超声支气管镜引导下肿瘤内注射顺铂治疗肺癌孤立性纵隔复发

摘要

在既往接受过放疗的区域中，孤立性复发性肺癌的治疗具有挑战性。本文介绍一种在既往放疗区域中针对局限性肺癌复发患者，采用支气管内超声（EBUS）引导下顺铂注射的治疗方法。

摘要

肺癌患者在接受外照射放疗（EBRT）后，孤立性肺门和纵隔复发（IMHR）较为常见。这类患者治疗选择有限，通常仅接受姑息性化疗或最佳支持治疗。支气管内超声（EBUS）引导下肿瘤内注射顺铂（ITC）是一种针对此类患者的新方法。该操作在清醒镇静下进行。通过支气管镜结合EBUS定位病灶，将22G的EBUS穿刺针经支气管镜工作通道送入并固定位置。在超声引导下，穿刺气管支气管壁，将针尖进入目标病灶。随后拔出针芯，将顺铂（40 mg/40 mL）注入病灶内。每次治疗1至2个部位。操作详细步骤见本文方案部分。在我中心，共对36例患者（男性19例，女性17例）的50个病灶进行了治疗，队列平均年龄为61.9 ± 8.5岁。最终对35例患者及41个病灶进行了分析。其中24/35（69%）患者达到完全或部分缓解（应答者），11/35（31%）患者病情稳定或进展（无应答者）。总体而言，本组患者的中位生存期为8个月（95%置信区间为6–11个月），应答者的生存期显著优于无应答者。

引言

肺癌是全球男性和女性中最常见的癌症，占所有癌症相关死亡的五分之一。其病例死亡率为0.87^1,2。肺癌患者在初始治疗后的复发是导致大多数死亡的主要原因。对于复发性肺癌，治疗选择有限。复发性肺癌还会显著影响患者的生活质量，导致照护者严重疲劳，并需要额外的支持性护理，这些因素均会降低患者对进一步干预措施的接受度和耐受性³。

约30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在放疗后会出现局部区域复发⁴。这些患者的治疗选择有限，主要包括全身化疗，其客观缓解率仅为10%^5,6。尽管可重复进行胸部放疗，但目前的研究主要集中于姑息治疗和症状缓解，尚未用于疾病缓解³。

在我院，所有经支气管镜可到达的孤立性纵隔和肺门复发（IMHR）患者均接受在支气管内超声（EBUS）引导下经支气管瘤内注射顺铂（ITC）的治疗。根据主管肿瘤科医生的判断，允许同时进行全身化疗和/或外照射放疗（EBRT）。本文重点介绍我院所采用方案的安全性、有效性、可行性及详细操作方法。

方案

回顾了所有接受EBUS引导下顺铂治疗的患者数据。佛罗里达大学机构审查委员会批准了本研究（#IRB201400823）。所有数据均为前瞻性收集并进行回顾性分析。采用以下纳入标准。

1. 患者选择

1. 选择年龄在18至80岁之间、经活检确诊为非小细胞肺癌（NSCLC）或小细胞肺癌（SCLC）且经病理证实复发的患者。纳入曾接受过至少50 Gy剂量的放射治疗，且照射区域为纵隔和肺门结构、放疗完成时间超过6个月的患者。包括复发范围局限在肺门、纵隔及支气管周围结构（如淋巴结、结节和肿块），且可通过支气管内超声（EBUS）到达，同时伴有远处转移的患者。
2. 将所有此类患者提交至多学科胸部肿瘤肿瘤委员会讨论，并因缺乏其他局部治疗选择而达成共识，决定实施瘤内注射顺铂治疗。是否进行EBUS引导下的瘤内顺铂注射（ITC）应由本机构胸部肿瘤肿瘤委员会共同提出建议。

2. 支气管内超声（EBUS）引导下的顺铂注射

1. 使用带有内置超声探头的凸面探头型支气管内超声（EBUS），该探头安装在可弯曲支气管镜上，可实现对肺门、纵隔及支气管周围结构的实时可视化，用于经支气管注射化疗（ITC）。
2. 确保患者在操作前至少6小时内禁食禁饮。
3. 根据已发表的文献^9,10，配制浓度为1 mg/mL的顺铂水溶液，每疗程最大剂量为40 mg。在使用前，将冻干顺铂粉末溶解于0.9% NaCl溶液中。
4. 在操作开始时，静脉注射10 mg地塞米松和8 mg昂丹司琼，以预防恶心。
5. 通过静脉注射咪达唑仑和芬太尼实施清醒镇静。操作前使用5 mL 4%利多卡因雾化进行局部麻醉。
6. 初始静脉注射2 mg咪达唑仑和50 µg芬太尼。每1-2分钟重新评估患者一次，并根据需要追加1 mg咪达唑仑和25 µg芬太尼，以达到并维持清醒镇静状态（即意识轻度抑制，患者仍能持续且独立维持通畅气道，保留保护性反射，并对语言指令和物理刺激保持反应）。芬太尼和咪达唑仑的最大允许剂量分别不得超过200 µg和10 mg。
7. 采用标准监护措施，包括连续三导联心电图监测心率、连续脉搏血氧饱和度监测及呼吸频率测量。根据需要提供局部麻醉和辅助供氧（O₂）。
8.  将支气管镜经声门送入气道。 识别并定位目标病灶。
9. 开启EBUS主机，使用1-2 mL生理盐水充盈支气管镜顶端的球囊。使支气管镜弯曲穿过气道壁，定位病灶。病灶位置取决于CT/PET检查结果，常见部位包括隆突下区、右侧和左侧气管旁区，以及右侧和左侧肺门区。
10. 将22G EBUS穿刺针（置于鞘管内）经支气管镜工作通道送入，并锁定在位。
    注：尽管尚无精确的手术坐标确定注射部位，但常见的治疗部位包括：隆突下区（左右主支气管交界处内侧）、右侧气管旁区（右主支气管外侧，右上叶开口上方）、左侧气管旁区（远端气管与左主支气管交界处，位于主动脉弓与左肺动脉之间）、右侧肺门区（中间支气管近端外侧，右上叶开口下方）以及左侧肺门区（左上叶与左下叶支气管交界处）。
11. 在实时超声引导下，穿刺气管支气管壁，将针尖置于目标病灶内。抽出针芯，每次注入10 mL（含顺铂1 mg/mL）顺铂溶液。注射完毕后将针回撤至鞘内。
12. 每个病灶每疗程在不同位置进行四次穿刺，以促进药物在病灶内的均匀分布。每次穿刺注射10 mg顺铂。
13. 每疗程治疗一至两个病灶。若每疗程治疗多个病灶，每个部位注射20 mg顺铂，单次总剂量不得超过40 mg。
14. 将穿刺针从支气管镜工作通道中撤出。
15. 吸除远端气道内残余药物，并撤出支气管镜。
16. 按照医院常规流程让患者恢复，并于当日出院。
17. 每周重复一次顺铂注射（步骤2.7-2.13），共进行4周（第1、8、15和22天）。
    注：一旦完成治疗，特定病灶在后续治疗中不应再考虑进行ITC重复治疗。

3. 注射后处理

1. 在末次治疗后8-12周，通过随访胸部计算机断层扫描（CT）或正电子发射断层扫描（PET/CT）评估疗效。将局部复发定义为治疗部位的复发，区域复发定义为纵隔、肺门或锁骨上窝的复发。

结果

通过治疗后8-12周的随访影像学检查评估疗效。根据RECIST 1.1标准⁸，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）或无法评估疗效。将CR和PR的患者视为有应答者，其余患者归类为无应答者。次要结局指标包括基于肿瘤组织学类型的疗效、复发肿瘤的大小以及是否同时接受全身性治疗。同时分析了该方案的不良反应及可行性。

采用 Kaplan-Meier 曲线估计生存概率。使用 log-rank 检验比较应答者与非应答者的生存率和无进展生存期（PFS）。采用 Fisher 精确检验分析应答率与其他因素之间的关联。

图1展示了患者、病灶部位及部位特异性反应的详细分布情况。最终分析共纳入35例患者和41个病灶部位。其中69%的患者被...

讨论

本论文重点关注那些无法接受进一步放疗的肺癌患者，对其孤立性纵隔和肺门复发的管理。孤立性纵隔和肺门复发（IMHR）的发生率约为9%¹¹。针对这些患者，已尝试过多种治疗方案，包括姑息性化疗、追加外照射放疗，或支持治疗与密切观察。在我院，我们采用支气管镜引导下瘤内注射顺铂治疗此类患者。

近年来，瘤内化疗和免疫治疗日益受到关注。将化疗药物直接注射到肿瘤组织中的潜在优势之一是，可在肿瘤局部达到显著更高的药物浓度（6-10倍）¹²。顺铂通常作为联合全身化疗的一部分，用于肺癌的治疗^13,14，也已被用于头颈部及恶性肝癌的病灶内治疗^15,16。此外，顺铂还通过内镜用于缓解梗阻性食管癌的症状¹⁷，并被直接注射至胃部肿瘤中

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
支气管镜
22 号 Olympus EBUS 针
40 mL 生理盐水中含 40 g 顺铂