使用有机锂试剂进行安全锂化反应的实验方案

摘要

本文描述了有机锂试剂的安全与正确使用方法。

摘要

有机锂试剂是合成化学家工具箱中的重要工具。然而，其中反应性最强的试剂具有极强的自燃性，因此必须采用正确的操作技术，接受全面的培训，并配备适当的个人防护装备。为了帮助研究人员更好地掌握有机锂试剂的使用，本文详细描述了一套在惰性气体管线或手套箱中安全有效使用叔丁基锂的分步操作规程。作为示例反应，展示了通过叔丁基胺与一当量叔丁基锂反应制备锂叔丁基酰胺的方法。

引言

有机锂试剂（RLi）是一类强碱，利用烃类的非极性且强的化学键生成共轭碱，能够使几乎所有具有中等酸性的化合物发生去质子化反应。它们可作为比锂酰胺（例如 LDA）和格氏试剂更具反应活性的替代试剂。由于其极强的碱性，有机锂试剂在有机和无机合成中具有极高的应用价值，其广泛的适用性已在多篇近期综述中得到充分阐述^1-3。有机锂试剂可轻易使醇、胺以及苄基和脂肪烃类等极弱酸性化合物发生去质子化反应。该反应的驱动力来自于稳定的、强的烷基碳-氢键的形成。

Li⁺R^- + HX → LiX + RH          (1)

关于有机锂试剂的总体概念已有综述^4-7，但本文重点强调这些试剂如何利用多种不同碳氢化合物之间pK_a值的差异，从而选择具有适当去质子化能力的共轭碱。例如，由于脂肪烃的酸性随取代程度的增加而降低（即 1° >2° >3°），叔丁基锂是最强的烷基锂试剂，而甲基锂则最温和。苯基锂比甲基锂显著更温和，这是因为苯环能够离域去质子化后苯基负离子的电荷。因此，最常用的有机锂试剂按碱性递增顺序排列为：PhLi <MeLi <BuLi <s-BuLi <^tBuLi。尽管由于烷烃质子缺乏酸性，其精确的pK_a值难以测定，但表1^7-10中提供了近似的pK_a值，以及合成化学中常被有机锂试剂去质子化的其他常见质子性试剂。通过表1可直观地预测哪些碱可用于去质子化哪些酸。

除了酸碱化学之外，有机锂试剂还被用于无机和有机金属化学中，作为提供碳基配体的一种手段^11,12，催化中的转金属试剂^13-15，或通过光解 M-Me 键均裂促进有机金属反应性^16,17尽管烷基锂试剂在热力学上是极强的碱，但在某些反应中其反应活性可能较低，需要优化反应条件。¹⁸通常，通过用较弱的路易斯酸（如钾离子）替代路易斯酸性较强的锂离子，可以改善其动力学行为，这一点在生成过程中可见。 "Schlosser碱" 来自 BuLi 和钾 叔丁基-丁氧基¹⁹.

尽管有机锂试剂在合成中的用途无可置疑，但使用这些试剂需要采取适当的预防措施。这些试剂具有自燃性，接触空气或水时会发生剧烈反应，并伴随强烈的放热。它们会释放出易挥发的有机物，由于分解温度较高，这些有机物常常发生燃烧。因此，在锂化反应过程中可能发生火灾，尤其是在未严格遵守标准操作规程的情况下。最著名的案例是加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）一位刚毕业的本科校友，当时她担任研究助理。在一次使用活性最强的有机锂试剂——叔-丁基锂进行锂化反应时，因装有该溶液的注射器突然破裂并引燃其衣物，导致该学生遭受致命烧伤²⁰。事故中暴露出的错误包括使用了尺寸不合适的注射器和针头、缺乏适当的个人防护装备（PPE），以及未能使用可用的安全淋浴装置²⁰。由于常见的碳负离子试剂具有较高的敏感性，科研人员已致力于开发在高极性溶剂中更安全的替代方法²¹，例如低共熔溶剂混合物^22-24，而对于格氏试剂，甚至可在水中进行反应^25-27。然而，鉴于有机锂试剂具有广泛的适用性，在可预见的未来仍将继续发挥重要作用。

本实验方案及可视化实验的目的是向任何需要使用有机锂试剂的训练有素的化学专业学生，展示一种全面且严谨的锂化操作方法。我们希望这一开放获取的实验方案能够阐明实现成功且安全锂化操作的具体步骤（以及应避免的操作），供其他实验室用作培训资源，并通过这一详尽的可视化演示，避免未来发生事故。本文描述了一种使用活性最强的叔丁基锂（tert-butyl lithium）进行锂化反应的安全操作流程，该流程可根据需要调整，适用于所有活性较低的有机锂试剂。

方案

注意：^tBuLi 溶液（戊烷中 1.7 M）和无水叔丁胺均购自供应商并立即使用，未经纯化。根据我们的经验，该方案使用新购试剂效果最佳。由于市售有机锂试剂的浓度可能存在差异，且试剂质量会随时间下降，因此可通过与二溴乙烷²⁸、二苯乙酸²⁹或N-新戊酰苯胺³⁰滴定来标定有机锂试剂的浓度。戊烷使用溶剂纯化系统进行纯化。溶剂在使用前经脱气处理，并在活化分子筛中储存 24 小时。

1. 生物安全柜空间的准备

注意：参见图1。

1. 清理通风橱内所有杂物。
2. 取一个小型烧杯，加入与拟使用有机锂试剂体积相近的甲苯（本实验中，小规模操作为 10 ml，大规模操作为 50 ml），并用大小合适的表面皿盖住。
3. 准备一个烧杯，加入体积约为拟使用有机锂试剂量约 5 倍的异丙醇（本实验中，小规模操作为 50 ml，大规模操作为 250 ml），并用大小合适的表面皿盖住。
4. 准备一个烧杯，装入干冰颗粒，填充至体积约为拟使用有机锂试剂体积的 10 倍处（本实验中，小规模操作为 100 ml，大规模操作为 500 ml）。
5. 在继续操作前，检查锂化试剂瓶的密封盖是否有腐蚀性物质积聚。若密封已受损，应将试剂缓慢加入盛有 8–10 倍其体积干冰的烧杯中进行销毁处理。

2. 通风橱内小规模锂化反应的操作步骤

注意：参见图1。

1. 在25 ml Schlenk烧瓶中加入搅拌子，并加入纯净的 ^tBuNH₂ （1.8 ml，17.1 mmol）并用橡胶隔垫密封。
2. 德加斯的整洁 ^tBuNH₂ 通过打开Schlenk烧瓶的活塞并将Schlenk管线切换至真空状态 简要地 约1秒； ^tBuNH₂ 具有挥发性，若处于真空下会蒸发）。立即通过转动施伦克旋塞通入惰性气体重新充气。重复此操作两次。关闭烧瓶旋塞以隔离烧瓶。
3. 通过将三根管子连接到玻璃器皿上，制备惰性气体保护层 "T" 连接器。将一根管子连接至惰性气体源，第二根连接至油封鼓泡器，第三根连接至鲁尔锁针头连接器。
4. 用惰性气体吹扫保温装置5分钟。
5. 减缓流速，使每秒仅有少量气泡通过油封鼓泡器。
6. 将惰性气体保护针插入反应瓶的隔膜中，并将反应瓶浸入装有磁力搅拌子的干冰/丙酮浴中。轻轻搅拌，直至反应瓶冷却。
7. 夹紧 ^t将BuLi试剂瓶（25 ml，戊烷中1.7 M）固定于铁架台上，取下外盖。如有Parafilm封膜，需去除，并擦净表面油脂。
8. 选择一个20 ml的玻璃注射器和一个尺寸合适的柱塞。柱塞应能轻松滑动，且不应出现晃动或松动现象。当用拇指堵住注射器尖端以密封时，柱塞不应被轻易拉出。
9. 将20 ml玻璃注射器安装一根长（12英寸）且柔韧的注射器针头。务必选择容量至少为待吸取试剂体积两倍的注射器，并确保将针头牢固地连接到注射器上。
10. 将惰性气体保护罩的针头适配器从反应瓶上取下，并移至 叔丁基正丁基锂试剂瓶，刺穿试剂瓶隔膜，使试剂瓶处于环境惰性气体压力下。
    1. 或者，使用试剂供应商提供的带隔膜进样口的转移接头作为惰性气体保护。将带隔膜进样口的转移接头连接至试剂瓶，并打开侧端和顶端的盖帽。将施兰克管（Schlenk hose）连接至侧臂，并用惰性气体吹扫。在吹扫过程中，将顶端盖帽替换为隔膜。保持施兰克管线的旋塞阀向带隔膜进样口的转移接头开放，以维持正压状态。
       注意：该商业供应商建议使用加压惰性气体源，而非惰性气体罩。这使得试剂能够 "推动" 注入注射器中，而不是通过拉动注射器吸取。如果背压设置不当，过高的压力可能导致柱塞被推出，使试剂暴露于空气中。此外，使用背压时，当达到所需体积后，实验人员需用拇指对柱塞施加大小相等、方向相反的压力，以保持注射器内体积恒定。这可能导致针头从隔垫拔出时试剂喷溅。因此，作者更倾向于使用常压下的惰性气体保护氛围。
11. 用惰性气体吹扫注射器。将一个空的施伦克管（Schlenk hose）通入惰性气体，使惰性气体缓慢流出。将注射器针头轻轻插入该管末端，反复抽拉注射器活塞数次，以用惰性气体置换注射器内部空气。
12. 将注射器活塞完全压下后，刺穿瓶塞并使针头浸入试剂中。
13. 轻轻回拉活塞，直至吸入过量的试剂（约 11 ml）进入注射器 （切勿倒置试剂瓶）。将针头弯曲，使注射器朝上，推动活塞排出注射器内的顶空气体和过量试剂，直至注射器内无顶空且剩余10.0 ml试剂为止。此时，解除针头弯曲状态，将注射器恢复至正立位置。
14. 保持注射器针头仍在试剂瓶隔垫中，将惰性气体保护针适配器移回试剂瓶的隔垫并刺入。
15. 用空着的手将注射器针头从瓶塞中取出（切勿通过拉动注射器来拔出针头，以免针头脱落）。当针头从隔膜中拔出时，可能会观察到少量火焰。用长针头刺穿反应瓶的橡胶隔膜，并将其悬置于搅拌中的反应液上方 ^tBuNH₂.
16. 缓慢按下活塞，以加入全部液体 ^t逐滴加入搅拌中的BuLi溶液 ^tBuNH₂.
17. 从隔膜中移除长针头的注射器，保留惰性气体保护针在反应瓶的隔膜中。
18. 从甲苯烧杯中取出表面皿，吸取体积约等于该体积的甲苯 ^t用约10 ml的BuLi注入注射器以稀释残留物 ^tBuLi
19. 将表面皿从异丙醇烧杯中取出，将长针插入异丙醇中，然后将注射器中的稀释液排入异丙醇中。
20. 用异丙醇将注射器再冲洗数次，以去除残留试剂，此时注射器即已清洁干净。
21. 密封 ^t在BuLi试剂瓶的隔膜上涂抹少量润滑脂，以防止穿刺部位泄漏，并在涂有润滑脂的隔膜上覆盖一层Parafilm。重新装上外盖。
22. 将烧瓶从冰浴中取出，在室温惰性气体氛围下搅拌，直至恢复至室温。
23. 移除惰性气体覆盖针。
24. 将烧瓶在 -30 °C 下过夜保存。此后，可观察到生成白色粉末状固体 [LiNH^tBu]₈ 将被观察到。
25. 过滤溶液，在惰性气氛下用冷戊烷冲洗固体，并干燥 在真空中.

3. 通风橱中大规模锂化反应的操作步骤

1. 在100 ml Schlenk烧瓶中加入搅拌子，并加入纯净试剂 ^tBuNH₂ （9 ml，85.5 mmol）并安装一个容量不小于50 ml的滴液漏斗。使用Keck夹将滴液漏斗固定在烧瓶上。用橡胶隔垫密封滴液漏斗顶部。关闭滴液漏斗的活塞。
2. 去污干净的 Degas ^tBuNH₂ 通过打开Schlenk烧瓶的活塞并将Schlenk管线切换至真空状态 简要地 约1秒； ^tBuNH₂ 具有挥发性，在真空下会蒸发）。立即通过转动施伦克旋塞通入惰性气体。重复此操作两次。关闭烧瓶旋塞，使烧瓶和滴液漏斗隔离。
3. 通过将三根管子连接到玻璃上，制备惰性气体保护层 "T" 连接器。将一根管子连接至惰性气体源，第二根连接至油封鼓泡器，第三根连接至鲁尔锁针头连接器。
4. 用惰性气体吹扫覆盖装置5分钟。
5. 减缓流速，使每秒仅有少量气泡通过油封鼓泡器。
6. 夹紧 ^t将BuLi试剂瓶固定在铁架台上，取下外盖。移除所有Parafilm膜，并擦去任何油脂。
7. 将惰性气体保护气转移至加料漏斗的隔膜处。将烧瓶放入干冰浴中冷却。
8. 使用另一条惰性气体管路，向其通入温和的惰性气体气流 ^tBuLi 瓶
9. 将套管的一端插入 ^t将BuLi瓶悬置于溶液上方。
10. 将另一端插入加料漏斗，使尖端位于压力平衡侧管下方。
11. 将套管末端置于上方 ^t通过惰性气体管线将BuLi加入液体中，并控制加入速度。将加料漏斗加液至50 ml刻度线。
12. 加样完成后，将套管末端从锂化试剂溶液中取出，并悬置于上方 ^tBuLi 试剂
13. 将套管的另一端从加料漏斗上取下。
14. 移除导管末端的 ^tBuLi 瓶。然后，将惰性气体管线从 ^tBuLi 瓶
15. 打开加料漏斗的活塞以加入 ^t缓慢滴加 BuLi 至搅拌中的溶液 ^tBuNH₂.
16. 密封 ^t在BuLi试剂瓶的隔垫上涂抹少量润滑脂，以防止穿刺部位泄漏，并在涂有润滑脂的隔垫上覆盖一层Parafilm。然后盖上外盖。
17. 使用以下步骤从施伦克烧瓶上拆下加料漏斗：
    1. 将Schlenk烧瓶置于惰性气体正压下，打开Schlenk烧瓶的活塞和Schlenk管线的活塞。取下Keck夹和滴液漏斗。烧瓶会因惰性气体从瓶中流出而受到保护，但滴液漏斗在接触空气时可能会短暂冒烟或起火。
    2. 用浸有正己烷的纸巾擦拭施伦克烧瓶内颈的油脂，重复操作直至烧瓶的磨砂玻璃表面看起来干燥。用橡胶隔膜塞住烧瓶口。
    3. 将惰性气体保护针插入施伦克瓶的隔膜中。
18. 将烧瓶从冰浴中取出，在室温惰性气体氛围下搅拌，直至恢复至室温。
19. 移除惰性气体覆盖针。
20. 将烧瓶在 -30 °C 下静置过夜。此后，[LiNH^tBu]₈ 将被观察到。
21. 过滤溶液，在惰性气氛下用冷戊烷冲洗固体，并干燥 在真空中.

4. 手套箱中锂化的操作步骤

1. 通过前室将所有试剂、反应瓶、搅拌子、塞子以及已涂抹润滑脂的干燥器（或用于盛装废弃物的其他可密封容器）放入手套箱。
2. 加入磁力搅拌子并充入惰性气体除氧的干净烧瓶 ^tBuNH₂ （1.8 ml，17.1 mmol）。用玻璃塞或隔膜盖住烧瓶，以防止挥发性物质蒸发 叔丁基叔丁胺
3. 夹紧 ^t将BuLi试剂瓶（25 ml，戊烷中1.7 M）固定于铁架台上，取下外盖。可选步骤：使用开瓶器在瓶体牢固夹持的情况下移除隔垫盖。一旦打开瓶盖，除非用完，否则不得将试剂瓶移出手套箱。若需移出，须小心淬灭残留试剂 ^t在通风橱中使用适当的淬灭试剂（如干冰或异丙醇）处理BuLi。
4. 准备一个约10 ml的小瓶甲苯，用于在加样后清洗注射器。
5. 将20 ml注射器安装上针头。务必选择容量至少为待吸取试剂体积两倍的注射器，并确保将针头牢固地连接到注射器上。
6. 将针头插入 ^t用注射器吸取BuLi试剂，轻轻回拉活塞，直至吸入过量（约11 ml）的试剂。然后将注射器倒置，使针头朝上。
7. 将一张纸巾靠近针头，轻轻推动推杆，排出针头内顶部空间的气体，直至针尖出现微小液滴。将针头插入试剂瓶中，推动推杆，排出多余试剂，使注射器内剩余试剂体积为10.0 ml。若试剂溶液洒出，立即用纸巾或Kimwipe擦拭干净，并将废弃物放入废液干燥器中。
8. 从反应瓶中移去塞子或隔垫，并缓慢加入 ^tBuLi 加入搅拌的 ^tBuNH₂由于反应在无冰浴条件下进行，需注意避免过快加入试剂，以防放热反应导致沸腾。用塞子塞住反应瓶。
9. 从甲苯瓶中抽取甲苯至注射器，以稀释残留试剂，然后将注射器、针头及所有沾染的纸巾废弃物放入干燥器中。密封干燥器。
10. 重新盖紧并储存 ^tBuLi试剂瓶，最好保存在手套箱的冷冻柜中以延长使用寿命。
11. 将装有已使用玻璃器皿、含甲苯的注射器及任何纸巾的密封干燥器从手套箱中取出，并立即放入通风橱内。
12. 打开干燥器，排空装有稀释液的注射器 ^t将BuLi加入异丙醇烧杯中以淬灭试剂。再用异丙醇多次冲洗注射器。
13. 将反应烧瓶于 -30 °C 下保存过夜，随后可得到白色粉末状固体 [LiNH^tBu]₈ 被观察到。
14. 过滤溶液，在惰性气氛下用冷戊烷冲洗固体，并干燥 在真空中.

5. 如何终止反应或应对火灾

注意：参见图1。

1. 如果在任何步骤需要中止反应，应缓慢将注射器中未使用的有机锂试剂排入干冰中。试剂排出时可能会产生火焰，但干冰应能将其熄灭。
2. 如果甲苯或异丙醇在任何时候起火，只需将表面皿盖在烧杯上，使火焰因缺氧而熄灭。
3. 如果出现无法通过上述方法扑灭的火情，应立即使用灭火器。
4. 在极少数情况下，若头发或衣物着火，应立即使用紧急淋浴装置。

结果

该反应的典型产率约为 670 mg（8.5 mmol，约 50%）。通过浓缩滤液并冷却溶液，可进一步获得额外批次的晶体。然而，后续批次的纯度通常会有所下降。当有准备且经验丰富的研究人员严格按照本方案操作时，反应通常可顺利进行。根据我们的经验，在极少数情况下若需中止反应或发生火灾，使用表面皿盖、干冰和异丙醇淬灭烧杯，并在通风橱内进行操作，足以提供充分的应急保障。

通过核磁共振（NMR）确认产物图4）或X射线衍射是必要的，因为使用不纯或含水杂质的试剂常导致无法获得目标产物。 ¹H NMR 谱图显示两个峰，符合预期，其比例为 1:9（分别代表单个酰胺质子和九个） 叔-丁基质子）。从戊烷或己烷中生长的晶体的指标化结果与该产物已报道的晶体结构一致³¹核磁共振（400 MHz，苯-d₆）₆) δ -1.53 (s, 1H, NH), 1.37 (s, 9H, Bu^t）。晶胞： P2/n, a = 12.05(2), b = 12.62(2), c = 18.24(3) Å，β = 105.52(5)°，V = 2672(14) ų.

图1：实验装置示意图。图中显示了在手套箱外通风橱内进行反应时的装置布置。请点击此处查看该图的放大版本。

图 2：带针头的注射器。 图示为一支10 ml注射器，针头通过鲁尔锁扣接口连接。请点击此处查看该图的放大版本。

图3：带隔膜密封的瓶盖。 试剂由供应商提供，配有带橡胶隔膜的金属密封瓶盖，可用针头穿刺。 请点击此处查看此图的放大版本。

图4：LiNH^tBu 在 C₆D₆ 中的 400 MHz ¹H NMR 谱图。产物的核磁共振谱图显示出酰胺质子和叔丁基质子对应的两个预期信号，其积分比分别为1:9。残留的质子化溶剂信号用*标记。请点击此处查看该图的放大版本。

酸	pKa	碱
i-butane7	>51	tBuLi
n-butane (2o 碳) 7	~50	s-BuLi
n-butane (1o 碳) 7	~50	BuLi
methane7	48	MeLi
benzene7	43	PhLi
toluene7	40	TolLi
R2NH8	36	RNHLi
ArNH29	31	ArNHLi
ROH9	15	ROLi
ArOH8,9	10	ArOLi

表1：烃类化合物及其相应锂化共轭碱的pKa值。

讨论

对于该锂化实验， 叔丁基叔丁基锂酰胺（LiNH^tBu) 通过锂化反应合成 叔叔丁胺（^tBuNH₂）使用 叔叔丁基锂（tert-butyl lithium）^tBuLi），生成异丁烷作为副产物。本方案是对先前报道方案的一种改进。³¹ 并按照以下反应进行：

^tBuNH₂ + ^tBuLi  →  ^tBuH + 1/8 [LiNH^tBu]₈。  （2）

LiNH合成的原始报告^tBu 与本实验方案的不同之处在于采用了反应活性较低的试剂 n-丁基锂作为有机锂试剂。通常情况下，应尽可能选择反应性较低的有机锂试剂。然而，为了本文的目的，作者选择演示反应性更高的有机锂试剂的安全使用方法 叔丁基-丁基锂溶液，以便观众观察最难处理的试剂的正确操作方法。本方案也可轻松适用于活性较低的有机锂试剂的使用。

关键步骤
由于有机锂试剂具有高度易燃性，所有操作必须在惰性气氛条件下进行，因此需要使用施兰克（Schlenk）线或惰性气体管线，或在惰性气氛手套箱中操作。尽管在手套箱中操作更为简便，但其本身也存在特定风险，不同于在惰性气体管线上进行锂化反应的风险。因此，无论采用哪种方法，均需格外谨慎并严格遵守操作规程。本文描述了两种锂化反应的操作方法：一种在惰性气体（Schlenk）管线上进行，另一种在手套箱内进行。在惰性气体管线上进行锂化反应时，熟悉无水无氧玻璃仪器的操作及相应规程至关重要。然而，由于不同实验室可能采用略有差异的操作习惯，本文对每种方法均提供了详细的分步说明。化学试剂供应商提供了其推荐的玻璃仪器装置及用于操作空气敏感试剂的标准流程³²。本《操作规程部分》所描述的流程与供应商建议类似，但已针对烷基锂试剂的操作进行了修改，以最大程度提高安全性与操作便利性。详细步骤见《操作规程部分》，但此处强调若干关键要点，以确保操作安全并提高成功率。

注意：严禁独自在实验室工作。
个人防护装备
一个极为重要的考虑因素是正确使用个人防护装备（PPE），在进行锂化反应时，这包括合身的实验服、护目镜、长裤（最好由不易燃材料制成）、包趾鞋和发带（如适用）。尽管遵循最佳操作规范通常可确保大多数情况下不会发生火灾， 叔丁基叔丁基锂具有极强的自燃性，可能发生意外。一旦发生意外，研究人员若穿戴了适当的个人防护装备（PPE），其安全性将得到更好保障。 T这位加州大学洛杉矶分校的校友所犯的最严重错误是：进行锂化反应时未穿实验服，且穿着由易燃材料制成的衣物。²⁰.

通风
在手套箱外进行锂化反应时，必须始终在通风橱中操作。如果无法提供洁净的通风橱，则不得进行锂化反应，直至获得一个干净、整洁且无其他易燃化学品的通风橱操作空间。通风橱的视窗应尽可能降低，并尽量频繁地保持在低位。该加州大学洛杉矶分校（UCLA）校友的另一个错误是，通风橱内存放有其他易燃物（如己烷），这些物质泄漏后起火，引燃了她的衣物²⁰。

惰性气体
锂化反应需要使用惰性气体。理想条件是使用施伦克线（可切换惰性气体和真空的双歧管），但任何带有良好流量控制的惰性气体源均可使用。

注射器
由于玻璃注射器具有更好的化学惰性和更顺畅的推杆运动，因此优于塑料注射器。在使用时，必须牢固连接一根长（1-2 英尺）³²、柔韧的针头至输送用注射器。另一位加州大学洛杉矶分校（UCLA）女毕业生的错误之一是使用了过短（1.5 英寸）²⁰的针头，这可能导致需要将试剂瓶倒置才能将试剂吸入注射器，从而引发泄漏甚至火灾。因此，应始终使用足够长的针头，以避免倒置试剂瓶。针头必须牢固连接，防止在输送试剂过程中脱落。最好使用鲁尔锁（Luer-lock）式注射器（图 2）。若使用推入式“滑动接头”（"slip-tip"）针头系统，务必在操作前确保针头连接极为牢固。所选用的注射器体积应至少为所需有机锂试剂量的两倍³²，因为在吸取试剂时，注射器内部的顶空（head space）总会占据一定体积。该 UCLA 女毕业生的另一项错误是使用了过小的注射器。当注射器达到容量极限时，很可能因压力导致其突然弹开，致使^tBuLi 溅到她未加防护的手臂上²⁰。

淬灭剂
应在通风橱内靠近反应容器（但不紧邻）的位置放置一个盛有甲苯的小烧杯（甲苯体积约等于待转移的有机锂试剂体积）。应将一个尺寸合适的表面皿盖在烧杯上，以防发生火灾。该烧杯用于稀释加样后残留在注射器中的残留试剂（图1）。

通风橱内还应放置一个盛有异丙醇的烧杯（体积约为需转移的有机锂试剂体积的五倍），位置应便于取用，但不可紧邻反应容器。应将一块大小合适的表面皿盖在该烧杯上，以备发生火灾时使用。此容器用于淬灭加料后注射器中残留的试剂（图1）。

第三，应在反应容器附近放置一个装有干冰的烧杯（干冰体积约为需转移的有机锂试剂体积的十倍）。一旦注射器针头松脱或发生其他意外情况，可用此干冰淬灭注射器中剩余的有机锂试剂（图1）。

最后，应将灭火器放置在附近以应对紧急情况，同时应熟悉安全淋浴装置的位置及其正确操作方法。

试剂瓶
在手套箱外，仅使用带有隔垫密封瓶盖的有机锂试剂瓶（图3）。建议购买小容量试剂瓶，原因如下：1）有机锂试剂会随时间降解，不建议长期储存；2）隔垫可能随时间老化，导致试剂暴露于空气中；3）小体积的自燃性试剂比大体积更安全。使用前应将有机锂试剂瓶置于实验台上，并用夹具固定在铁架台上（图1）。

反应容器
反应容器应在惰性气氛下经烘箱或火焰干燥，并冷却至室温，以确保玻璃壁上无任何水分残留。盛装将要加入有机锂溶液试剂的容器应固定在搅拌器上方，并进行脱气处理以除去空气。可通过用惰性气体吹扫容器，或在施兰克线（Schlenk line）上进行多次抽真空-充惰性气体循环来实现脱气。或者，也可在惰性气氛手套箱中将试剂和溶剂加入烧瓶，密封后再取出。脱气后的烧瓶应装上橡胶隔膜，并用惰性气体保护（参见 实验方案和图1）。若合成方案允许，还应将烧瓶浸入低温浴（如干冰/丙酮浴）中，以控制加入有机锂试剂时产生的放热反应。

在惰性气氛手套箱中进行锂化反应的注意事项
使用无水无氧手套箱可大大简化对空气敏感试剂的操作，但也存在其特有的风险。由于有机锂试剂在手套箱内受到空气的隔绝保护，操作者容易产生麻痹和疏忽心理。尽管在手套箱内操作试剂更为简便，但一旦发生试剂泄漏，将面临两难局面：必须使用纸巾擦拭泄漏的试剂，然而具有自燃性的试剂与易燃的纸巾在移出手套箱并重新暴露于空气中时，会立即着火。为避免此类危险，试剂和反应瓶在手套箱内应始终使用夹具固定；切勿徒手移动或操作敞口的试剂瓶或反应瓶。任何残留有试剂的材料在移出手套箱时，必须置于密封的干燥器（或类似容器）中，并转移至通风橱后再打开并暴露于空气中。

了解应急设备的位置和使用方法
应熟悉实验室灭火器的位置及使用方法，以便在无法通过用表面皿覆盖等方式扑灭火焰时，能够迅速果断地采取行动。同时，应了解实验室安全淋浴装置的位置和使用方法。一旦发生衣物着火的意外情况，应立即使用安全淋浴装置；若他人衣物着火，应立即将其引导至安全淋浴处。如果实验室未同时配备安全淋浴装置和灭火器， 则不得进行锂化反应。在加州大学洛杉矶分校一名女校友的事故中，她和与她一同工作的博士后均未使用安全淋浴或灭火器扑灭火焰，错过了可能挽救生命的关键时机。相反，其博士后同事试图用实验服拍打火焰，导致实验服也被引燃。最终，该学生坐在地上，而其博士后同事则不断从水槽接水倒入烧杯，再将水泼向火焰以试图灭火²⁰。

有机锂试剂非常适合用于脱去弱酸性氢原子，或作为烷基的来源，其反应活性和剧烈程度均高于更常见的格氏试剂。该技术的局限性可能包括动力学上反应迟缓的问题，此时对实验方案进行适当调整可促进化学转化¹⁹。此外，有机锂试剂的高反应活性可能会干扰预期的化学反应。例如，碳负离子通常是非常强的亲核试剂。若尝试对亲电性底物（如羧酸）进行去质子化，往往更可能发生亲核进攻而非去质子化。因此，在选择此类（或任何类型）试剂时，需要具备相应的化学知识和判断力。锂化反应在可预见的未来仍将在有机和无机合成化学中发挥重要作用，因此掌握其安全使用方法至关重要。锂化反应每天都在被安全地进行，无需对其产生恐惧。然而，这些试剂确实需要给予一定程度的重视和谨慎对待。必须严格遵守多项必要的安全防护措施，以避免可能的伤害。本方案展示了一种安全进行锂化反应的逐步操作流程，并以开放获取文章形式发表，以便全球任何研究人员均可免费将其用于培训。因此，作者希望本报告能使锂化反应方案为更广泛的科研群体所掌握，并防止未来发生类似的悲剧。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
25 ml 舒伦克烧瓶	Chemglass	AF-0520-02	25 ml 反应烧瓶，14/20 外接头，2 mm 玻璃侧管，无水操作用，舒伦克烧瓶
橡胶隔垫	Chemglass	CG-3024-01	隔垫塞，Suba-Seal 型，适用于 14/20–14/35 外接头及内径 12.5 mm 的管路
搅拌子	Fisher Scientific	14-512-130	多种尺寸的搅拌子
tert-butyllithium	Sigma-Aldrich	186198-4X25ML	1.7 M t-butyllithium 戊烷溶液，4 × 25 ml
tert-butylamine	Sigma-Aldrich	391433-100ML	tert-butylamine，经再蒸馏纯化，>99.5%
正己烷	Fisher Scientific	H292-4	4 L，符合 ACS 标准，正己烷，>98.5%
异丙醇	Fisher Scientific	A416-4	4 L，2-丙醇，符合 ACS Plus 标准，>99.5%
干冰	Airgas
Pure Solv 溶剂纯化系统	Inert Technology	MD-5	通过氧化铝柱对新鲜、脱气的溶剂进行纯化，以去除水分
Aldrich Sure/Seal 隔垫进样转移接头	Sigma-Aldrich	Z407186	用于在氮气保护下转移对空气敏感的试剂的接头
Keck 标准锥形夹	Chemglass	CG-145-03	用于固定玻璃仪器连接处的夹具
滴液漏斗	Kontes	K634000-0060	用于将试剂逐滴加入烧瓶中的漏斗