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4山测试：一种对前痴呆期阿尔茨海默病诊断具有高敏感性的简短空间记忆测验

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DOI：

10.3791/54454

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2016年10月13日

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1Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, 2Clinical Imaging Sciences Centre, Brighton and Sussex Medical School, 3U.O. Direzione Scientifica, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, 4Institute of Cognitive Neuroscience, University College London, 5Department of Psychology, University of York

本文内容

摘要

本文介绍了4山测试（4MT），一种依赖海马体的他我空间工作记忆测试。海马体在阿尔茨海默病（AD）早期即受到累及，本文阐述了4MT的方法学及患者测试结果，证明了4MT在前痴呆期AD诊断中的价值。

摘要

本方案描述了4山测试（4MT）的实施过程，这是一种空间记忆的简短测试，通过延迟匹配样本范式，检测被试对计算机生成景观中四座山体地形布局的记忆。通过改变初始呈现图像与目标图像之间的观察视角、颜色和纹理，来评估以环境为中心的空间记忆能力。

以环境为参照的空记忆是海马体的关键功能之一，而海马体是阿尔茨海默病（AD）早期即受影响的脑区之一，且海马功能损害早于痴呆的发生。人们推测，4MT测试的表现将有助于诊断临床表现为轻度认知障碍（MCI）的痴呆前阶段AD。

将4MT应用于轻度认知障碍（MCI）患者，根据脑脊液（CSF）AD生物标志物状态进一步分层（10例MCI生物标志物阳性，9例MCI生物标志物阴性），以及轻度AD痴呆患者和健康对照者。比较测试包括情景记忆和注意力测试，这些测试被广泛认为是早期AD的敏感指标。行为数据与海马、楔前叶和后扣带 gyrus 的定量MRI测量值进行相关性分析。

4MT评分在两组轻度认知障碍患者之间存在显著差异（p = 0.001），以≤8/15作为 cutoff 值，对伴有阳性阿尔茨海默病生物标志物的轻度认知障碍分类具有100%的敏感性和78%的特异性。 即， 前痴呆期阿尔茨海默病。4MT测试得分与海马体积（r = 0.42）及楔前叶皮层厚度（r = 0.55）呈正相关。

总之，4MT 在识别阿尔茨海默病（AD）早期阶段方面具有有效性。4MT 持续时间短、操作与评分简便，且心理测量学特性良好，满足了对一种简单而准确的痴呆前期 AD 诊断测试的需求。

引言

阿尔茨海默病（AD）是痴呆最常见的病因，目前人们认识到AD在痴呆前期存在临床隐匿的“无症状”阶段。随后出现有症状的“前驱”阶段，表现为轻度认知障碍（MCI），患者出现认知功能下降（通常为记忆障碍），但仍保持功能独立性和日常生活能力的完整1。这种对AD的临床重新认识已反映在当前AD的诊断标准中2,3。

在阿尔茨海默病（AD）的痴呆前期阶段进行诊断至关重要，这不仅有助于提供最佳的临床诊疗，而且考虑到未来即将出现的疾病修饰治疗手段，尤其具有重要意义，因为这类治疗在疾病早期应用时可能最为有效。抗淀粉样蛋白药物索拉内组单抗（solanezumab）最近的临床试验结果便说明了这一点：尽管初期结果未能显示任何治疗效果，但对病情较轻的亚组患者数据重新分析后发现，该药物在试验的认知终点指标上具有显著效应4。

然而，由于阿尔茨海默病（AD）引起的轻度认知障碍（MCI）在临床上很难与其他原因引起的MCI相区分，后者还包括焦虑等非神经退行性疾病。因此，迫切需要一种不仅对AD相关性痴呆具有高敏感性，而且无创、适用于常规临床诊断实践中广泛使用的检测方法。考虑到老年人群中MCI的高患病率，这一要求尤为关键；据估计，英国65岁以上人群中MCI的患病率为5%–20%5, ，其中许多人将前往非专科的社区记忆门诊就诊。

目前的检测手段尚不能满足这一需求。用于检测阿尔茨海默病相关痴呆的检测方法（如通过MRI扫描评估全脑或海马萎缩）在应用于阿尔茨海默病的痴呆前期阶段时，其敏感性显著降低6简易精神状态检查（MMSE）7 是记忆门诊中最常用的认知测试，但敏感性低、特异性差，且预测能力不佳8基于生物标志物的检测，如淀粉样蛋白-PET或脑脊液中的淀粉样蛋白/tau检测，可有效预测向痴呆症的转化9 但具有侵入性且费用昂贵，加之仅限于少数专业诊所提供，限制了其在常规临床实践中的应用。

4 山测试（4MT）10 或许能够满足这一需求。4MT 是一种简短的测试，用于评估个体以他人为中心的工作性空间记忆能力，即参与者从改变的视角回忆一系列计算机生成景观的空间构型的能力，其设计旨在反映海马体在空间认知中的作用。该测试使用的科学依据建立在两个均得到大量研究支持的原则之上。第一，阿尔茨海默病（AD）在最早期阶段即会影响海马体及相关内侧颞叶（MTL）结构。这一观点的证据来自对 AD 的神经病理学研究，这些研究表明，神经退行性变最初出现在 MTL 内，首先累及内嗅皮层，随后累及海马体11, 12。即使在临床症状明显的 AD 最早期阶段，这些区域也已出现严重的神经元丢失13。第二个原则是，海马体在空间记忆中起着关键作用。这一观点源于最初在自由活动的大鼠中观察到海马神经元具有与位置相关的放电活动14，由此提出了海马功能的“认知地图”理论15。后续研究进一步表明，人类海马体具有类似功能，在对颞叶癫痫患者进行术前记录时观察到了与位置相关的神经活动16，并且在涉及空间记忆的任务中，功能性影像研究也显示海马体被激活17。

4MT任务及刺激材料详见Hartley et al. (2007)10。所有后续已发表的研究至今均采用了相同的刺激材料18-21。

4MT 中的每道题目均由 5 张计算机生成的景观图像组成，如图 1所示。受试者首先观看一张样本图像，然后需要从 4 个备选项中选择一张目标图像，该图像展示的是同一地点但视角不同。其余 3 张为干扰项图像，描绘的景观地形与目标景观存在系统性差异。

地质图、地形分析、景观可视化、地形测绘结果。
图1. 四山测试（4MT）。（A） 所有4MT刺激材料均基于计算机生成的高程场，其中包含4座山，如其中一个示例的等高线图所示（详见正文）。图像通过位于7个指定位置之一的虚拟摄像机渲染生成。（B） 参与者首先观察一个样本图像，随后看到四幅不同的图像（其中一幅为目标图像，显示同一地点但从不同视角拍摄；另外三幅为干扰图像，显示不同地点）。他们的任务是识别出目标图像。（C） 样本图像的一个示例。（D） 对应的目标图像与干扰图像（目标图像位于左上方）。请注意，测试中所有图像均以相同比例显示，且样本图像与测试图像之间的视角及其他非空间特征被系统性地改变。请点击此处查看该图的高清版本。

每个景观均由类似的地形特征构成：具有小尺度起伏的地面平面、一个半圆形的山脉（定义每幅图像中的地平线）以及4座形状和大小各异的显著山峰。示例以等高线图形式展示于 图1A. 刺激材料选自大量景观图像，这些图像经过设计，使得每幅图像具有明确可区分的整体地形，而个体局部特征在不同项目之间以及目标与干扰项景观之间共享。用于生成干扰项图像的景观，是通过改变样本/目标景观中山体的大小、形状和位置而创建的。这提供了一组在局部地形特征上具有相似程度共享性的干扰项，从而使基于局部特征记忆的非空间策略无效。样本图像与目标图像使用相同的地形渲染，但摄像机位置不同。视角变化的目的是促进使用以异心为中心的空间策略（利用海马结构内已知存在的空间表征，参见 Hartley）。 等，2014年发表的综述可参考22）并抑制基于自我中心或视觉表征的策略（这些策略已知存在于海马体外区域，参见 Burgess, Jeffery & O'Keefe, 199923）。后一种信息会因视点的不可预测变化而受到干扰，尤其是目标景观与干扰项景观之间存在多个相同的地形特征。为了进一步抑制视觉模式匹配策略，样本图像与测试图像之间的光照、景观颜色与纹理以及天气条件均有所变化。因此，每个测试项目包含一张具有特定非空间特征的样本图像、一张从不同视角拍摄且具有不同非空间特征但描绘相同景观的目标图像，以及三张具有不同地形但与目标图像共享非空间特征的干扰项图像。

在先前的研究中，已证实局灶性海马损伤患者的空间记忆功能（位置记忆，PM）选择性受损，而空间知觉（位置知觉，PP）、非空间记忆和非空间知觉相对保留10；基于此，该测试被应用于痴呆患者。多个独立研究团队的结果表明，4MT不仅能够区分阿尔茨海默病（AD）相关痴呆患者与年龄匹配的对照受试者，还能将其与其他病因所致痴呆的患者区分开来18, 19。

最近的研究显示，4MT 能够区分具有和不具有潜在阿尔茨海默病（AD）生物标志物证据的轻度认知障碍（MCI）患者，表明其作为前痴呆期 AD 临床检测工具的潜在应用价值20。在同一项研究中，4MT 成功应用于从意大利记忆门诊招募的 MCI 患者队列，证明了该检测方法在不同临床和文化环境中的实用性，其设计具有语言无关性。

本文介绍了4MT方法，并总结了关于轻度认知障碍（MCI）患者的研究结果，完整研究已发表于Moodley et al. (2015)20的论文中。在本研究中，4MT上的表现与参与空间处理的关键脑区（即海马体、楔前叶和后扣带皮层）的结构测量结果进行了比较。

方案

1. 受试者选择标准

  1. 选择无色盲且视力正常或矫正至正常的人选。

2. 实验准备

  1. 让患者或对照参与者坐在安静的房间内。
  2. 如有需要，确保患者或对照参与者佩戴矫正视力的眼镜。

3. 练习测试

  1. 向参与者说明如下：
    "在本测试中，您将看到一幅山地景观的图片，您应仔细观察。随后会出现四幅类似的景观图片，它们从不同的视角以及不同的光照或天气条件下拍摄。"
    "其中一幅图片展示的是与前一张图片完全相同的地点，尽管拍摄视角、光照或天气条件略有不同。您的任务是判断哪一幅图片展示的是您刚刚看到的同一地点。"
    "请重点关注场景的布局（山脉及其他地理特征的形状和排列方式）。
    "哪一幅图片展示的是前一张图片中的地点？"
  2. 指导参与者完成3道练习题。
    1. 在必要时对这些练习题提供口头反馈，引导参与者关注刺激材料中的相关特征。
    2. 在练习阶段，若参与者对任务的任何方面存在疑问，应指导其主动提出以获得澄清，并在进入正式测试题目前，根据需要重申原始指导说明。

4. 主要测试

  1. 告知参与者他们将进行主要测试，并说明预期的题目数量以及每道题的作答时间。例如："现在您将进行主要测试。总共有15道题目，题型与您刚刚完成的练习题相同。我会给您短暂的时间查看每张图片，然后您大约有20秒的时间来选择答案。"
  2. 呈现测试项目并记录参与者的反应，每个项目总共给予30秒时间。通过翻动手册的页面来控制刺激呈现和反应的时间。
  3. 从呈现样本图像时开始计时。
  4. 展示样本图像8秒，然后翻至空白页（1秒），再翻至包含应答图像的页面（1秒），随后展示应答图像最多20秒，或直至参与者指出其选择。
  5. 要求参与者通过指向所选图像来表明其回答。当参与者完成选择时，停止计时。
  6. 在相应的应答记录表上记录参与者的回答及其作答所用时间，不对回答是否正确给予任何反馈。

5. 测试评分

  1. 测试结束后，计算正确反应的总数（一个简单的原始总数）。

结果

本研究遵循《赫尔辛基宣言》的规定进行。所有参与者均签署了书面知情同意书。伦理批准由英国东南海岸研究伦理委员会以及布莱顿和苏塞克斯大学医院NHS信托基金（参考编号分别为10/H1107/23和13/LO/0277）提供。

共招募了21名轻度认知障碍（MCI）患者，这些患者来自英国西萨塞克斯郡海沃兹希思的赫斯特伍德公园神经中心认知障碍门诊。MCI的诊断依据国际公认的标准1，该标准规定：I）患者主诉存在认知功能下降，并由知情者证实；II）通过标准化测试获得客观的认知功能损害证据；III）无痴呆；IV）日常生活能力及功能独立性保持完好。

采用Addenbrooke认知功能检查量表修订版24或Queen Square认知缺陷筛查测试（EK Warrington 2003）联合简易精神状态检查（MMSE）7进行客观认知功能评估。作为临床诊断评估的一部分，患者接受了临床和实验室检查，以排除认知功能下降的潜在可治疗原因，例如维生素B12缺乏或甲状腺功能异常。显著的脑血管疾病是核心排除标准，影像学上表现为明显的血管病变负荷（包括皮质梗死、广泛和/或融合性白质高信号（WMH）以及直径＞10 mm的WMH），和/或Hachinski缺血评分＞425。将患者数据与年龄匹配的无认知障碍病史的健康对照者（HC）以及11例根据McKhann标准诊断为轻度阿尔茨海默病相关性痴呆的患者数据进行比较26。

根据脑脊液生物标志物检测结果，将MCI患者组分为MCI生物标志物阳性（MCI+ve）和MCI生物标志物阴性（MCI-ve）两个亚组，以确定是否存在潜在的AD病理改变。 即，脑脊液 β-淀粉样蛋白1-42 以及tau蛋白水平。生物标志物阳性/阴性状态的判定采用更新后的截断值分数27. 在轻度认知障碍患者中检测到阳性脑脊液生物标志物（即，MCI+ve 亚组）将符合前痴呆期阿尔茨海默病（AD）的诊断标准，该阶段也被称为阿尔茨海默病前期（prodromal AD）2 或因阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍3两名MCI患者未接受脑脊液检测。

所有受试者均接受了一系列神经心理学测试，包括以下认知领域的评估：发病前智商（成人阅读测验，Nelson 和 Willison，1984）28，情景记忆（Rey 听觉言语学习测试，RAVLT，Rey 1941）29，注意力和执行功能（连线测验A和B，Reitan 1958）30执行功能（词汇和语义流畅性，Benton 等. 1994)31，工作记忆（数字广度，Blackburn 和 Benton 1957）32 以及高级视觉加工（视觉物体与空间知觉测验中的物体判断测试）33

磁共振成像扫描在英国布莱顿和苏塞克斯医学院临床影像科学中心的1.5T扫描仪上进行。采用磁化准备快速梯度回波序列获取T1加权三维容积MRI数据，体素大小为1 x 1 x 1mm3，TI = 600 msec，TE = 4 msec，TR = 1160 msec。2名阿尔茨海默病患者和4名轻度认知障碍患者无法完成MRI扫描。结构相关性分析基于其余参与者的数据进行报告。

皮层厚度使用开源的 FreeSurfer 软件包（Massachusetts General Hospital, Harvard University, Boston MA, USA）进行测量，该方法在其他文献中已有详细描述34，包括对白质-灰质界面和软脑膜表面进行迭代重建，并通过非线性形变与概率脑图谱进行配准后标注。采用 Desikan 概率脑图谱35，选取后扣带回和楔前叶作为感兴趣区域（ROIs），因其在空间认知中的潜在作用以及在阿尔茨海默病（AD）早期受累的特点36, 37。

使用FSL/FIRST工具（FMRIB，牛津功能脑成像中心，英国牛津）38测量全海马体积。由于本研究的假设，未对其他脑区进行相关性分析。特别是，未计算额叶脑区的相关性，因为额颞叶痴呆患者在4MT任务中的表现并未受损18, 19。

所有研究组（MCI、AD、HC）以及MCI生物标志物亚组在人口统计学特征（年龄、性别、受教育年限）方面均相匹配（表1）。

A)
健康对照组（HC）轻度认知障碍组（MCI）阿尔茨海默病组（AD）p
n = 20n = 21n = 11
性别，男:女7:1315:065:060.06
年龄，年62.6 (6.1)68.1 (8.9)66.2 (8.9)0.1
受教育年限，年12.1 (1.7)11.7 (1.9)12.4 (2.2)0.58
B)
MCI 阴性MCI 阳性p
n = 9n = 10
性别，男:女7:028:020.67
年龄，年65 (9.5)68.1 (6.2)0.41
受教育年限，年11.6 (1.9)12.1 (2.1)0.56
病程，年3.8 (0.44)3.7 (0.82)0.8

表1. 参与者人口统计学特征。数据以均值（标准差）表示：A) 根据认知状态分组的所有参与者（HC = 健康对照，MCI = 轻度认知障碍，AD = 阿尔茨海默病）；B) 根据脑脊液AD生物标志物状态分组的MCI患者。经许可转载自 Moodley et al. (2015)20。

一般神经心理评估
轻度认知障碍（MCI）患者在情景记忆测试（RAVLT；延迟回忆和再认记忆）以及执行功能（连线测验 A 和 B）中表现受损。相比之下，符合其诊断分类的阿尔茨海默病相关痴呆患者在所有认知领域均表现出障碍（表 2）。

所有参与者
健康对照组（HC）轻度认知障碍（MCI）阿尔茨海默病（AD）方差分析（ANOVA）HC 与 MCI 比较HC 与 AD 比较MCI 与 AD 比较
PP4.94.32.8F(2,49) = 16.0p = 0.1p <0.001p = 0.001
-0.9-1.2-0.8p <0.001
PM11.17.64.6F(2,49) = 32.0p <0.001p <0.001p = 0.004
-2.1-2.7-1.3p <0.001
轻度认知障碍（MCI）参与者
健康对照组（HC）MCI-阴性MCI-阳性阿尔茨海默病（AD）方差分析（ANOVA）
PP4.94.93.92.8F(3,46) = 13.8
-0.9-1.2-0.9-0.8p <0.001
PM11.19.65.84.6F(3,46) = 34.3
-2.1-1.6-2.3-1.3p <0.001
两两比较
HC 与 MCI-阴性HC 与 MCI-阳性HC 与 ADMCI-阴性 与 MCI-阳性MCI-阴性 与 ADMCI-阳性 与 AD
PPp = 1.0p = 0.06p <0.001p = 0.2p <0.001p = 0.09
PMp = 0.3p <0.001p <0.001p = 0.002p <0.001p = 6


表2. 神经心理测量数据。 所有参与者的神经心理测量数据，以原始分数形式呈现，符合英国临床实践中报告神经心理测量数据的惯例，表示为均值（标准差）。NART = 国家成人阅读测验。MMSE = 简明精神状态检查（未在对照组受试者中进行）。VOSP-OD = 视觉物体与空间知觉测验（VOSP）-物体识别分测验。RAVLT-DR = 雷伊听觉言语学习测验-延迟回忆（A表）。RAVLT-RP = 雷伊听觉言语学习测验-再认成绩（A表）。经许可转载自 Moodley et al. (2015)20。

对轻度认知障碍（MCI）亚组进行的直接比较显示，MCI-ve 与 MCI+ve 患者在各项测试得分上均无显著差异，仅在连线测验“B”中例外（表3）。两个MCI组在情景记忆方面无显著差异（RAVLT；延迟回忆与再认记忆）。

MCI-阴性MCI-阳性t(自由度)未校正 p 值
MMSE27.6 (0.7)27.4 (1.3)0.3 (17)0.8
NART116.3 (8.0)109.1 (11.1)1.5 (16)0.2
VOSP17 (1.7)16.4 (2.3)0.6 (16)0.5
RAVLT-延迟回忆2.8 (2.7)2.7 (1.8)0.1 (16)1
RAVLT-再认0.6 (0.2)0.6 (0.2)-0.1 (16)0.9
词汇流畅性42.9 (9.2)36.9 (10.6)1.3 (16)0.2
语义流畅性28.6 (3.9)27.9 (6.7)0.3 (16)0.8
连线测验 A37.3 (8.3)43.8 (16.2)-1.0 (16)0.3
连线测验 B82.6 (24.6)125.0 (39.0)-2.7 (16)0.02
数字广度6.9 (1.5)6.3 (0.8)1.1 (16)0.3

表3. 轻度认知障碍患者神经心理学测试结果。根据脑脊液阿尔茨海默病生物标志物状态分组的轻度认知障碍患者神经心理学测试数据（alpha = 0.004，经多重比较校正），以英国临床实践中报告神经心理学数据常用的原始分数形式呈现，表示为均值（标准差）。经许可转载自 Moodley et al. (2015)20。

4MT 表现
在 4MT 测试表现方面，各研究组之间存在显著差异（p <0.001，表 4）。经多重比较校正后，成对组间比较显示，健康对照组（HC）与 MCI+ve 组之间（p <0.001）、HC 与 AD 组之间（p <0.001）、MCI-ve 与 AD 组之间（p <0.001）均存在显著差异，且关键的是，MCI-ve 组与 MCI+ve 组之间也存在显著差异（p = 0.002）。在 PM 测试得分方面，HC 组与 MCI-ve 组之间（p = 0.3）以及 MCI+ve 组与 AD 组之间（p = 0.6）未观察到显著差异。图 2 展示了个体的 4MT 得分及各研究组之间的得分差异。

所有参与者
健康对照组（HC）轻度认知障碍（MCI）阿尔茨海默病（AD）方差分析（ANOVA）HC 与 MCI 比较HC 与 AD 比较MCI 与 AD 比较
PP4.94.32.8F(2,49) = 16.0p = 0.1p <0.001p = 0.001
-0.9-1.2-0.8p <0.001
PM11.17.64.6F(2,49) = 32.0p <0.001p <0.001p = 0.004
-2.1-2.7-1.3p <0.001
MCI 参与者
HCMCI-veMCI+veADANOVA
PP4.94.93.92.8F(3,46) = 13.8
-0.9-1.2-0.9-0.8p <0.001
PM11.19.65.84.6F(3,46) = 34.3
-2.1-1.6-2.3-1.3p <0.001
两两比较
HC 与 MCI-ve 比较HC 与 MCI+ve 比较HC 与 AD 比较MCI-ve 与 MCI+ve 比较MCI-ve 与 AD 比较MCI+ve 与 AD 比较
PPp = 1.0p = 0.06p <0.001p = 0.2p <0.001p = 0.09
PMp = 0.3p <0.001p <0.001p = 0.002p <0.001p = 0.6

表4. 4MT 得分。所有参与者的 4MT 得分（满分15分）（上图），以及根据脑脊液阿尔茨海默病生物标志物状态分组的轻度认知障碍（MCI）患者得分（中图），和成对比较结果（下图）。HC = 健康对照组；MCI = 轻度认知障碍；AD = 阿尔茨海默病。经许可转载自 Moodley et al. (2015)20。

显示HC、MCI -ve、MCI +ve和AD的地点记忆得分的点图；认知表现比较。
图2. MCI患者的4MT得分。根据脑脊液AD生物标志物状态分组的MCI患者4MT得分（满分15分）。经许可转载自Moodley et al. (2015)20。

4MT 区分具有 AD 病理的 MCI 患者的能力（即，MCI-ve 和 MCI+ve 通过受试者工作特征曲线下面积（AUC ROC）表示（图3曲线下面积（AUC）为0.93，表明检测性能良好；PM评分≤8时，区分MCI阳性与MCI阴性个体的敏感性为100%，特异性为78%。

ROC 曲线图；敏感性 vs. 1-特异性；用于评估诊断试验的准确性。
图 3. ROC 曲线。 ROC 曲线显示了伴有或不伴有 AD 生物标志物证据的轻度认知障碍（MCI）患者之间的区分能力。ROC 曲线下面积为 0.93。

4MT 与定量 MRI 数据之间的相关性
针对轻度认知障碍（MCI）及阿尔茨海默病相关痴呆患者，进行了校正年龄和总颅内体积后的偏相关分析。在对左右半球数据取平均后，发现 PM 评分与海马体积之间存在显著关联（r = 0.42，p = 0.03），但未通过校正后 α 阈值（0.02）的显著性检验；PM 评分与楔前叶皮层厚度之间也存在显著相关性（r = 0.55，p = 0.003）。未观察到 PM 评分与后扣带皮层厚度之间的显著相关性（r = 0.19，p = 0.4）。这些相关性的散点图见图4。

显示地点记忆与海马体体积、楔前叶和扣带皮层相关性的散点图
图 4. 散点图展示与结构 MRI 数据的相关性。 散点图展示了所有轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）患者4MT评分与海马体体积（上）、楔前叶皮层厚度（中）以及后扣带回皮层厚度（下）之间的相关性。经许可转载自 Moodley et al. (2015)20。

4MT 稳定性与可靠性的检测
在另一组41名无认知障碍症状的健康对照人群中评估了4MT的心理测量学特性。参与者在初次测试后的7天和28天再次接受测试。采用Cohen's d 统计量评估基线平均得分与7天及28天后得分之间的效应量。在7天时观察到的轻微练习效应（d = 0.35）在28天时消失（d = 0），表明在较晚的时间间隔中已无明显的练习效应。

基线与重测时4MT表现之间显示出高度的可靠性。平均测量的组内相关系数为0.808（95% CI 0.54–0.918，F23,23 = 5.96，p < 0.001）。 <0.01）和 0.641（95% CI -0.115 - 0.862，F16,16 = 2.49，p <在7天和28天时分别为0.05。测试得分的平均差异在7天和28天时分别为0.71 ± 1.52和0 ± 2.24。

4MT 在患者受试者中的稳定性和可靠性将在即将开展的大规模研究中进行评估。

讨论

4山测试（4MT）是一种简短的异位空间记忆测试，对表现出轻度认知障碍（MCI）的患者中阿尔茨海默病（AD）的早期阶段具有敏感性 。在此前研究的基础上，已证明该测试能够区分AD相关性与非AD相关性痴呆18, 19，而在脑脊液（CSF）生物标志物证据显示有无AD病理的MCI患者组之间，4MT得分存在显著差异，且这些患者在人口统计学特征、症状持续时间、发病前智商以及一般神经心理测验表现方面均进行了匹配。尤其值得注意的是，这两个MCI组在雷伊听觉言语学习测验（RAVLT）的表现上无显著差异。RAVLT是一种广泛使用的 episodic memory 测验，被认为对早期AD具有高度诊断敏感性，被引用为适用于AD所致MCI诊断的认知测验之一3。4MT检测早期AD存在的能力还可通过测试的敏感性和特异性指标进一步说明。在MCI患者中，4MT得分≤8/15时，基于AD生物标志物证据，其诊断敏感性为100%，特异性为78%。相应的受试者工作特征曲线下面积为0.93。

4MT 评分与海马体积（r = 0.42）以及楔前叶皮层厚度（r = 0.55）呈正相关，这与以下观点一致：人类的异我空间记忆由一个包含海马和楔前叶的功能性网络支持。无任务状态下的功能性磁共振成像（fMRI）研究表明，海马和楔前叶是支撑空间记忆和情景记忆的"默认模式网络"中高度相互连接的中枢，而本项最新研究的结果也与该网络在阿尔茨海默病（AD）早期易受损害的特性相符39, 4041。

综合多项针对轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）患者的研究结果，证实了4MT是一种对痴呆前期AD敏感的检测方法。本研究的新发现进一步凸显了该测试的潜在附加价值：即使被视为AD生物标志物的海马体积，或使用RAVLT进行的 episodic memory 测试，均无法区分存在或不存在潜在AD证据的MCI患者。目前正在进行更大规模的4MT相关研究，以解决本研究因样本量相对较小而存在的主要局限性。这些研究包括纵向研究，旨在评估4MT表现预测MCI向痴呆转化的能力，以及针对无症状老年人的纵向研究，以确定4MT表现受损是否预示后续与AD相关的认知功能下降。AD与非AD特异性研究将如本文所述，探讨在患者而非对照组中测试-重测信度的问题。

测试实施中的关键步骤
该测试实施起来较为简单，但必须确保提供准确的指导语和练习。特别是，任务的初步研究工作表明，指导语的措辞非常重要，因为这种他心（与视角无关）的识别任务对受试者而言可能显得陌生。参与者可能会对“"场景"”、“"图像"”、“"景观"”等术语产生个体化的理解，但他们能够理解“"同一地点"”这一表述包含了不同视角的情况。在从练习阶段进入正式测试项目之前，协议中的一个关键步骤是确保受试者已正确理解指导语中的这一要点。

结果表明，该测试对海马病理具有选择性敏感性，但原则上，受试者的配合度、动机和注意力（例如受抑郁或焦虑影响）以及对指令的理解能力，还有可能涉及视觉和他我空间记忆的其他脑区损伤，均可能限制测试表现。因此，确保测试参与者具备充分的动机和注意力，并且在纳入 排除标准及相应措施足以排除对表现不佳的其他解释。

测试修改
4MT 目前正被用作抗阿尔茨海默病药物干预研究的结局评估指标，应用于痴呆发病前的人群。鉴于需要进行重复测试，尽管现有刺激材料的重测信度良好，研究人员已开发出一种与此前 3 项研究中使用的 15 项测试在难度上相匹配的替代性 15 项版本。目前，更多在难度上相匹配的 15 项替代版本测试正在开发中，以支持未来纵向研究和治疗试验中的多次重复测试。

可采用上述方案的若干修改版本。在已发表的临床研究中，患者和对照组均接受了包含15个项目的地形记忆测试。出于研究目的，该任务的其他版本可能具有应用价值。已有研究使用了感知型（样本图像在匹配过程中持续可见）和非空间型变体（参与者需匹配纹理、光照和天气条件，而非空间结构）任务，以与地形记忆进行比较10，这有助于识别可能存在的动机或感知干扰因素。在仅纳入健康参与者的非临床研究中21，可采用更具挑战性的包含30个项目的地形记忆测试。

该技术的局限性
4MT 的成功应用需要视觉功能保持足够完整，以感知测试刺激。

总之，4MT 具有多种操作优势，使其更适合作为常规临床实践中用于前痴呆期阿尔茨海默病（AD）的诊断检测方法。具体而言，其简短性、易于施测以及非侵入性特点，使其既可在非专科临床环境中使用，也可在专科临床环境中应用。鉴于这些优势，目前正在进行的研究工作正在探索将该检测方法应用于来自社区记忆门诊和医院门诊的更大规模患者队列的可行性，并通过长期随访来评估 4MT 预测轻度认知障碍（MCI）向痴呆转化的能力。以电子形式提供 4MT 将有助于推动该检测工具作为临床诊断手段的广泛采用。

披露

作者声明不存在竞争性财务利益。

致谢

本试验的开发得到了英国医学研究委员会授予NB的高级研究员奖学金的支持。TH获得了约克大学心理学系的支持。

本研究得到了阿尔茨海默病研究英国基金会授予DC的资助。DC由剑桥国家卫生研究院生物医学研究中心提供资金支持。所有作者谨向 所有参与研究的患者和对照组受试者及其各自所属机构表示衷心感谢。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
四山测试手册由Neil Burgess教授和Tom Hartley博士提供。可使用A4文件或类似材料组装测试手册。
四山测试应答表由Neil Burgess教授和Tom Hartley博士提供。应答表用于记录参与者的应答内容和应答时间，并据此生成原始总分。

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