利用眼动追踪控制评估肌萎缩侧索硬化症患者的认知功能

摘要

约三分之一的肌萎缩侧索硬化症患者会出现认知功能障碍，这是一种导致言语和运动能力进行性受损的神经系统疾病。为了对无法说话或书写的患者进行认知测试，研究人员开发了一种可靠且易于实施的眼动追踪范式。

摘要

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种神经退行性疾病，其病理过程涉及上运动神经元和下运动神经元，进而导致运动功能和语言能力进行性丧失。此外，部分患者还存在认知功能障碍。为了评估严重身体功能障碍的ALS患者中这些潜在的认知缺陷，眼动追踪是一种有前景的认知测试手段。本文重点介绍如何利用眼动——一种身体残疾患者间接交流的方式——实现详细的神经心理学评估。文中阐述了在ALS患者中实现有效眼动追踪所需的各项眼动参数要求，描述了最适合成功评估认知功能的刺激特性，包括神经心理学测试的类型和呈现方式。此外，还提供了有关操作流程要求的建议。总体而言，该方法为无法说话或书写的患者（如重症ALS患者）提供了一种可靠、易于实施且快速的认知缺陷评估途径。唯一的混杂因素可能是部分ALS患者存在自主控制眼动的能力受损。

引言

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，通常在发病后3至5年内导致死亡。在疾病发展过程中，患者会出现进行性呼吸功能和延髓功能丧失，以及运动能力受损¹。该病在临床表现、病理特征和遗传学方面与额颞叶痴呆存在部分重叠²，已有充分文献记载约30%的ALS患者存在认知功能障碍³。这些认知障碍主要表现在执行功能、言语流畅性和语言能力方面⁴，并会影响患者的生存期⁵、治疗依从性⁶以及照护者的负担⁷。因此，在该疾病中进行可靠的神经心理学评估至关重要。

然而，运动和语言能力的进行性损害是疾病后期全面评估认知功能的限制因素⁸。在此背景下，基于眼动的检测方法显示出很大前景，因为在大多数肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中，基本的眼球运动控制在疾病进程中相对较长时间内保持完整⁹。眼动追踪参数本身已被用于获取ALS患者认知状态的信息¹⁰，并可与ALS的序贯性扩散模式相关联¹¹。在ALS背景下，利用眼动控制认知测试的方法在先前研究中也已有探索。一项研究已成功在健康对照者中验证了基于眼动的连线测验（Trail-Making Test）版本的可用性¹²；另一项研究则发现该方法可用于根据认知表现区分健康对照者与ALS患者，并进一步区分认知损害较重与较轻的患者¹³。

本研究采用基于眼动的方法，研究肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者在执行功能领域的认知障碍。研究对两种经过充分验证且常用的神经心理学测试进行了眼动控制方面的改编：瑞文彩色渐进矩阵（Raven's coloured progressive matrices, CPM）¹⁴ 和 D2-test¹⁵。CPM 是一种非语言性测验工具，用于评估执行功能、视空间能力以及流体智力。D2-test 同样为非语言性工具，用于检测选择性注意、持续性注意及视觉处理速度等领域的执行功能障碍。这两种工具均为广泛使用的临床评估方法，此前已被成功应用于多项研究，用以评估疾病进展过程中潜在的认知功能下降¹⁶，以及 ALS 患者与健康对照者相比的神经心理学状态¹⁷。

本研究的目的是展示在不依赖运动和言语障碍的情况下，使用基于可靠眼动追踪技术的CPM和D2测验对肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的认知功能缺损进行成功评估所需满足的条件。重要的是，本文所述方法有望扩展应用于其他严重运动功能障碍患者群体的研究。

方案

该研究获得了乌尔姆大学伦理委员会的批准（批件号：19/12），因此所述方案遵循其指导原则。所有参与者均签署了书面知情同意书。

1. 刺激材料与测试环境

1. 为尽量减少干扰，应在黑暗或光线极暗且安静的房间内进行实验。
2. 使用合适的视线追踪设备。
   注意：目前有多种设备可用于眼动研究。本研究采用了一种带护目镜的便携式眼动记录装置，该装置通过两个集成摄像头和红外发光二极管（IR LEDs）同步测量双眼的眼球位置，每只眼睛各使用一个摄像头¹⁸.
   1. 为确保最佳的眼动追踪效果，需手动调整摄像头，使其在全部六个自由度（三个平移方向、三个旋转方向）上进行倾斜调节，直至眼动检测达到最佳状态。
      注意：系统的测量结果会实时显示在实验人员的屏幕上，以监测记录质量和受试者的反应行为。系统的主要特征如下所述，详细规格见下文 表1.
3. 实施标准化的眼动测试范式，以检测眼动控制方面的缺陷。
   注意：这可以是一系列任务，例如平滑追踪或扫视任务，眼动控制受损的参与者在这些任务中表现较差（例如， Gorges 描述的方法 等 2015¹¹）这些参与者需被排除在进一步的测试之外。
4. 使用适当的软件呈现任务，通过安装在受试者头部上方的投影仪将刺激投射到半圆柱形屏幕上¹¹此外，确保D2测试中存在一个红色激光点（直径：0.3°，位置：垂直10°）。
5. 让受试者坐在带有可调节下巴托的增高椅上，使眼睛与屏幕的距离约为150 cm。
6. 在实验的第一部分使用CPM的A组和B组（每组12个刺激）。将这些刺激呈现为22°长、15°高的矩阵，矩阵中留出一个6°宽、5°高的空白区域，下方显示六个可能的选项，供受试者选择可填入该空白区域的图案。
7. 对于D2测验，使用包含47个刺激的五个区块，对应标准D2测验的第2至第6行¹⁵，然后将它们逐一呈现在屏幕中央，每个刺激的高度为11°，宽度为2.5°，持续时间为2,000毫秒。

2. 运行实验

1. 实验开始前，请参与者填写书面知情同意书，以确保研究符合伦理标准。
2. 提供有关实验目的和程序的一般性说明，并对中枢神经系统活性药物进行对照 即， 询问受试者目前是否服用任何影响警觉性从而影响认知功能的药物。
3. 关闭所有可能造成干扰的设备，例如手机或传呼机。
4. 让受试者舒适就座，并将下巴托调整至最佳位置。确保受试者能够完整看到整个屏幕，并要求其在整个实验过程中保持姿势不变。
5. 要求受试者将头部置于下颌托上，并佩戴视频眼动仪护目镜，根据个人头型大小进行调整。
   注意：必须在受试者的舒适度与测量过程中滑动风险最小化之间取得最佳平衡。
6. 确保实验者屏幕上的护目镜内双目光学追踪摄像头图像均能清晰显示双眼，然后调节摄像头焦距，使图像居中显示于屏幕中央。
   注意：这是为了实现瞳孔的最佳检测与追踪，因为不适当的清晰度可能导致信号紊乱。
7. 为确保始终连续记录眼动，指导受试者注视半圆柱形屏幕的每个角落，以启动系统的校准。若信号丢失，可调整摄像头对准相应眼睛瞳孔的角度，以解决该问题。
8. 启动上述标准化的眼动测试范式，并排除所有存在明显视觉障碍的患者，因为这些障碍会导致任务执行受损。
9. 指导受试者追踪屏幕上一个单一点，该点以0.125 Hz的频率先在水平方向（±20°）后在垂直方向（±15°）振荡，以建立眼动记录设备所获取的非校准正交化“原始”数据与“真实”正交化眼位之间的对应关系，用于系统的校准。
10. 检查校准是否可接受， 即， 如果“真实”眼动数据与“原始”数据在空间和时间上已同步，则指导受试者不要移动头部，以免导致数据质量下降。
    注意：实验过程中，视频眼动仪设备与受试者的位置应保持静止，以避免需要重新校准。
11. 解释CPM训练环节的操作步骤：
    1. 指导受试者识别即将显示在半圆柱形屏幕下方矩阵中缺失的部分，受试者拥有无限时间进行判断。作出选择后，要求受试者闭眼至少250毫秒，随后以绿色边框依次高亮显示所有可能的缺失部分选项，每个选项持续1,500毫秒。
    2. 让参与者在选项被框定时闭眼至少250毫秒，以选择他们认为正确的选项。
    3. 将选择项分别投射到半圆柱形屏幕上，要求参与者确认。若参与者确认无误，则指示其再次闭眼至少250毫秒。
    4. 指导参与者，下一个刺激（包含6个缺失部分选项的矩阵）将自动出现（同样由步骤2中描述的软件呈现），且此过程将重复四次，所使用的训练刺激均来自CPM的AB组。¹⁴.
12. 回答受试者可能对实验流程提出的任何问题。然后，指导参与者选择矩阵中缺失的部分，即他们在训练阶段所学的内容，并开始CPM测试。图1).
13. 解释D2测试训练环节的实施步骤：
    1. 指导参与者将视线集中在屏幕中央，依次观察47个刺激（对应D2测验标准版第1行的47个字母“d”）。
    2. 指导参与者每当出现刺激时，注视位于刺激上方的红色激光点 "d" 以两条横线呈现，直至下一个刺激出现。注意：若未呈现目标刺激，受试者需将视线聚焦于屏幕中央，即下一个刺激将出现的位置。
14. 回答受试者可能对实验流程提出的任何问题。然后指导参与者进行接下来的五个包含47个刺激的试验组，其形式与训练阶段相同，并开始D2测验。
15. 为进行质量控制，需由经过培训的实验人员仔细检查每位受试者每次实验会话所获得的数据（通过视觉检查）。检查数据质量是否受损，例如是否由于技术问题、异常的眼动或受试者误解所致。
16. 感谢受试者的参与，并在实验过程中回答所有问题。

结果

为本研究所述目的， 即， 为肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者开发一种可靠的基于眼动的神经心理学评估方法，自主开发的软件将受试者在CPM任务中的选择记录于独立文件中，以便手动计算正确答案的百分比。对于D2测验，通过+作为阈值，对手动记录的垂直眼动数据进行分析。 5° 用于检测相关反应。每次刺激呈现均分配相应的记录，随后可计算出正确回答的百分比。数据分析方法有多种选择，可根据眼动的视觉检查或完全采用计算机化分析，具体取决于所使用的神经心理学任务。

图2 显示了眼动版本与标准版本之间良好的一致性（即， 根据标准方案应用CPM（使用铅笔标记的纸质版本），在ALS患者样本中（R² = 0.712；p = 0.001）。 图3 显示了认知功能损害较重与较轻的ALS患者之间的比较结果，表明两组在CPM上存在统计学显著差异（p < 0.001）以及 D2 检验（...

讨论

对于无法说话和书写的肌萎缩侧索硬化（ALS）患者，准确评估其认知状态是一项具有挑战性的任务。视频眼动图系统的应用为此提供了有前景的解决方案。本文所介绍的技术在检测ALS患者认知功能障碍方面具有可靠性，而这些认知障碍在照护者负担和疾病管理中起着关键作用²⁰。此外，CPM和D2测验的眼动版本与其各自的标准纸质铅笔版本之间存在显著相关性，但要确认其在临床环境中的实用性，仍需进一步支持。

研究人员需要确保眼动记录尽可能无噪声，以保证足够的数据质量。因此，研究人员选择具有适当采样率的眼动记录设备至关重要。通常，采样率范围在50 Hz至1,000 Hz之间。一般来说，任务对眼动测量的精细程度要求越高，所需的时间分辨率也应越高。需要注意的是，较高的采样率通常需要更严格地限制头部运动。此外，为了实现更高的采样率，研究人员可能仅记录单眼的运动。另一个重要参数是空间准确性，以视觉角度的度数表示，在本研究中为0.05°–0.1°，具体数值取决于瞳孔大小。同样，任务对视觉准确性的要求越高，所需的空间分辨率也应越好。此外，影响所获取眼动数据质量的一个主要问题是头部运动，必须将其限制在可...

材料

本文使用的材料清单

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EyeSeeCam	EyeSeeTec GmbH；82256 Fürstenfeldbruck，德国		视频眼动记录仪