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方法文章

EOB-DTPA 的 Ga(III) 配合物及其 68Ga 放射性标记类似物的研究

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DOI：

10.3791/54334

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2016年8月17日

 ,  ,  , 
1Clinic of Nuclear Medicine, University Hospital Jena, 2Friedrich Schiller University

本文内容

摘要

一种分离EOB-DTPA并随后与天然Ga(III)络合的方法 68本文介绍了Ga，以及对所有化合物的全面分析和标记效率的研究。 体外 稳定性与 n-放射性标记复合物的辛醇/水分配系数

摘要

我们展示了一种从其 Gd(III) 复合物中分离 EOB-DTPA（3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(乙氧基苄基)-十一烷二酸）的方法，以及制备其新型非放射性 即， 天然 Ga(III) 以及放射性 68Ga配合物。通过核磁共振（NMR）波谱、质谱和元素分析对配体及Ga(III)配合物进行了表征。 68Ga 通过标准洗脱方法从 68Ge/68镓发生器。用于评估的实验 68在pH 3.8–4.0条件下进行EOB-DTPA的Ga标记效率测定。采用已建立的放射性薄层色谱（radio TLC）和放射性高效液相色谱（radio HPLC）分析技术，测定示踪剂的放射化学纯度。作为初步研究的 68Ga标记示踪剂的亲脂性 n-辛醇/水分配系数 68通过萃取法测定pH 7.4溶液中镓的存在形态。 体外 在生理pH条件下，对示踪剂在不同介质中的稳定性进行了测定，结果显示其分解速率各异。

引言

钆塞酸二钠是配体EOB-DTPA的Gd(III)复合物的通用名1，是肝胆磁共振成像（MRI）中常用的一种对比剂2,3。由于其可被肝细胞特异性摄取并具有较高的肝胆排泄率，因此可用于局灶性病变和肝肿瘤的定位2-5。然而，MRI技术存在某些局限性（例如，对比剂的毒性，对幽闭恐惧症患者或体内有金属植入物的患者适用性有限），这促使人们寻求替代的诊断工具。

正电子发射断层扫描（PET）是一种分子成像方法，通过向体内引入少量放射性物质（示踪剂），利用PET扫描仪记录其在体内的分布情况。6 PET是一种动态成像技术，能够实现图像的高空间和时间分辨率，并对结果进行定量分析，且无需使用MRI对比剂，避免了其可能带来的副作用。通过将PET获取的代谢信息与来自其他成像方法的解剖学数据相结合，可进一步提升其信息价值，其中最常见的方式是在PET/CT扫描仪中与计算机断层扫描（CT）进行融合成像。

适用于正电子发射断层扫描（PET）的示踪剂，其化学结构必须包含一种可作为正电子发射源的放射性同位素。正电子的寿命很短，因为它们几乎会立即与周围组织中原子壳层的电子发生湮灭。在湮灭过程中，会释放出两个能量均为511 keV、运动方向相反的γ光子，这些光子被PET扫描仪所探测。7,8 为了形成示踪剂，PET核素可以共价结合到某一分子上，例如2-脱氧-2-[18F]氟代葡萄糖（FDG），这是目前应用最广泛的PET示踪剂。7 然而，核素也可以通过配位键与一个或多个配体结合（例如，[68Ga]-DOTATOC9,10），或以无机盐溶解形式使用（例如，[18F]氟化钠11）。总体而言，示踪剂的结构至关重要，因为它决定了其在体内的生物分布、代谢和排泄行为。

一种合适的PET核素应具备有利的特性，如适宜的正电子能量、易于获得以及半衰期适合预期的研究。68Ga核素在过去二十年中已成为PET领域的重要核素12,13。这主要归因于其可通过发生器系统获得，使得标记过程无需依赖回旋加速器的地理位置即可在本地进行。在发生器中，母核素68Ge被吸附于色谱柱上，子核素68Ga则从柱中洗脱，随后被标记至合适的螯合剂上6,14。由于68Ga核素与Gd(III)10,13一样以三价阳离子形式存在，因此用68Ga替代螯合EOB-DTPA将形成与钆塞酸具有相同整体负电荷的配合物。因此，该68Ga示踪剂可能兼具类似的肝脏特异性以及适用于PET成像的特性。尽管钆塞酸以二钠盐形式购入并给药，但在下文中为方便起见，我们将称其为Gd[EOB-DTPA]，非放射性Ga(III)配合物称为Ga[EOB-DTPA]，放射性标记组分则称为68Ga[EOB-DTPA]。

为了评估其作为正电子发射断层扫描（PET）示踪剂的适用性，需要对放射性金属配合物进行广泛研究 体外，体内 或 离体 首先进行实验。为确定某种示踪剂对特定医学问题的适用性，需研究其多种特性，如生物分布行为和清除特征、稳定性、器官特异性以及细胞或组织摄取情况。由于示踪剂具有非侵入性特点， 体外 测定通常在之前进行 体内 实验。通常认为，DTPA 及其衍生物作为螯合剂的适用性有限 68由于这些配合物缺乏动力学惰性，导致给药后相对较快地分解 体内.14-20 这主要是由 apo-转铁蛋白作为竞争剂 68血浆中的Ga。然而，我们研究了这种新示踪剂在肝胆系统成像中可能的应用，其可在注射后数分钟内提供诊断信息3,4,21-23，因此不一定需要示踪剂具有长期稳定性。为此，我们从钆塞酸中分离出 EOB-DTPA，并首先与天然 Ga(III) 进行配位，后者由两种稳定同位素组成 69Ga 和 71Ga。所获得的复合物随后作为非放射性标准品用于以下的螯合反应 68Ga。我们采用了既定方法，并同时评估了其在确定方面的适用性 68EOB-DTPA的标记效率及新化合物的脂溶性研究 68Ga示踪剂及其在不同介质中的稳定性

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方案

1. EOB-DTPA 及 Ga[EOB-DTPA] 的制备

注意：使用前请查阅所用有机溶剂、酸和碱的所有相关材料安全数据表（MSDS）。所有步骤均应在通风橱中进行，并使用个人防护装备（安全眼镜、手套、实验服）。

  1. 从钆塞酸中分离EOB-DTPA
    1. 将3 ml的0.25 M钆塞酸注射液加入烧瓶中。向搅拌的溶液中加入500 mg（5.6 mmol）草酸。
    2. 搅拌1小时后，使用减压抽滤装置通过砂芯漏斗过滤悬浮液。分别用3 ml水洗涤残渣3次。
    3. 合并水相滤液，并将溶液连接pH电极。向滤液中加入12 M盐酸，直至pH约为-0.1。
    4. 除去溶剂 在真空中 得到无色残余物。在惰性气体下储存。
    5. 用乙酸乙酯彻底清洗残渣（至少三次），以去除过量的草酸。干燥残渣 在真空中.
    6. 将残留物在室温下重新溶解于2 ml水中，然后将溶液置于冰浴中冷却。保持冰浴条件，逐滴加入0.5 M氢氧化钠水溶液，直至观察到无色胶状固体形成。
    7. 倾去水相。再用1 ml冷水分两次洗涤固体。干燥固体 在真空中 得到第一产物组分。
    8. 从倾析水的合并组分中分离出第二个产物组分 通过 柱层析（硅胶，甲醇/水 4/1）。24 除去溶剂 在真空中.
    9. 如果所得固体不是纯白色，则将其重新溶解于1 mL水中，加入10 mL乙醇，随后加入10 mL乙醚以沉淀产物。使用砂芯漏斗减压过滤，并干燥 在真空中
    10. 合并EOB-DTPA的两份固体组分，并进行核磁共振波谱分析，25 质谱26 和元素27 分析。
  2. Ga[EOB-DTPA]的合成
    警告：固体三氯化镓（Ga(III) chloride）须在干燥惰性气氛中储存，因其接触空气、湿气或油脂时会发生分解，产生腐蚀性烟雾，并形成黄色、棕色或黑色杂质。
    1. 配制0.11 M储备液：将1.94 g（11.0 mmol）三氯化镓(Ga(III) chloride)溶于100 ml水中。取1 ml 25%氨水溶液，加入4 ml水稀释。
    2. 将80 mg（0.15 mmol）EOB-DTPA溶于10 ml水中。如有需要，可加热以促进完全溶解。
    3. 加入1.4 ml（0.15 mmol）Ga(III)氯化物储备溶液。将烧瓶装配搅拌器和pH电极，逐滴加入稀释的氨水溶液，直至溶液pH值约为4.1。室温下搅拌30分钟。
    4. 除去溶剂 在真空中将残余物放入烧瓶中，烧瓶配备带有中心颈和侧颈的蒸馏头。中心颈连接冷凝指，侧颈连接真空泵出口。
    5. 在减压条件下加热残留物（125 °C，0.6 mbar）。定期用微湿的布擦拭冷凝指、蒸馏头以及烧瓶上部，以除去升华出的氯化铵（表现为玻璃表面的白色涂层）。持续操作直至无新的升华物形成。
    6. 用0.5 ml热甲醇分别洗涤残留物三次，以除去残留的氯化铵。干燥所得无色残留物 在真空中进行核磁共振波谱分析，25 质谱26 和元素27 分析。

2. 通用标记步骤

警告：所有涉及直接或间接接触放射性物质的实验必须仅由经过培训的人员进行。请使用适当的屏蔽设备。放射性废物应单独收集，并根据有效法规进行储存和处置。

  1. 发生器的洗脱
    注意：使用一个活度为 40 mCi 的 68Ge/68Ga 发生器，其中母体核素以氧化物形式结合在十二烷基-3,4,5-三羟基苯甲酸硅胶上。洗脱与纯化可手动进行，或如本实验中所述，采用蠕动泵和分配单元联合完成的自动化流程。
    1. 配制 5.5 M、1.0 M 和 0.05 M 的盐酸溶液。配制含 25 µl 5.5 M 盐酸每毫升的 5.0 M 氯化钠溶液。通过将 4.1 g 醋酸钠、1 ml 盐酸（30%）和 2.5 ml 冰醋酸混合，并用水稀释至 50 ml，配制 pH 为 4.6 的缓冲液。
    2. 用 1 ml 1.0 M 盐酸缓慢冲洗 PS-H+ 小柱进行预处理，随后用 5 ml 水冲洗。
    3. 用 4 ml 0.05 M HCl 洗脱发生器中的硅胶柱。12 将 68Ga 洗脱液加载至 PS-H+ 小柱上。
    4. 用 5 ml 水冲洗小柱，随后用 5 ml 空气吹干。用 1 ml 5.0 M 酸化氯化钠溶液从小柱上洗脱 68Ga。28
  2. EOB-DTPA 与 68Ga 的标记
    1. 将 1 mg（1.9 µmol）EOB-DTPA 溶解于 1 ml 水中。取该溶液 100 µl（0.19 µmol），用 9.9 ml 水稀释，配制成 19 µM（10 µg/ml）的 EOB-DTPA 储备液。
    2. 取含 68Ga 的溶液 50 µl（相当于 22–29 MBq）置于小瓶中。加入 50 µl（0.5 µg）19 mM 的 EOB-DTPA 储备液和 300 µl 缓冲液，使 pH 升至 4.0。短暂振荡后，室温孵育 5 分钟。取 1–5 µl 等分试样进行 HPLC 或 TLC 分析。
    3. 在反相（RP）C18 柱上进行放射性 HPLC 分析。29 使用以下流动相：A - 水/三氟乙酸（99.9%/0.1%），B - 乙腈/三氟乙酸（99.9%/0.1%）；梯度程序：0–6 分钟 80% A → 0% A（流速 0.5 ml/min），6–10 分钟 0% A（流速 0.5 ml/min）。
    4. 根据色谱峰面积计算放射性 HPLC 信号的峰强度。按下式计算标记产率，即示踪剂的放射化学纯度（RCP）：
      RCP = AGa-EOB-DTPA/(AGa + AGa-EOB-DTPA) ∙ 100%
      AGa-EOB-DTPA：68Ga[EOB-DTPA] 的峰面积
      AGa：游离 68Ga 的峰面积

3. 标记效率

  1. 按照第2节所述进行标记操作。使用一致的起始活性范围 68Ga 洗脱液， 例如， 22-29 MBq（40-140 µl，取决于洗脱液的新鲜程度）。
  2. 加入适量缓冲液，将pH值调节至3.8–4.0（根据样品体积，加入40–190 µl） 68加入所需量的配体储备液（19 mM 溶液，10–70 µl）。
  3. 加入适量的水，将每种标记探针的总体积调整至1.75 ml。充分混匀，室温下静置5分钟。按照第2节所述方法进行高效液相色谱（HPLC）分析，以测定标记产率。
  4. 使用配体剂量分别为0.1 µg、0.2 µg、0.3 µg、0.4 µg、0.5 µg、0.6 µg和0.7 µg进行标记实验，每个配体浓度设三个重复。计算各浓度下的平均产率及标准差。

4. 体外 稳定性

  1. 常规操作与准备工作
    1. 将一片磷酸盐缓冲液（PBS）溶于200 ml去离子水中，配制磷酸盐浓度为10 mM的PBS储备液。
    2. 进行 22-29 MBq 的标记 68Ga，加入0.5 µl EOB-DTPA储备溶液，具体操作如第2节所述。根据体积的不同 68收集洗脱液，按照第3节所述调整缓冲液体积。取含6-12 MBq示踪剂的标记溶液样品，用于进行稳定性测定。
    3. 在80 mm硅胶涂层铝板上使用0.1 M柠檬酸钠水溶液作为展开剂进行放射性薄层色谱分析，并用薄层放射性扫描仪分析板上结果。30 测定薄层色谱信号的峰面积。按以下公式计算示踪剂的放射化学纯度（RCP）：
      RCP = AGa-EOB-DTPA/(A无 Ga + AGa-EOB-DTPA + AGa-胶体) ∙ 100%
      AGa-EOB-DTPA曲线下面积 68Ga[EOB-DTPA]
      A无镓：游离曲线下面积 68Ga
      AGa-胶体：胶体曲线下面积 68Ga
    4. 计算 RCPt/RCP0 每个时间点均需进行标准化处理，然后绘制标准化后的 RCP 与 自起始点 t = 0 min 以来的时间差
      RCPt = RCP 的 68Ga[EOB-DTPA] 在时间点 t。
      RCP0 = RCP 的 68Ga[EOB-DTPA] 在 t = 0 分钟时。
  2. 磷酸盐缓冲液中的稳定性（A）
    1. 向65 µl标记溶液中加入150 µl PBS储备液和60 µl氢氧化钠溶液（0.1 M），调节pH至7.4。充分混匀。
    2. 取出1–5 µl等分试样进行薄层色谱分析（“起始点”）。立即将溶液置于37 °C培养箱中孵育，并在3小时内的代表性时间点取样进行薄层色谱分析。
  3. 过量条件下的稳定性 apoPBS 中的 -转铁蛋白（B）
    1. 向120 µl标记溶液中加入50 µl PBS储备液和430 µl氢氧化钠溶液（0.1 M），调节pH至7.4。然后加入40 µl的溶液 apo-转铁蛋白（25 mg/ml）。充分混匀。
    2. 取出1–5 µl等分试样进行薄层色谱分析（“起始点”）。立即将溶液置于37 °C培养箱中孵育，并在3小时内的代表性时间点取样进行薄层色谱分析。
  4. 人血清中的稳定性（C）
    1. 向500 µl人血清中加入25 µl标记溶液和45 µl氢氧化钠溶液（0.1 M），调节pH至7.4。充分混匀。
    2. 取出1–5 µl等分试样进行薄层色谱分析（“起始点”）。立即将溶液置于37 °C培养箱中孵育，并在3小时内的代表性时间点取样进行薄层色谱分析。

5. 分配系数 LogD 的测定

  1. 按照第2节所述进行标记操作。向50 µl标记溶液中加入20 µl PBS储存液和170 µl氢氧化钠溶液（0.1 M），将pH调至7.4。
  2. 从该溶液中取出200 µl，转移至一个塑料V型离心管中。加入200 µl n-辛醇。盖紧管盖，涡旋振荡2分钟，然后以1,600 × g离心5分钟。
  3. 分别从n-辛醇相和水相中各取40 µl样品，做三个平行样，置于不同的V型离心管中。注意不要混淆两相。
  4. 用γ计数仪对每个样品测量30秒的放射活性。对每个样品立即重复测量两次，并计算其平均活性Ᾱt（单位为每分钟计数，cpm）。列出由此获得的Ᾱt,W1、Ᾱt,W2、Ᾱt,W3（水相样品中的活性）和Ᾱt,O1、Ᾱt,O2、Ᾱt,O3（n-辛醇相中的活性），并记录各测量对应的时间点t。
  5. 将最后一个样品的测量时间点定义为t0。通过计算Δt = t - t0，确定并列出Δt（单位为分钟）。使用以下公式对Ᾱt进行衰变校正：
    Ᾱ0 = Ᾱt · 2(Δt/68 min)。
  6. 计算Ᾱ0,W，即Ᾱ0,W1、Ᾱ0,W2和Ᾱ0,W3的平均值；同时计算Ᾱ0,O，即Ᾱ0,O1、Ᾱ0,O2和Ᾱ0,O3的平均值。使用以下公式计算logD：
    logD = log[(Ᾱ0,O · 40 µg)/(Ᾱ0,W · 33 µg)]。
  7. 整个实验重复三次，计算logD的平均值及其标准偏差。

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结果

配体EOB-DTPA和非放射性Ga(III)配合物进行了分析 通过 1H 和 13C{1H} 核磁共振波谱、质谱和元素分析。所列出的结果如下 表1 并如图所示 图1-6 验证物质的纯度。

洗脱 68Ge/68镓发生器产生了400-600 MBq的溶液 68Ga。所描述的标记程序可生成所需的示踪剂 68Ga[EOB-DTPA]，表现为放射性高效液相色谱峰，保留时间为2.8 min（图7）。与Ga[EOB-DTPA]标准品在220 nm波长下的紫外-可见检测器中的保留时间（2.7 min， 图8）证实标记成功。不协调的 68Ga 在...

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讨论

EOB-DTPA 可通过多步合成法获得33，也可从含钆塞酸的市售对比剂中分离得到。为此，可使用过量草酸将中心的 Gd(III) 离子沉淀。去除草酸钆和过量草酸后，可在 pH 1.5 的冷水中通过沉淀法分离得到配体。然而，为了提高产率，也可对滤液进行柱层析纯化，或将其作为后续步骤。两种方法均可得到分析纯的配体，总产率可达 70%（图 1-3，表 1）。

我们发现，与使用氢氧化钠相比，采用氨水调节pH值来分离Ga[EOB-DTPA]更具优势，因为副产物氯化铵可通过升华法从极性很强的残留物中除去。via 上述条件下，该过程进行得较为缓慢。由于在五天后仍可检测到不可忽略量的氯离子，因此用甲醇将残余的盐分洗涤除去。尽管该后处理过程会导致部分Ga[EOB-DTPA]损失，但最终仍以分析纯度获得产物，总收率为46%（图4-6，表1）。对于EOB-DTPA及其Ga(III)配合物的分离，应考虑采用反相色谱作为纯化的替代方法，...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
普雷莫维斯特Bayer-0.25 M
氯化镓(III)Sigma-Aldrich Co.450898
去离子水--使用Auma-Tec GmbH的自来水去离子设备制备
12 M盐酸VWR20252.29
氢氧化钠Polskie Odczynniki Chemiczne S.A.810925429
草酸Sigma-Aldrich Co.75688
乙酸乙酯Brenntag GmbH10010447
硅胶Merck KGaA1.10832.9025Geduran Si 60 0.063-0.2 mm
TLC硅胶60 F254Merck KGaA1.16834.0001
甲醇VWR20903.55
乙醇Brenntag GmbH10018366
乙醚VWR23807.468储存于KOH板上
氨水溶液（25%）VWR1133.1
pH电极VWR662-1657
搅拌加热装置Heidolph505-20000-00
泵Ilmvac GmbH322002
烧结片-定制设计
NMR波谱仪Bruker Coorporation-Ultra Shield 400
质谱仪Thermo Fisher Scientific Inc.-
元素分析仪Hekatech GmbH Analysentechnik-EuroVector EA 3000 CHNS
重水 D2Oeuriso-topD21499.90% D
标记步骤所需材料/设备
68Ge/68Ga 发生器ITG Isotope Technologies Garching GmbHA150
泵送与分配系统Scintomics GmbH-Variosystem
30%盐酸（超纯级）Merck KGaA1.00318.1000
超纯水Merck KGaA1.01262.1000
氯化钠（超纯级）Merck KGaA1.06406.0500
乙酸钠（超纯级）Merck KGaA1.06264.0050
冰醋酸（超纯级）Merck KGaA1.00066.0250
二水合柠檬酸钠VEB Laborchemie Apolda10782>98.5%
PS-H+ 羧酸酯柱（S）Macherey-Nagel731867Chromafix
apo-转铁蛋白Sigma-Aldrich Co.T2036
PBS缓冲液（片剂）Sigma-Aldrich Co.79382
人血清Sigma-Aldrich Co.H4522来源于人男性AB型血浆
烧瓶、色谱柱、等定制设计
pH电极Knick Elektronische Messgeräte GmbH & Co. KG765-Set
二元泵（HPLC）Hewlett-PackardG1312A (HP 1100)
紫外-可见检测器（HPLC）Hewlett-PackardG1315A (HP 1100)
放射性检测器（HPLC）EGRC Berthold
HPLC C-18-PFP色谱柱Advanced Chromatography Technologies Ltd.ACE-1110-1503/A100528
HPLC玻璃小瓶GTG Glastechnik Graefenroda GmbH8004-HP-H/i3µ
移液器Eppendorf-
塑料小瓶Sarstedt AG & Co.6542.007
塑料小瓶Greiner Bio-One International GmbH717201
活度计MED Nuklear-Medizintechnik Dresden GmbH-Isomed 2010
镊子定制设计
培养箱Heraeus Instruments GmbH51008815
涡旋混合器Fisons-Whirlimixer
离心机Heraeus Instruments GmbH75003360
γ计数器MED Nuklear-Medizintechnik Dresden GmbH-Isomed 2100
色谱用水Merck KGaA1.15333.2500
色谱用乙腈Merck KGaA1.00030.2500
三氟乙酸Sigma-Aldrich91707
TLC放射性扫描仪raytest Isotopenmessgeräte GmbHB00003875配备β塑料探测器

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镓-68示踪剂EOB-DTPA复合物放射性标记放射性HPLC分析放射性TLC分析分配系数体外稳定性配体分离放射化学纯度
EOB-DTPA 的 Ga(III) 配合物及其 68Ga 放射性标记类似物的研究
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