同时用脑磁图和脑电图为小儿癫痫的生物标志物检测发作间期高频振动

摘要

高频振动（氢氟烯烃）已经成为了鉴别致痫灶的小儿患者的医学难治性癫痫术前的生物标志物。一种无创记录，检测，并同时头皮脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）氟烯烃的定位方法介绍。

摘要

关键癫痫手术的成功是标识致痫灶（EZ）强大的生物标志物的可用性。高频振动（氢氟烯烃）已经成为了除了间痫样放电（IED）的发作期和活动标识EZ的潜在生物标志物术前。尽管它们是有希望的本地化的EZ，它们尚未适合在临床实践中诊断或癫痫的监视。主要的障碍仍然存在:缺乏对氢氟烯烃正式的和全球性的定义;的用于他们的学习方式方法随之而来的异质性;和实际困难来检测和从头皮录音无创本地化它们。在这里，我们提出了一个方法，用于记录，检测和儿科难治性癫痫患者发作氢氟烯烃的定位。我们报告氢氟烯烃的代表性数据从头皮发作间期脑电图和MEG从两个孩子无创检测接受手术。

氢氟烯烃的底层发电机通过求解逆问题的局部及其定位进行比较的发作起始区（SOZ），因为这是由癫痫病限定。对于这两个病人，发作间期痫放电（简易爆炸装置），并进行了氢氟烯烃与和谐的位置的来源成像本地化。对于一个病人，颅内脑电图（iEEG）的数据也可用。对于这个病人，我们发现，氢氟烯烃定位是无创性和侵入性的方法之间的和谐。 iEEG与头皮记录结果的比较有助于验证这些结果。据我们所知，这是从呈现脑电图同步和MEG记录比较有创记录的结果头皮氢氟烯烃的源定位的首次研究。这些结果表明，氢氟烯烃可以可靠地检测与头皮脑电图和MEG无创本地化。我们的结论是interic的无创本土化TAL氢氟烯烃可以显著改善小儿癫痫患者的术前评估。

引言

小儿癫痫是一种常见的神经系统疾病与4的患病率-每6 1000名儿童^1。它可能对儿童的发展²产生重大影响，并可能影响显著他们长大成人。在儿童期发病的癫痫长期随访研究表明，癫痫患者约30％，成为难治^3-6，而且通常需要resective癫痫手术治疗。在许多这些患者中，癫痫手术导致发作频率显著降低和常常发作自由。要取得成功，癫痫手术要达到以最小的或无功能障碍发作，自由状态。这要求痫区^{（EZ）7，'}皮质区域，是对于癫痫发作的产生不可缺少^'8的仔细描述。在EZ不能直接测量;它的位置是基于测试塔的大量数据一致估计ŧ确定其他皮层区域。侵入颅内脑电图（iEEG）作为金标准为发作起始区（SOZ），其中癫痫发作产生和发出的发作记录区域的定位。然而iEEG是昂贵，依赖于儿童的合作，进行感染和出血⁹一定的风险，并且在植入¹⁰期间可能诱发额外的神经损伤。此外，该记录可能导致错误的结论，因为大脑的大区域被留下未开发。从而，一个强大的术前生物标记，有助于在EZ的识别是需要外科治疗癫痫的成功。

病理氢氟烯烃（80 - 500赫兹^）11,12都出现在过去十年中，作为可以改善患者的术前诊断及手术结果癫痫¹³致痫组织的鉴定的生物标志物。采用微型报告电极与深度电极脑电图表现相结合的氢氟烯烃癫痫患者的存在。氢氟烯烃是在发作期和发作间期期间使用标准macroelectrodes也有发现。最近的研究已经表明，氢氟烯烃鉴定具有更高的灵敏度和特异性的SOZ相比刺激性区^14,15，生成该智能电子设备的区域，即手术切除的HFO-产生组织的以比除去的更好的结果相关联SOZ或刺激性区^15。氢氟烯烃通常归类为波纹（80 - 250 Hz）或快速波纹（250 - 500赫兹）。快速涟漪已经更加紧密地联系在一起病理活动并向SOZ ¹⁶的定位，但是人脑的录音调查表明，这两个涟漪和快速涟漪致痫区¹⁷增加。

尽管这些有希望的结果，氢氟烯烃尚未适合的诊断或监测癫痫在临床实践中。主要障碍依然存在:（一）缺乏对氢氟烯烃正式的和全球性的定义; （ii）该方法的结果异质性办法用于他们的学习;和（iii）的实际困难，以检测并从头皮录音无创本地化它们。后者来源于这样的事实即电极是远离信号源，该信号可能是由背景噪音和肌肉活动模糊，并且信号可以由头皮或在颅骨的囟门和缝线被扭曲，特别是在婴幼儿患者。此外，它是困难的正常和异常氢氟烯烃^18,19之间进行区分，因为这两个波纹和快速波动是即使在正常人类脑组织²⁰本。早期的研究报告，头皮脑电图氢氟烯烃在只有一小-癫痫患者^21-23（0.2 3.4％）部分。然而，最近的研究表明，氢氟烯烃可以非侵入与头皮脑电图来检测。 Ictally，HFO小号已经报道了在韦斯特综合症的儿童发作（50 - 100赫兹^24，40 - 120赫兹^25），以及在伦诺克斯-Gastaut综合征强直性发作的发病（50 - 100赫兹^）26。发作间期氢氟烯烃（70 - 200赫兹）上的头皮脑电图首先观察孩子睡眠引起的电气性癫痫持续状态^27。然后，发作间氢氟烯烃（80 - 200赫兹）中的患者与SOZ ²⁸内更高的速率局灶性癫痫头皮脑电图进行鉴定。有趣的是，氢氟烯烃的患者高数量发作癫痫样放电（IED）的的更频繁，而且它们被认为是比的IED为SOZ ²⁹更具体地，突出氢氟烯烃与致痫的关系。

MEG似乎相比头皮脑电图为氢氟烯烃的非侵入性检测和定位呈现显著优点:（ⅰ）在MEG高频活性比脑电图更不易从肌肉污染活动^{30-31，（ⅱ）MEG}信号不会通过头骨传导和由颅骨的未熔融区域，如囟或缝合比脑电图较少失真，和（iii）的MEG传感器阵列具有较高的密度相比脑电图总是面临歪曲盐的问题，电极之间的桥梁时，头小，有孩子。从该模拟氢氟烯烃发电机幻象结构证据表明，氢氟烯烃可以被检测且高定位精度的局部（2 - 3毫米），用MEG ^32。最近的几项研究报道在纹波频率波段^33-38患者记录癫痫MEG信号氢氟烯烃。时间-频率分析表明的MEG数据包含有关在EZ ^33-36高频分量。然而，只有少数的研究已经确定发作氢氟烯烃为可见事件在时域中站在出背景信号，因为通常与iEEG ^37-38进行。凡克林克等。 ³7检测使用基于从智能电子装置获得空间信息波束形成技术构建的虚拟通道中的波纹带氢氟烯烃。冯Ellenrieder 等 。 ³⁸检测MEG信号氢氟烯烃从物理传感器独立的简易爆炸装置和使用的最大熵的平均值（MEM）方法来定位其来源，并探讨其与EZ关系。 Rampp 等 。 （2010）也发现癫痫高伽玛振荡与MEG，这是独立的穗穗锁定或和本地化本次活动最小范源分析^39。他们发现，这些快速振荡的特性（ 例如 ，全频段平均振荡的最大振幅的明确，发病时间）是高度与SOZ有关。氢氟烯烃还用MEG在儿科患者发作活动癫痫痉挛⁴⁰中检测到。然而，MEG提出了一些明显的局限性相比，头皮脑电图检查:（i）其是樱雪nsitive到具有相对于所述头部的中心的径向方向源，（ⅱ）它不允许长时间的录制能够提高检测和记录发作事件的可能性，以及（iii）其传感器不能符合头部形状每一个人，因为在头盔内的头盔和传感器阵列都是固定的形状。因此，最大化的可能性，以检测和定位的致癫痫活性提供了理想的设置是由来自头皮脑电图和MEG组合信息。

在这项研究中，我们的目标是通过头皮EEG和MEG的同时录音儿科治疗难治性癫痫来说明我们遵循发作氢氟烯烃的无创性检测的方法。我们目前的记录的设置和数据分析的使用，我们已经用于检测同步的MEG和脑电图数据HFO事件开发的半自动化方法的管道。最后，我们还存在的本地化底层头皮氢氟烯烃，通过求解逆问题得到的发电机，并且因为这是由癫痫病定义它与SOZ比较。

方案

伦理学声明:实验步骤这里已经批准了马萨诸塞州总医院的机构审查委员会（IRB），波士顿，MA，USA。以下部分将描述使用脑电图头皮和MEG氢氟烯烃的无创检测和源定位实验协议。患者准备是最小的，而考试一般耐受性良好。整个会议持续约2 - 与实际录音持续约60分钟3小时。

1.患者的准备

1. 确保孩子舒适的环境。
   注:让幼儿探索测试环境，并看到了检测设备。屏幕采用筛选的形式有关安全和同意的病人。问他/她是否到了最后2小时内的临床发作病人（或他/她的父母）。
2. 除去所有的金属/磁性材料和向患者提供医院发行的衣物。取出鞋因为它们是常常磁性。检查对象是通过测量信号MEG了几分钟自由磁性工件。使用消磁用于从植入材料，如牙科作品减少伪像。
   注意:如果有任何可能性，铁磁性物体是身体内的磁器不宜应用。
3. 测量最大头围来为儿童选择合适的脑电帽的尺寸。使用卷尺和它抱到鼻根。然后测量绕绕的最大围头（约1厘米以上INION）。
4. 20系统 - 根据国际10将脑电帽在头上。洁净，其中每个电极位于皮肤和应用膏/凝胶的每个电极。
   注:在其他地方⁴¹提供了关于小儿头皮脑电图记录更多的细节。
   1. 放置在头的接地电极和参考电极。连接附加电极测量水平和Vertica的升electrooculography（EOG），心电图（ECG），肌电图（EMG）和另外的EEG电极在覆盖颞区（T1 / T2）的位置。
      注:EOG，心电图，肌电图和帮助眼球运动，magnetocardiographic污染，肌肉活动的鉴定，同时也监测患者的状态。
5. 确保EEG渠道通过分别定位传感器与头皮接触良好。轻轻地左右扭动每个传感器到另一侧移动头发的方式。测量与脑电图欧姆表的所有电极的阻抗，以低于10千欧。
6. 放置在头4 HPI线圈:两耳垂后方，两个在近似对称位置的额头。
   注:HPI线圈帮助定位患者头部的相对位置相对于在三维空间中MEG传感器的位置。 HPI线圈的数量可以根据MEG系统的供应商而异。
7. 获取HPI的线圈的位置，并使用数字化仪的EEG电极。
   注:数字化仪记录在3D空间中的传感器的坐标。传感器放置在指示笔的笔尖。 HPI的线圈的位置必须相对于所述头部解剖和MEG传感器的位置是已知的。
8. 获得基准标志包括使用数字化仪的左/右耳前点和鼻根的位置。数字化附加分（约300点），以获得精确的头型。
9. 转移病人进入磁屏蔽室^{（MSR）42，}其中MEG系统所在。
   注:MSR是MEG录音从外部电磁源（干扰最小的屏蔽环境即，电源线，从便携式设备，电气设备和计算机，磁场从移动磁化的物体，如汽车，电梯，以及列车的射频信号）。它由三个嵌套层。每个层由纯铝层加上高渗透性强磁性层（ 即，Mu金属，主要由镍和铁的合金）。
10. 躺在床上的病人，把他/她的头撞向了MEG头盔，病人的头下采取适当的垫/海绵舒适。
11. 连接HPIs，脑电图引线，所述EOG，心电图，肌电图，和附加电极到记录机。调整在扫描器确保它位于尽可能在头盔深病人的头位置。

2.数据采集

1. MEG和脑电图
   注意:基于在先前的研究中⁴²所描述的方法进行的MEG /脑电图数据采集。关于小儿癫痫临床使用MEG的更多细节，可以在其他地方^43,44找到。
   1. 记录MEG信号，整个头MEG系统。
      注:MEG系统使用两种类型的薄膜传感器（平面梯度仪和磁强计）集成102传感器元件。每个元素包含一个磁强计，由单个线圈的，并且由一个"数字8字形"型线圈配置的两个正交平面梯度计。磁力计测量磁通量垂直于其表面和梯度计测量的"八"，或在空间梯度两个环路之间的差异。该MEG系统具有204平面梯度仪和磁力计102（306传感器总数）。来自不同厂商的MEG系统有不同数量和类型的线圈（ 即轴向梯度仪）的。
   2. 同时记录使用与T1 / T2 ⁴²的Ag / AgCl烧结环形电极和附加电极的非磁性70通道电极帽EEG信号。使用共同的参考蒙太奇。
   3. 关闭MSR的大门。通过一个对讲系统病人沟通来检查，如果他/她感觉舒服。请家长留insidE中的MSR在录制过程中，如果孩子感到不舒服独处。
   4. 通过点击MEG采集软件的"开始"按钮，开始录音。使用1千赫（或以上）的高采样率。在400赫兹使用6的低通无限脉冲响应（IIR）滤波器^阶 。在网上查询所有记录的信号。通过使用传感器调谐器修复坏的MEG频道。
      注:具有白噪声的相对较高的水平（高于2至5英尺/√Hz的用于磁力）或传感器，其记录的杂散环境电磁噪声为MEG频道定义传感器（梯度计或磁力）。当传感器暴露于强（相对于信号测量的）的磁场和线圈"陷阱"的磁通破坏超导的特定部分，这通常发生。传感器调谐器则使用该热通过它施加电流的线圈。此过程被称为调谐和使用时传感器的白噪声电平高于一个特定的阈值（ 即，2 - 5英尺/√Hz的）。一些MEG系统没有传感器调谐器。
   5. 测量通过点击MEG采集软件的"测量"按钮，患者的头部位置。如果病人的头部不充分覆盖的感官阵列，要求病人对他的/她的头部更深移动到头盔。
      注意:这个动作通过产生人工磁场的线圈施加短暂的振荡电信号激活4 HPI线圈。这些字段由MEG传感器检测，从而在头部位置被确定。该过程可以在不同的MEG厂商之间有所不同。
   6. 记录MEG，脑电图，和周边的录音通过点击MEG采集软件（如心电图，EOG和EMG）为〜60分钟的"录制"按钮。
      注意:数据存储为在独立磁盘（RAID）的冗余阵列一个.fif文件。文件类型是其他MEG供应商的不同。
   7. 当录音结束后，打开MSR断开电缆的连接，并采取了从MSR室病人。卸下所有磁带，电极，线圈HPI和脑电图帽平缓。为患者提供头部清洗。
   8. 本次收购完成后，记录空MSR的磁信号，而病人。通过点击MEG采集软件的"开始"按钮，开始录音。使用相同的参数，在步骤2.1.4 2分钟记录的MEG数据。
      注:此数据用于估计环境电磁噪声。
2. MRI
   1. 获得与磁化准备快速采集梯度回波序列解剖MRI数据（MPRAGE; TE = 1.74毫秒，TR = 2520毫秒，体素尺寸= 1×1×1毫米）用高分辨率3T扫描器。关于MRI扫描协议的详细信息可以在其他地方⁴⁵被发现。
      注:我们不进行MRI扫描同一天，MEG会议，以避免在MEG录音由于可能病人的金属植入物，如牙科作品磁化文物。

3.发作间期活性鉴定

1. 打开使用头脑风暴⁴⁶中的数据，这是在GNU通用公共许可证文件，并在网上可免费下载。
2. 选择具有发作活动的脑电数据的可视化部分别从临床发作除了发生至少2个小时。
   注: 图1显示EEG和MEG数据的频繁简易爆炸装置的部分。
   1. 凭经验确定在脑电信号定义良好的简易爆炸装置:包括尖峰（20 - 70毫秒）和尖波（70 - 200毫秒^{），47-48。}
      注意:这两种类型的简易爆炸装置的癫痫病灶定位的临床意义是等效的。
   2. 尝试确定（如果可能）的录音部分具有:（一）最低莫蒂对文物，（ii）超过3 -每10的显示4简易爆炸装置，及（iii）慢波非REM睡眠，通常呈现出大量的氢氟烯烃^49。

图1:EEG和MEG信号简易爆炸装置。同时记录脑电头皮和MEG的部分频繁简易爆炸装置的信号。 1秒包含一个尖波突出显示部分的呈现在右侧面板中延长时间刻度显示。红色圆点表示的IED的高峰。 请点击此处查看该图的放大版本。

3. 利用头脑风暴，显示与标准显示设置中的数据（10秒/页）。进入过滤器选项卡，并把以下过滤器显示参数:高通滤波器:1赫兹，低通滤波器:80赫兹，陷波滤波器:50°ř60赫兹（根据电力线的频率）。检查数据并识别数据的部分用简易爆炸装置。
   注:只有具有简易爆炸装置的信号的部分将被扫描以寻找氢氟烯烃（步骤3.4）。选定的过滤器仅用于可视化;他们没有被应用到的数据。为了遵循头脑风暴网站上的说明永久应用这些过滤器的数据，使用一个带通巴特沃斯滤波器（4 ^阶 ）（http://neuroimage.usc.edu/brainstorm/）。
4. 标记各IED的两个脑电图和MEG数据出现的峰（参见图1中的红点）。
   注:更多有关使用头脑风暴标志着智能电子设备的详细信息可以在其他地方找到（http://neuroimage.usc.edu/brainstorm/Tutorials/Epilepsy）。

4.同时头皮脑电图和MEG数据氢氟烯烃的半自动检测

注意:在这里，我们描述一个半自动化方法来检测氢氟烯烃，其中包括一个自动检测（步骤4.1; Figu重2），接着是自动检测到氢氟烯烃（步骤4.3）的视觉评价。为了避免尖锐瞬变真波纹，并确保该氢氟烯烃不是由于过滤现象中的寄生振荡，我们接着在相关文献的最新建议:我们所需要的氢氟烯烃具有自的4的振荡的最小数量已经观察的滤波器的脉冲响应具有比循环⁵⁰的选择号码的振荡较少的，我们使用的有限脉冲响应（FIR）滤波器以减少振铃效应和"吉布斯"现象^50，我们所需要的候补的HFO事件视觉上也可以还考察由专家检查氢氟烯烃是否还对智能电子装置^50,51可见重叠，我们需要在时间-频率平原要观察一个孤岛因为急剧事件和振荡具有不同的签名:一个真正的HFO通过在时间 - frequen的分离的峰表示CY情节（在限制频率，为"岛"）位于80的乐队- 500赫兹，而在瞬态事件产生一个拉长了的滴，扩展频率^50,52,53。

图2:算法的步骤的示意图。该算法的工作分两个阶段:第一个从在时域（左和中间列）各脑电信号识别候选氢氟烯烃;为了从在时间 - 频率域（右边的列）的工件区分真实氢氟烯烃，第二个分类先前检测候选事件。 请点击此处查看该图的放大版本。

1. 自动检测HFO
   注意: 图2描述自动检测的流程图在每个脑电信号氢氟烯烃。显影方法的目标是减少用于标记上使用被推荐的氢氟烯烃的目视检查一个2秒/页显示每个脑电图通道HFO事件的脑电图专家的负担。一个HFO被定义为波纹频带内的事件（80 - 250赫兹），其具有至少4的振荡的正弦的样形态从周围背景站立出^54（步骤4.1.1），并显示为一个短在不同的频率高^14（步骤4.1.2）住在一起，一个孤立的谱峰事件。
   1. 在时域候选氢氟烯烃的检测
      1. 带通（BP）滤波器80和250赫兹之间的EEG信号，限制该信号的频率内容到感兴趣的波纹带。
         注:建议使用一个FIR滤波器，以尽量减少振铃效应和"吉布斯"现象^55，和零相位数字滤波，以避免相位失真。
      2. 计算使用Hilbert变换的血压信号的包络。计算均值和包络超过10秒的滑动中心的时间序列的各点的窗口的标准偏差（SD）。使用中值以上的所有窗口（以便获得是健壮的信号的部分的许多氢氟烯烃和高的SD可能存在的值）估计的总体平均值和SD。
      3. 计算包络的Z值和每次z得分大于最小阈值时，设定为等于3 ⁵⁶标记的候选HFO。
      4. 定义检测到的事件为一半的阈值的上下交叉的起点和终点。考虑具有小于30毫秒为一个单一的HFO一个事件之间的间隔中的氢氟烯烃。计算峰的数量在HFO起点和终点之间的血压信号，并丢弃事件具有小于4个峰。此外，丢弃z得分高于12事件。
         注:修改你的格言根据你的记录可能发生的文物的幅度UM z得分阈值。用低数目振荡事件可以通过过滤作用^57,58引起的，而具有非常高的幅度的事件可能是由于肌肉或电极构件。
   2. 拒绝在时频域可能文物。
      注意:此步骤是必要的，从可能由其他脑电活动和过滤的工件，其频率内容不限于所关心的频带中引起的事件区分真实氢氟烯烃。它是基于这样一个真正的HFO显示为在高于80赫兹一个不同频率的分离的光谱峰的短命事件，在与产生一个细长的blob延伸频率⁵⁹瞬态事件对比度的假定。 图3示出检测到的HFO示出BP的一例过滤脑电图信号（上图），其包络线（中图），和对应ING期间[-0.5，+0.5] S的周围的HFO高峰期间的时间 - 频率平面（下面板）。 150赫兹因为观察到高于150赫兹的频率没有显着的活动 - 时间 - 频率平面的显示被从80限制。
      1. 变换所有候选氢氟烯烃的事件到使用中的频率范围内的Morlet变换时间-频率空间从1赫兹到感兴趣的最高频率， 即，250赫兹（中心频率= 1赫兹，全宽在半最大值= 3秒）。
      2. 分析在事件持续时间的每个时间点的时频表示的瞬时功率谱。对于每一个功率谱，按照由Burnos 等人描述的自动标准。 ^56，以检测峰值的高频带和以验证它是否是从在较低频率范围内的接近的峰明显不同。丢弃氢氟烯烃中不中的所述至少90％的分离的高频峰示出了功率谱的时间点。
2. 排序所有跨渠道的时间发生检测到的氢氟烯烃的事件。集团共同所有的连续氢氟烯烃其持续时间重叠。保留的氢氟烯烃只涉及群体作进一步的分析至少两个EEG通道。
   注:该算法要求氢氟烯烃至少在2个通道发生，以避免虚假捕捉随机文物，这可能像真正氢氟烯烃和发生在单一EEG线索。两个连续的氢氟烯烃被认为是当第二HFO的开始时间之前的第一个的起始时间重叠。

图3:HFO事件的检测算法。上图:在BP滤波（80 - 150赫兹）的EEG信号（μV）从一个通道 - 从患者1中间面板（F8 T8）:所述血压信号的包络（z得分）。包络（红色星号）的峰值表示的HFO峰（红色的垂直虚线）的时序。蓝色星号标记的一半阈的向上和向下的交叉（蓝点线），这表明所述的HFO（蓝色垂直虚线）的开始和结束的时间点。下图:时间 - 频率分析平面。请注意，在波纹频带周围的HFO的峰的分离峰（约100赫兹）。 请点击此处查看该图的放大版本。

3. HFO事件回顾视觉
   注:视觉审查的部分内容是基于由安德拉德-瓦伦萨等人提出的准则。 ²⁸和Zelmann 等。 ^60。
   1. 垂直对齐2电脑屏幕;一个脑电图的检查，一个是MEG信号的检测。同时显示在检测到的事件的扩大（2秒/页）和典型的S卡尔（10秒/页）示出，分别是80 - 250赫兹和1 - 40赫兹的BP滤波的信号。
   2. 忽略的事件与在未过滤的脑电图和MEG肌肉或电极工件cooccurring，以及与大的频率变化，形态不规则或大振幅变化事件。
   3. 观察EOG和EMG信号检测到的氢氟烯烃期间丢弃被认为对应于EOG或肌肉活动的任何事件。只考虑与脑电图重叠氢氟烯烃/ MEG的IED（在步骤3.3检测），因为它们更可能是真实的氢氟烯烃^15,28,56。
      注意:此方法提供了在低感光度的成本高特异性;因此，它提供了信心，确定了氢氟烯烃是皮质的起源。
   4. 保持在同一时间发生在两个脑电图和MEG信号仅HFO事件。

5，简易爆炸装置和氢氟烯烃的源定位

1. 本地化的发生器在MEG简易爆炸装置的峰值，标志着在步骤3.3，使用等效电流偶极子（ECD）。用最小模估计软件可免费获得（http://martinos.org/mne/stable/index.html）。仅考虑拟合优度拟合（GOF）> 80％和偶极矩Q <500 nA的尖峰 - 米每位患者的MRI叠加的ECD位置。
   注:最大熵的均值（MEM）是确定的源⁶¹的位置和程度有吸引力的替代方法。
2. 在两个EEG和MEG HFO源定位利用小波最大熵的平均值（wMEM）方法（如提出冯Ellenrieder 等^[38]）。
   注:MEM是已被成功地用于确定的癫痫活动^62-64的源的位置和程度的有效技术。该wMEM是MEM的扩展，它已经为与现实的模拟评估⁶⁵振荡本地化研发活动。它分解信号在一DIS在每个时间 - 频率方块执行MEM源定位之前混凝土波基。因此，wMEM特别适合本地化氢氟烯烃。
   1. 段MRI和获得使用Freesurfer ^66-67皮质表面。
   2. 解决了使用OpenMEEG ⁶⁸的3层模型边界元法（BEM）脑电图/ MEG前进的问题。
   3. 重新取样的信号以640赫兹以确保该离散小波的第二尺度变换对应于感兴趣的频带。
   4. 估计在数据空间独立地为每个HFO噪声协方差矩阵，根据紧接各HFO之前在波纹带背景在一个150毫秒的窗口。沿着HFO时间纹波带和平均执行每个HFO源定位。注:生成的地图是由相关的皮质镶嵌的每个顶点皮质的活化价值。
   5. 规范化每个地图，才能有最大激活值等于1的每个HFO。
   6. 在每个顶点计算的激活值的所有氢氟烯烃的平均值。为了在皮质表面，以显示最终的地图应用的最大激活的60％的阈值。

6.验证

1. 颅内脑电图（iEEG）:
   1. 采用硬膜下电网和/或立体定位引导下深部电极获取额外的手术iEEG。引导基于先前术前评估测试的结果和临床假说电极的放置要解决的，这是具体的每一个病人。
      注:颅内脑电图记录有使用2千赫采样率的数字EEG系统中，作为术前评估的一部分。硬膜下网格通常是最好的选择，如果要解决皮质扣押地区的地形是非常重要的，如果雄辩皮质的映射是至关重要的（ 例如 ，用PRIMAR附近的致痫区Ÿ运动皮层，其确切的边界可以通过刺激映射和颅内发作脑电图分析）进行估计。
2. 在SOZ的定义:
   1. 识别SOZ作为由一个专家epileptologist基于可用于每个患者的临床信息来定义。
      注:SOZ被定义为表示从基线前iEEG变化（发作放电）或伴随临床发作的最早期和迅速蔓延的区域。涉及在发作期脑电图放电，通常是第一个5秒，一开始所有通道被视为SOZ。在癫痫发作是从彼此独立的多个区域始发的患者，不同SOZs内的所有触头被视为SOZ联系人。专家是盲目的在定义SOZ的时间HFO源定位结果。临床信息还包括:发作和发作iEEG发现，在MRI可见病变，发作和发作脑电图头皮发现。
3. 该HFO信道的标识:
   1. 在4.1中所述检测氢氟烯烃在每个颅内电极。使用Kittler的方法来确定基于氟烯烃的所有通道的数量的直方图阈值，然后应用自举并计算平均值作为最终的阈值^69。最后，识别与一个HFO速率高于该阈值的信道。
4. 比较HFO定位在6.2认定为黄金标准的源定位的结果SOZ。

结果

小儿难治性癫痫患者是从波士顿儿童医院的癫痫诊所（美国波士顿）招募。在这里，从2例具有代表性的数据呈现:一个15岁的女孩，右侧大脑中动脉（MCA）区（患者1）的脑软化，和一个11岁的男孩，左顶叶/颞脑软化（病人2）。数据收集作为其术前手术后处理的一部分。同时MEG和脑电图记录均在Athinoula A.马蒂诺中心的生物医学成像执行。

（ - 150赫兹80）在这两个EEG和MEG和上覆简易爆炸装置发生对于两名患者，氢氟烯烃在纹波频率波段进行鉴定。 图4表示来自患者1 10秒的发作活动同时头皮脑电图和MEG数据（ 上图 ）的相同图中还报道了n扩展时间的信号，其示出在时域中（ 中间板 ）所检测的氢氟烯烃的比例部分（2秒），并在时间-频率平面（ 下图 ）。该患者表现出8.8氢氟烯烃/分钟的速率。因为观察到高于150赫兹的频率没有显着的活性150赫兹 - 为清晰起见，时间 - 频率平面的显示被从80限制。在患者1，自动检测识别记录的8.65分钟内248氢氟烯烃的事件。检测到的事件的视觉经过审查，76事件被留了被认为是真正的氢氟烯烃，获得8.8氢氟烯烃/ min的速率。

图4:覆盖在头皮脑电图和MEG检测IED的氢氟烯烃。 上图 :来自患者1的IED从头皮脑电图（左）和MEG（右）进行检测。数据的10秒1过滤 - 70赫兹。 中间面板 :脑电图和MEG数据的扩展时间标度显示（2秒）强调了与在上部面板灰色背景。 150赫兹 - 数据从80过滤。 下面板 :2代表脑电图和MEG频道时频平面。 请点击此处查看该图的放大版本。

图5给出了从头皮脑电图和MEG病人都在1本地化氢氟烯烃结果。这两种技术的局部的氟烯烃在靠近右颞顶骨结的位置病变的附近。的MEG和脑电图呈现略微不同的定位结果:MEG活性位于更前方相比EEG和靠近病变的后部边界。的两个最大值的MEG和脑电图wMEM活性之间的距离为15.0毫米。氢氟烯烃localizati上也是相邻的刺激区域，因为这是由MEG定义。平均的ECD和最大wMEM活动之间的欧氏距离为18.7毫米的MEG 28.0毫米头皮脑电图。对于患者2，我们确定与IED并且我们用于HFO分析最小工件慢波非REM睡眠中的数据的8分钟。

头皮氢氟烯烃的数量比在患者1表示0.4氢氟烯烃/分的速度显著低。 图6给出头皮氢氟烯烃为MEG和头皮脑电图，使用的ECD由MEG本地化的IED的源定位的结果，并且通过iEEG检测氢氟烯烃的位置。 2最大值为MEG和脑电图wMEM活性之间的距离为16.4毫米。平均的ECD和最大wMEM活性之间的距离为10.9毫米的MEG及24.1毫米的脑电图。头皮脑电图和MEG非侵入性确定的HFO区是在同一位置的氢氟烯烃是IDE与iEEG侵入ntified。与氢氟烯烃的最高编号的电极为LA51，LA52和LA53， 如图6中 ，其定位为一致与非侵入性地本地化的HFO活性。

图5:氢氟烯烃和简易爆炸装置的定位。氢氟烯烃区通过使用MEG和脑电图的wMEM从病人1覆盖在患者的MRI（ 左 ）本地化。的氢氟烯烃地图表示在最大活性的60％阈值化的归一化的激活值的平均值。由简易爆炸装置用的ECD MEG（ 右 ）本地化。所述的ECD的位置和方向在青色表示。紫色三角形表示平均的ECD（46的ECD）的位置，红色矩形从平均的IED（简易爆炸装置28）幼儿发展的位置。对于简易爆炸装置的平均，我们确定具有类似形态的尖峰。 请点击此处查看该图的放大版本。

图6:HFO区本地化与非侵入性脑电图头皮和MEG的刺激性区和HFO区局部侵入性iEEG之间的空间一致性。 上图 :在患者的MRI从患者2头皮脑电图（左）和MEG（中），并与MEG简易爆炸装置的国产化氢氟烯烃的本地化（右）覆盖。的氢氟烯烃地图表示在最大活性的60％阈值化的归一化的激活值的平均值。青色圆圈和条表示的ECD的位置和方向。紫色三角形表示平均的ECD的位置（30的ECD），红色矩形Ť从平均的IED（简易爆炸装置21）的ECD他的位置。 较低的面板 :从最高HFO速率信道的iEEG（左）和2秒的录音氢氟烯烃的定位。植入电极显示在患者的MRI检查。电极位置由共同注册后植入计算机断层扫描（CT）和磁共振成像得到的。与氢氟烯烃的最高速率的电极突出植入在患者的皮质网格的地图上。 请点击此处查看该图的放大版本。

这里提出的代表性结果表明，儿童患者的术前评估与医学难治性癫痫在临床中的无创性鉴定和氢氟烯烃的本地化的潜在用途所描述的技术。对于这两个病人，氢氟烯烃均升ocalized一致为头皮脑电图和MEG（ 见图5）。的几个毫米本地化的差异可能归因于比起头皮脑电图⁷⁰的高密度的MEG的优异定位能力，或者可以代表不同的底层发电机^71。本地化也是一致的刺激区域，因为这是由MEG（参见图5 -右图 ）定义。在患者2，从iEEG数据也可用。头皮脑电图和MEG局部无创的氢氟烯烃区是一致的与iEEG侵入定义的氢氟烯烃区域（ 见图6）。该方法的成果能指导癫痫手术的EZ潜在识别期间电网的位置。

讨论

从动物和人类研究会聚证据表明，氢氟烯烃是癫痫组织一个新的潜在生物标志物。尽管有这方面的证据，氢氟烯烃具有诊断或癫痫的监测，在临床实践中使用非常有限，主要是因为:（i）在对氢氟烯烃没有正式的和全球性的定义; （ⅱ）不同的研究小组使用用于记录和分析数据不同方法; （三）氟烯烃的无创检测与神经成​​像技术是具有挑战性的;及（iv）氟烯烃的审查过程是费时和不切实际的，尤其是对多通道EEG或MEG记录了大量的传感器。在努力提供全球标准化的方法，促进在临床实践中系统地使用氢氟烯烃，即随后在波士顿儿童医院的无创记录，检测的方法，并从小儿癫痫患者发作氢氟烯烃的定位提出。代表Source从两个孩子难治性癫痫与头皮同时EEG和MEG检测氢氟烯烃电子结果也呈现。

该协议中的关键步骤

拟议的方法包括以下关键步骤:（i）高信号噪声比（SNR）从儿科病人发作间活动的EEG和MEG同步录音的性能与难治性癫痫（步骤2.1.1和2.1.2 ）; （ii）与发作放电数据（步骤3.1和3.2）的精心预处理和选择; （三）以高特异性识别的氢氟烯烃的事件的视觉审查（步骤4.3.1，4.3.2和4.3.3）;和（iv）用合适的定位方法（步骤5.2）的氢氟烯烃的可靠定位。

在这个协议中最关键的步骤是通过自动检测器确定的HFO事件的视觉审查。自动检测到的氢氟烯烃的严格审查为Crucial丢弃非脑起源氢氟烯烃。然而，疲劳或人评的分心多信道脑电图和MEG数据的视觉检查过程中可能导致错误，减少在检测过程中的特异性。

修改和故障排除

我们避免为了使用该信号空间投影（SSP）和信号空间分离（SSS）的方法^72,73，以确保没有从他们的应用的HFO活性失真。这些方法通常使用的大多数的特定的MEG供应商的用户的抑制外部干扰和来校正头部运动^72。进一步的研究中，以确保这些方法的应用不会影响或扭曲的HFO活性或不产生可能类似于人类氢氟烯烃的寄生效应是必要的。信号包络（步骤4.1.1.3）的Z值的最低门槛的小的修改和交流的门槛可能需要释放等的值（步骤5.2.6），以提高在检测氢氟烯烃的算法的灵敏度和限制在一个更焦点区域中的氢氟烯烃区域的定位。

该技术的局限性

所描述的方法提出了应在今后的研究中进一步解决的限制。首先，它不会只考虑在MEG和EEG信号中发生的氢氟烯烃，它不包括氢氟烯烃在MEG信号的自动检测，这意味着一些实际的低信噪比MEG氢氟烯烃可能逃脱目测^74。此外，所提出的方法来检测氢氟烯烃和它的高精度本地化能力，他们的敏感性和特异性应与头皮脑电图，脑磁图和iEEG ⁷⁵的同时进行的录像进行验证。我们的数据表明，单一的ECD表示延长刺激性区域相比，焦氢氟烯烃区。然而，当的ECD的平均值，那么偶极location为相当接近两个病人HFO区。我们的数据指示的2种方法示出了用于致痫（特别是对于患者2为谁HFO区是与SOZ重叠）相比，刺激性区HFO区的可能的更高的特异性的特异性的，虽然安全结论不能被绘制从病人这么小的队列。更重要的是，由HFO源的定位不直接意味着本地化的EZ是负责癫痫发作。我们的调查结果应与癫痫手术，我们计划在今后的研究中做的结果进行验证。最后，以记录脑电图数据，使用一个70信道系统。然而，在大多数的中心的标准临床脑电图设置用于根据本10，从19电极记录数据置于 - 20系统。高得多的信道数目（多达256个）的更先进的儿科脑电图系统目前在市场上买到。使用这些系统可以进一步提高吨头皮脑电图检测到的氢氟烯烃区，他的定位精度。

相对于现有的/替代方法的技术意义

据我们所知，这是报告发作的氢氟烯烃具有同时EEG和MEG的非侵入性的定位，同时也考察了国产化结果与颅内记录的一致性的第一项研究。无创记录，检测和氢氟烯烃的定位是具有挑战性的。这是因为，氢氟烯烃是由小的大脑区域立方毫米^16,76和还通过噪声和脑后台活动受阻的顺序上产生非常弱的信号。最近的一项研究提出，氢氟烯烃记录的非侵入头皮脑电图代表多个空间分布的焦点和连贯来源⁶⁰活动的总和。迄今为止，很少有研究^{28,29,37,38,60}设法表明氢氟烯烃可以非侵入方式使用SCA来检测LP EEG和MEG;甚至更少通过求解逆问题^37-38本地化这一活动。

这里，发作间氢氟烯烃的证据都被已同时头皮脑电图和MEG从两个小儿患者癫痫检测。氢氟烯烃通过使用先前描述框架³⁸本地化。代表的数据表明，发作氢氟烯烃的非侵入性的定位是通过使用在任头皮脑电图或MEG录音进行源的成像技术，假定适当的定位技术使用是可行的。这与先前的研究所使用的假想结构类似于氢氟烯烃的发电机，这表明氢氟烯烃可以无创检测并与MEG ³²准确局部线。

检测和发作氢氟烯烃的标签是传统上通过从人脑的专家数据的视觉检查进行。虽然这种方法是经常伦瑞格DED作为金标准，它提出了严格的限制，因为它有差，评论家间的可靠性^77,78，并不适用于大MEG和脑电图数据集有大量的传感器。至关重要在临床实践中氢氟烯烃的应用是从头皮录音减少人工输入的需要自动检测氢氟烯烃算法的开发。头皮氢氟烯烃的视觉识别，其实是相当具有挑战性，因为:（一）关于头皮的氢氟烯烃低信噪比; （二）在头皮记录相比，氢氟烯烃颅内的人，这意味着更长的记录时间分析的低利率; （三）高通道数来分析，特别是在高密度EEG或MEG。对于氢氟烯烃的自动和半自动检测几种算法已在过去十年⁵⁴被提出。依靠在时域的阈值，以便查明事件早些时候探测器可以从正在进行的背景活动⁴区分开来9,80。最近的进展建议也掺入从频域信息，假设一个HFO必须显示为与在一个不同的频率^50,56,81的分离的光谱峰的短命事件。半自动化的方法似乎是氢氟烯烃的在临床实践中应用最合适的方法。由专家，它具有高特异性（ⅰ）一种具有高灵敏度的事件的初始自动检测，和（ii）的事件的视觉审查:这些方法包括两个阶段。这种方法提供了相对于全自动化的方法更高的特异性，并确保最终审查事件是脑来源的实际氢氟烯烃。

这里，提出了一种半自动化方法，可实现从发作头皮脑电图和MEG录音氢氟烯烃的检测。该方法扩展了在认定标准结合两个导入前面所述的检测从头皮脑电图⁶⁰氢氟烯烃技术蚂蚁的功能:（i）所述的HFO事件的自动时间 - 频率数据;及（ii）在这两个MEG和脑电图记录事件的氢氟烯烃的时间同意。

掌握这一技术后，未来的应用或指示

氢氟烯烃与非侵入性神经成像方法，如头皮脑电图和MEG的可靠的定位，是至关重要的。掌握，改进和验证该协议将会为医生提供了EZ鉴定的可靠，无创记录的生物标志物。这样的生物标志物的发展有可能减少用于长期监测和侵入颅内录音导致在儿科患者的术前评估过程中的显著改善的要求的潜力。它不仅将有助于确定手术的癫痫组织，也将允许癫痫的最终鉴别诊断患有急性症状发作，需要一个完全迪菲租的治疗方法，并从非癫痫性发作不遗余力在一些患者长期监测的需要。此外，这可能使治疗性干预的功效的评估，而无需等待发生另一发作。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
VectorView MEG 系统	Elekta-Neuromag，芬兰		MEG 系统
磁力屏蔽室	Imedco，哈根多夫，瑞士		三层 MSR
脑电图系统	Elekta-Neuromag，芬兰		70 通道脑电图
系统 3D 数字化仪	Polhemus，科尔切斯特，佛蒙特州