庭 5 mm 处。重复步骤 2.1.2 和 2.1.3，计算 150 nm 颗粒的沉积率。对 1 µm 颗粒重复步骤 2.1.4（反向插管）。
  2. 深部插管
    1. 按照步骤2.1.1将雾化导管插入嗅觉区下方。从雾化器释放60,000个亚微米颗粒（150 nm）。
    2. 使用流体和模拟软件，参照2.1.2节所列类似步骤，计算颗粒物在鼻腔内的总沉积率和局部沉积率。对1 µm颗粒重复此过程。
    3. 分别进行屏气和呼气时重复上述步骤。点击 "定义"，然后 "边界条件" 打开边界条件面板。在屏住呼吸情况下，设置两个鼻孔处的速度为零。在呼气情况下，设置鼻孔处为真空压力（200 Pa），出口处为零压力。

3. 主动控制：磁泳导向

  1. 在双板通道中进行测试
    1. 打开磁性粒子追踪软件（例如，COMSOL）。点击 "Geometry" 和 "Rectangle" 以构建双板通道。再次点击 "Rectangle" 以在双板通道周围构建磁体。
    2. 计算粒子轨迹和沉积速率。点击 "Model 1"、"Laminar flow" 和 "Inlet 1"；设定入口流速为 0.5 m/s。点击 "Model 1"、"Magnetic Fields" 和 "Magnetic Flux Conservation"，设定三个磁体的强度（1 × 105 A/m）。
    3. 点击 "Model 1"、"Particle Tracking for Fluid Flow" 和 "Particle Properties"；设定粒子直径（15 µm）和密度（1.78 g/cm3）。点击 "Inlet" 以释放 3,000 个粒子。点击 "Magnetophoretic Force"，设定粒子相对磁导率（50）。点击 "Compute"。
    4. 为确定在选定区域内沉积的粒子数量，点击 "Results"、"1D Plot Group" 和 "Plot"。将沉积率计算为沉积在特定区域内的粒子数量与进入几何结构的粒子总数之比。
    5. 为调整磁体强度，点击 "Model 1"，然后点击 "Magnetic Fields"；选择 "Magnetic Flux Conservation"，并在 "Magnetization" 下更改磁体强度。以 1 × 104 A/m 的增量逐步增加磁体强度，并点击 "Compute"。
    6. 重复此过程，直至获得适用于有效向嗅觉区域递送药物的合适磁体排布。
  2. 在二维理想化鼻腔模型中进行测试
    1. 将步骤 3.1 中获得的磁体强度应用于二维鼻腔模型，将三个磁体置于鼻腔上方 1 mm 处。点击 "Model 1" 和 "Geometry 1" 以设定磁体的尺寸和位置。点击 "Model 1"、"Particle Tracking for Fluid Flow" 和 "Inlet"，从左侧鼻孔释放 3,000 个粒子。点击 "Particle Properties" 以设定粒子尺寸为 15 µm。
    2. 按照 3.1.2 中列出的类似步骤，模拟粒子轨迹及随后的嗅觉区域递送效率。
    3. 调整磁体布局和强度以提高嗅觉区域递送效率。为调整磁体尺寸和位置，点击 "Model 1"，然后点击 "Geometry 1"；选择感兴趣的磁体，更改其宽度、深度、高度或 x, y, z 坐标值。参照步骤 3.1.5 调整磁体强度。
  3. 在三维解剖精确鼻腔模型中进行测试
    1. 将三维鼻腔气道模型导入磁性粒子追踪软件。按照步骤 3.2.1 的流程，将四个磁体置于鼻腔上方 1 mm 处，并仅从一个选定位置释放直径为 15 µm 的 3,000 个粒子。
    2. 使用磁性粒子追踪软件，按照 3.2.1 至 3.2.3 中列出的类似步骤，追踪粒子轨迹并计算嗅觉区域递送效率。
    3. 参照步骤 3.2.3，在三维模型中调整磁体布局和强度，以提高向嗅觉区域的靶向递送效率。
    4. 测试粒子尺寸范围为 1–30 µm，以确定实现向嗅觉区域最佳磁泳引导的合适粒子尺寸。

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结果

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对照案例：
图3展示了使用标准鼻腔装置时鼻腔气道内的气流场及颗粒沉积情况。图中清晰显示，前鼻孔进入的气流主要通向鼻腔上部通道，而后鼻孔进入的气流则导向鼻底（图3A）。气溶胶颗粒在中央通道移动较快，在靠近管壁处速度减慢，沿主流方向形成明显的气溶胶前沿。在正常呼吸条件（20 L/min）下，气溶胶颗粒进入鼻孔后约0.02至0.03秒即可到达嗅觉区域（图3B）。仅有极少量颗粒（0.22%）沉积于鼻腔上部（上鼻道）；更少的颗粒（0.007%）到达最上方的嗅觉黏膜区域（图3C）。预测结果显示颗粒沉积分布高度不均，如图3C中沉积增强因子（DEF）的较大变化范围所示。此处，DEF表示局部颗粒积聚程度，定义为鼻腔内局部沉积速率与区域平均沉积速率的比值24。本研究中的数值模型还通过在结构相似的鼻腔气道模型中获得的实验数据进行了验证，数值模拟结果与实验测量值之间...

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讨论

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本研究提出了一种耦合图像与计算流体动力学（CFD）的方法，该方法整合了基于图像的模型构建、高质量网格划分、气流模拟以及磁性颗粒追踪。为实现此目标，采用了多个软件模块，包括医学图像分割、解剖精确的气道模型重建与网格生成，以及流场-颗粒耦合模拟等功能。利用该数值方法，对三种经鼻给药方案的递送性能进行了测试与比较。相较于 体外 实验表明，该方法在成本和时间上更具效率，因此可进行大量数值测试以确定最佳递送方案25,26特别是，这种耦合的影像-CFD 方法能够生成关于药物颗粒行为与去向的详细信息，从而深入揭示如何减少药物在鼻腔前部的损失，并提高靶部位的药物剂量。此外，本研究中开发的耦合影像-CFD 方法可轻松修改，用于向鼻旁窦等其他区域的经鼻药物递送24. 可参照本方案中所述的类似步骤进行操作，但需修改以下两个步骤。（1）2.1.3 中预定义的兴趣区域应更改为鼻窦，可通过遵循方案 1.4 实现。（2）需调整磁体构型与磁场强度，以适应鼻窦给药。药物颗粒从鼻孔至鼻窦的路径与从鼻孔至嗅区的路径显著不同，因此应相应调整磁场，以引导颗粒沿预定义路径运动。此任务可通过遵循方案 3.2.1 实现。<...

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披露

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作者在本研究中无任何利益冲突。

致谢

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究由中密歇根大学创新研究基金P421071和早期职业基金P622911资助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
MIMICS 13Materialise Inc, Ann Arbor, MIMR 图像分割
GambitANSYS Inc, Canonsburg, PA 模型开发
ANSYS ICEMCFDANSYS Inc, Canonsburg, PA 网格划分
ANSYS FluentANSYS Inc, Canonsburg, PA 流体与颗粒模拟
COMSOL MultiphsicsCOMSOL Inc, Burlington, MA磁性颗粒示踪

参考文献

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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