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同时采用脑磁图与脑电图检测的发作间期高频振荡作为小儿癫痫的生物标志物

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DOI：

10.3791/54883

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2016年12月6日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Fetal-Neonatal Neuroimaging and Developmental Science Center, Division of Newborn Medicine, Department of Medicine, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, 2Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, 3Division of Epilepsy Surgery, Department of Neurosurgery, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, 4Division of Epilepsy and Clinical Neurophysiology, Department of Neurology, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School

本文内容

摘要

高频振荡（HFOs）已作为术前生物标志物，用于识别药物难治性癫痫儿科患者中的致痫区。本文介绍了一种通过同步头皮脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）无创记录、检测和定位HFOs的方法学。

摘要

癫痫手术成功的关键在于能否获得一种可靠的生物标志物，以识别致痫区（EZ）。高频振荡（HFOs）已作为潜在的术前生物标志物出现，可用于识别致痫区，其作用可补充发作间期癫痫样放电（IEDs）和发作期活动。尽管HFOs在定位致痫区方面具有前景，但目前尚不适用于临床实践中癫痫的诊断或监测。主要障碍仍然存在：HFOs缺乏正式且全球统一的定义；研究中所采用的方法学存在显著异质性；以及从头皮记录中无创检测和定位HFOs存在实际困难。本文介绍了一种用于记录、检测和定位难治性癫痫儿童患者发作间期HFOs的方法学。我们报告了两名接受手术治疗的儿童患者中，通过发作间期头皮脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）无创检测到的HFOs的代表性数据。

通过求解逆问题定位了高频振荡（HFOs）的产生源，并将其定位结果与癫痫专家定义的癫痫发作起始区（SOZ）进行了比较。对于两名患者，发作间期癫痫样放电（IEDs）和HFOs通过源成像均定位于一致的脑区。其中一名患者还获得了颅内脑电图（iEEG）数据。对于该患者，我们发现无创方法与有创方法对HFOs的定位结果具有一致性。将iEEG结果与头皮记录结果进行比较，验证了这些发现。据我们所知，本研究是首次报道基于同步EEG和MEG头皮记录进行HFOs源定位，并将结果与有创记录进行比较的研究。这些发现表明，HFOs可以通过头皮EEG和MEG无创、可靠地检测和定位。我们得出结论：对癫痫患儿的术前评估而言，无创定位发作间期HFOs具有显著改善的潜力。

引言

儿童癫痫是一种常见的神经系统疾病，患病率为每1000名儿童中有4至6例。1可能对儿童的发展产生重大影响2 可能显著影响其成年期的生活质量。儿童期起病癫痫的长期随访研究表明，约30%的癫痫患者会发展为药物难治性癫痫。3-6，通常需要进行切除性癫痫手术。在这些患者中，许多人在接受癫痫手术后癫痫发作频率显著降低，甚至实现无发作。为了取得成功，癫痫手术应在不引起或仅引起轻微功能缺损的前提下，实现无发作状态。这需要对致痫区（EZ）进行精确界定。7癫痫发作产生所必不可少的皮层区域8EZ 无法直接测量，其位置需基于多种识别其他皮层区域的检测结果进行综合推断。有创颅内脑电图（iEEG）是定位癫痫发作起始区（SOZ）的金标准，SOZ 即在发作期记录中产生和起始癫痫发作的脑区。然而，iEEG 成本较高，依赖患儿的配合，且存在感染和出血的风险9，并可能在植入过程中引发额外的神经损伤10此外，由于大脑的大部分区域未被探测，这些记录可能导致错误的结论。因此，为了手术治疗癫痫的成功，迫切需要一种可靠的术前生物标志物来帮助识别致痫区（EZ）。

病理性的高频振荡 (80 - 500 Hz)11,12 在过去十年中被提出作为识别致痫组织的生物标志物，有助于改善癫痫患者的术前诊断和手术预后13。使用微电极结合颅内脑电图 （EEG）电极的研究报告了癫痫患者中存在高频振荡。在发作期和发作间期，使用标准宏电极也检测到了高频振荡。近期研究表明，与产生痫样放电（IEDs）的刺激区相比，高频振荡在识别癫痫发作起始区（SOZ）方面具有更高的敏感性和特异性14,15，且切除产生高频振荡的脑组织比切除SOZ或刺激区与更好的手术预后更密切相关15。高频振荡通常被分为涟波（ripples，80 - 250 Hz）和快速涟波（fast ripples，250 - 500 Hz）。快速涟波与病理性活动及SOZ定位的关系更为密切16，但对人类颅内记录的研究表明，在致痫区域中，涟波和快速涟波均有所增加17。

尽管这些发现令人鼓舞，但高频振荡（HFOs）目前仍不适用于临床实践中癫痫的诊断或监测。主要障碍仍然存在：（i）HFOs 缺乏正式且全球统一的定义；（ii）研究 HFOs 所采用的方法学存在相应的方法学异质性；（iii）从头皮记录中无创地检测和定位 HFOs 存在实际困难。后者的原因在于电极距离信号源较远，信号可能被背景噪声和肌肉活动所掩盖，并可能被头皮、颅骨的囟门和骨缝所扭曲，尤其是在婴幼儿患者中更为明显。此外，由于即使在正常的人脑组织中也存在涟波（ripples）和快速涟波（fast ripples），因此很难区分正常与异常的 HFOs18,1920。早期研究报道，在仅有少数（0.2 – 3.4%）癫痫患者中可通过头皮脑电图（EEG）检测到 HFOs21–23。然而，近期研究表明，HFOs 可通过头皮 EEG 无创检测。在发作期，已有研究报道在儿童癫痫性痉挛起始时出现 HFOs（50 – 100 Hz24，40 – 120 Hz25），以及在 Lennox-Gastaut 综合征强直性发作起始时出现 HFOs（50 – 100 Hz）26。发作间期 HFOs（70 – 200 Hz）首次在伴有睡眠诱发性电持续状态的儿童头皮 EEG 中被观察到27。随后，在局灶性癫痫患者的头皮 EEG 中也识别出发作间期 HFOs（80 – 200 Hz），且在癫痫发作区（SOZ）内的检出率更高28。有趣的是，HFOs 在发作间期癫痫样放电（IEDs）数量较多的患者中更为频繁，并且相较于 IEDs，HFOs 对 SOZ 具有更高的特异性29，这突显了 HFOs 与致痫性的关联。

与头皮脑电图（EEG）相比，MEG 在无创检测和定位高频振荡（HFOs）方面似乎具有显著优势：（i）MEG中的高频活动比EEG更不易受到肌电活动的污染30-31；（ii）MEG信号不受颅骨导电性的影响，且相比EEG更少受到颅骨未融合区域（如囟门或颅缝）的扭曲；（iii）MEG传感器阵列的密度高于EEG，而EEG在头围较小的儿童中常面临电极间盐桥的问题。使用模拟HFO发生源的幻影模型所获得的证据表明，MEG能够以较高的定位精度（2–3 mm）检测并定位HFOs32。近年来多项研究报道了在癫痫患者记录的MEG信号中存在棘波频率段的HFOs33-38。时频分析显示，MEG数据包含与致痫区（EZ）相关的高频成分33-36。然而，仅有少数研究像使用颅内脑电图（iEEG）那样，在时域中将HFOs识别为明显突出于背景信号的可见事件37-38。Van Klink 等.37利用基于痫样放电（IEDs）空间信息构建的虚拟通道，通过波束成形技术检测了棘波频段的HFOs。Von Ellenrieder 等.38则独立于IEDs，直接利用物理传感器在MEG信号中检测HFOs，并采用基于最大熵均值（MEM）的方法定位其源区，进而研究其与致痫区的相关性。Rampp 等.（2010）也利用MEG检测到癫痫相关的高伽马振荡，这些振荡可与棘波锁定或独立于棘波，并通过最小范数源分析法对这类活动进行定位39。他们发现，这些快速振荡的特征（即全频段平均信号的清晰起始及振荡的最大振幅）与癫痫发作起始区（SOZ）高度相关。在患有癫痫性痉挛的儿科患者中，MEG亦检测到发作期的HFOs40。然而，与头皮EEG相比，MEG也存在一些明显局限性：（i）对相对于头颅中心呈径向方向的源不敏感；（ii）无法进行长时间记录，从而限制了检测和记录发作事件的可能性；（iii）其传感器无法适应每个个体的头部形状，因为头盔及其内部的传感器阵列均为固定结构。因此，最理想的方案是结合头皮EEG与MEG的信息，以最大化检测和定位致痫性活动的可能性。

本研究旨在阐述我们采用儿童药物难治性癫痫患者头皮脑电图（EEG）与脑磁图（MEG）同步记录数据，进行发作间期高频振荡（HFO）无创检测的方法学。我们介绍了数据记录的设置，以及使用我们自主开发的半自动化方法对同步MEG和EEG数据中HFO事件进行检测的数据分析流程。最后，我们还展示了通过求解逆问题获得的头皮HFO源定位结果，并将其与癫痫专科医生定义的癫痫发作起始区（SOZ）进行比较。

方案

伦理声明：本研究所涉及的实验程序已获得美国马萨诸塞州波士顿市麻省总医院机构审查委员会（IRB）的批准。以下部分将描述利用头皮脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）进行高频振荡（HFOs）无创检测与源定位的实验方案。患者准备过程较为简便，检查过程通常耐受性良好。整个检查过程持续约2 - 3小时，其中实际记录时间约为60分钟。

1. 患者准备

  1. 确保儿童对环境感到舒适。
    注意：允许年幼儿童探索测试环境并观察测试设备。使用筛查表对患者进行安全性和知情同意的筛查。询问患者（或其父母）在过去的2小时内是否出现过临床发作。
  2. 移除所有金属/磁性物品，并为患者提供医院发放的衣物。脱掉鞋子，因为鞋子通常具有磁性。通过测量几分钟的脑磁图（MEG）信号，检查受试者是否无磁性伪影。使用消磁器以减少来自植入材料（如牙科材料）的伪影。
    注意：如果体内可能存在铁磁性物体，则不应使用消磁器。
  3. 测量最大头围以选择适合儿童的脑电图（EEG）帽尺寸。使用卷尺，将其一端置于鼻根处，然后绕头部测量最大头围周长（约在枕外隆凸上方1 cm处）。
  4. 根据国际10-20系统将脑电帽放置于头部。清洁每个电极所在位置的皮肤，并为每个电极涂抹导电膏/凝胶。
    注意：有关儿童头皮脑电图记录的更多细节在其他地方提供41.
    1. 将接地电极和参考电极放置在头部。连接额外电极以记录水平和垂直眼电图（EOG）、心电图（ECG）、肌电图（EMG），以及覆盖颞区（T1/T2）的附加脑电图（EEG）电极。
      注意：EOG、ECG 和 EMG 有助于识别眼动、磁心电图污染、肌肉活动，并可用于监测患者状态。
  5. 通过单独调整传感器位置，确保脑电图（EEG）电极与头皮接触良好。轻轻左右旋转每个传感器，以拨开阻碍的头发。使用脑电图欧姆表测量所有电极的阻抗，确保其低于10 KOhm。
  6. 在头部放置四个HPI线圈：两个置于耳垂后方，两个置于前额近似对称的位置。
    注意：HPI线圈有助于确定患者头部相对于MEG传感器在三维空间中位置的相对坐标。HPI线圈的数量可能因MEG系统的供应商不同而有所差异。
  7. 使用数字化仪获取HPI线圈和EEG电极的位置。
    注意：数字化仪可记录传感器在三维空间中的坐标。该传感器放置于触笔的尖端。HPI线圈的位置必须相对于头部解剖结构及MEG传感器的位置已知。
  8. 使用数字化仪获取标志点的位置，包括左右耳前点和鼻根点。数字化额外的点（约300个点）以获得精确的头部形状。
  9. 将患者转移至磁屏蔽室（MSR）42，MEG 系统所在的位置。
    注意：MSR 是一种屏蔽环境，可最大限度减少外部电磁源对 MEG 记录的干扰（即， 输电线、便携设备的射频信号、电器和计算机产生的电磁场，以及来自移动磁性物体（如汽车、电梯和火车）的磁场）。该装置由三层嵌套结构组成，每层均包含一层纯铝和一层高磁导率的铁磁材料层（即， mu-metal（一种主要由镍和铁组成的合金）。
  10. 让患者平躺在床面上，将其头部置入MEG头盔中，并在患者头部下方放置适当的垫子或海绵以确保舒适。
  11. 连接HPIs、脑电图导联、眼电图、心电图、肌电图以及附加电极至记录仪。调整患者在扫描仪中的头部位置，确保其尽可能深入地置于头盔内。

2. 数据采集

  1. 脑磁图与脑电图
    注意：MEG/EEG 数据采集基于先前研究中描述的方法进行42有关MEG在儿童癫痫临床应用的更多细节可参见其他文献43,44.
    1. 使用全头MEG系统记录MEG信号。
      注意：MEG 系统采用两种类型的薄膜传感器（平面梯度计和磁力计），集成于 102 个传感器单元上。每个单元包含一个由单一线圈构成的磁力计，以及两个正交的平面梯度计，后者由“8”字形线圈结构组成。磁力计测量垂直于其表面的磁通量，而梯度计测量“8”字形两个环路之间的差值，即空间梯度。该 MEG 系统共有 204 个平面梯度计和 102 个磁力计（总计 306 个传感器）。不同厂商的 MEG 系统所配备的线圈数量和类型各不相同。即，轴向梯度计。
    2. 使用非磁性70通道Ag/AgCl烧结环电极帽，并在T1/T2位置附加电极，同步记录脑电图信号42. 采用常见的参考导联组合。
    3. 关闭 MSR 的门。通过内部对讲系统与患者沟通，确认其是否感到舒适。如果儿童独自留在 MSR 内感到不适，请家长在记录期间留在 MSR 内。
    4. 通过点击 MEG 采集软件中的“Go”按钮开始记录。使用 1 KHz（或更高）的高采样率。使用截止频率为 6 的低通无限脉冲响应（IIR）滤波器th 以400 Hz的频率进行采集。在线检查所有记录的信号。使用传感器调谐器修复不良的MEG通道。
      注意：不良MEG通道是指噪声水平相对较高的传感器（梯度计或磁力计），其白噪声水平较高（磁力计超过2至5 fT/√Hz）或记录到虚假的环境电磁噪声。当传感器暴露于较强的磁场（相对于所测量信号而言）时，线圈的特定部分可能“捕获”磁通量，破坏超导性，从而导致此类情况。此时需使用传感器调谐器，通过向线圈施加电流使其加热。该过程称为调谐，当传感器的白噪声水平超过特定阈值时即需进行调谐。即， 2 - 5 fT/√Hz）。一些 MEG 系统没有传感器调谐器。
    5. 通过点击MEG采集软件中的“Measure”按钮来测量患者头部位置。如果患者头部未被传感器阵列充分覆盖，请让患者将头部进一步深入头盔中。
      注意：此操作通过向4个HPI线圈施加瞬态振荡电信号来激活线圈，从而产生人工磁场。这些磁场由MEG传感器检测，进而确定头部位置。不同MEG设备厂商之间的操作流程可能有所差异。 
    6. 单击MEG采集软件中的“Record”按钮，记录MEG、EEG及外周信号即， 心电图（ECG）、眼电图（EOG）和肌电图（EMG）持续约60分钟。
      注意：数据以 .fif 文件格式存储在独立磁盘冗余阵列（RAID）中。其他 MEG 厂商的文件类型可能不同。
    7. 当记录结束后，打开磁屏蔽室（MSR），断开所有连接线缆，将受试者从磁屏蔽室内移出。轻柔地取下所有胶带、电极、HPI线圈和脑电帽。为受试者提供头部清洗。
    8. 采集完成后，记录无受试者时磁屏蔽室（MSR）的空室磁信号。在MEG采集软件中点击“Go”按钮开始记录，使用与步骤2.1.4相同的参数采集2分钟MEG数据。
      注意：此数据用于估算环境电磁噪声。
  2. 磁共振成像
    1. 使用高分辨率3T磁共振扫描仪，采用磁化准备快速梯度回波序列（MPRAGE；TE = 1.74 ms，TR = 2,520 ms，体素大小 = 1 × 1 × 1 mm）获取解剖学MRI数据。有关MRI扫描方案的详细信息可参见其他文献。45.
      注意：为了防止患者可能存在的金属植入物（如牙科材料）磁化对 MEG 记录产生伪迹，我们不在 MEG 检测同一天进行 MRI 扫描。

3. 发作间期活动的识别

  1. 使用 Brainstorm46 打开数据，该软件有完整文档记录，并可根据 GNU 通用公共许可证在线免费下载。
  2. 目视选择脑电图（EEG）数据中至少距离临床发作 2 小时以上的发作间期活动部分。
    注意：图 1 展示了一段包含频繁痫样放电（IEDs）的 EEG 和 MEG 数据。
    1. 在 EEG 信号中经验性地识别出定义明确的痫样放电（IEDs）：包括棘波（20 - 70 ms）和尖波（70 - 200 ms）47-48。
      注意：这两类 IEDs 在癫痫灶定位中的临床意义相当。
    2. 尝试识别（如可能）记录中满足以下条件的部分：(i) 运动伪迹最少，(ii) 每 10 秒显示中出现超过 3 - 4 个 IEDs，以及 (iii) 常伴随大量高频振荡（HFOs）的慢波非快速眼动（non-REM）睡眠期49。

脑电图-脑磁图数据、脑电波模式、癫痫发作检测图表、神经影像分析。
图1：脑电图和脑磁图信号中的痫样放电（IEDs）。 同时记录的头皮脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）信号片段，显示频繁出现的痫样放电（IEDs）。右侧图中以扩展时间尺度展示了高亮区域中包含一个尖波的1秒信号。红色圆点标示了IEDs的峰值。 请点击此处查看该图的放大版本。

  1. 使用 Brainstorm 软件，以标准显示设置（10 秒/页）显示数据。进入 Filter 选项卡，设置以下滤波显示参数：高通滤波器：1 Hz，低通滤波器：80 Hz，陷波滤波器：50 Hz 或 60 Hz（根据电源线频率选择）。检查数据，识别出包含 IEDs 的数据片段。
    注意：仅对包含痫样放电（IEDs）的信号部分进行扫描，以检测高频振荡（HFOs）（步骤 3.4）。所选滤波器仅用于可视化目的，尚未应用于数据。若需将这些滤波器永久应用于数据，应使用带通巴特沃斯滤波器（4th 根据 Brainstorm 网站（http://neuroimage.usc.edu/brainstorm/）上的说明进行操作。
  2. 标记脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）数据中出现的每个 IED 的峰值（参见红色标记点） 图1).
    注意：有关使用 Brainstorm 标记 IED 的更多细节，可参见其他资料（http://neuroimage.usc.edu/brainstorm/Tutorials/Epilepsy）。

4. 头皮脑电图与脑磁图同步数据中高频振荡的半自动检测

注意：本文描述了一种检测高频振荡（HFOs）的半自动化方法，该方法包括自动检测（步骤 4.1；图 2），随后由专家对自动检测出的 HFOs 进行视觉复核（步骤 4.3）。为避免将尖锐瞬态引起的伪影振荡误判为真实的涟波，并确保 HFOs 并非滤波效应所致，我们遵循了相关文献中的最新建议：要求 HFOs 至少包含 4 个周期的振荡，因为已观察到滤波器的脉冲响应振荡次数少于所选定的周期数50；采用有限冲激响应（FIR）滤波器以最小化振铃效应和“吉布斯”现象50；要求由专家对候选 HFO 事件进行目视检查，以确认 HFOs 是否与痫样放电（IEDs）重叠可见50,51；同时要求在时频图中观察到孤立的“岛状”区域，因为尖锐事件与振荡具有不同的时频特征：真实的 HFO 在时频图中表现为局限于 80 - 500 Hz 频带内的孤立峰值（频率范围受限，呈“岛状”），而瞬态事件则产生在频率上延展的长条状信号团50,52,53。

脑电图信号处理示意图；用于高频振荡的双极脑电图滤波与分析。
图2：算法步骤的示意图。 该算法分为两个阶段：第一阶段在时域内从每段脑电图信号中识别候选的高频振荡事件（左列和中列）；第二阶段对先前检测到的候选事件进行分类，以在时频域中区分真实的高频振荡与伪迹（右列）。请点击此处查看该图的放大版本。

  1. 自动高频振荡检测
    注意： 图2 描述了在每段脑电图（EEG）信号上自动检测高频振荡（HFOs）的流程图。所开发方法的目标是减轻脑电图专家在视觉检测HFO时的工作负担，目前推荐以每页2秒的显示方式对每个EEG通道进行HFO事件标记。HFO被定义为位于涟波频率范围（80 - 250 Hz）内的事件，其形态呈类正弦样振荡，至少包含4个周期，并明显区别于周围背景活动。54 （步骤 4.1.1），表现为在特定高频处出现短暂持续、孤立的谱峰事件14 （步骤 4.1.2）
    1. 时域中候选高频振荡的检测
      1. 将脑电图信号在80至250 Hz之间进行带通（BP）滤波，以限制信号的频率成分在感兴趣的棘波频段内。
        注意：建议使用FIR滤波器以最小化振铃效应和“吉布斯”现象55，并采用零相位数字滤波以避免相位失真。
      2. 使用希尔伯特变换计算BP信号的包络。在时间序列的每个数据点上，以该点为中心取10秒滑动窗，计算包络在该窗口内的均值和标准差（SD）。通过所有窗口的中位数值估计整体均值和标准差（以获得对信号中可能存在高频振荡（HFOs）密集段及高SD区域具有鲁棒性的结果）。
      3. 计算包络的z分数，每当z分数高于最小阈值（设定为3）时，标记一个候选的高频振荡（HFO）56.
      4. 将检测到的事件的起始点和终止点定义为超过阈值一半时的上升沿和下降沿。将事件间间隔小于30 ms的高频振荡（HFO）视为单个HFO。计算HFO起始点与终止点之间BP信号中的峰值数量，剔除峰值数少于4的事件。同时，剔除z分数高于12的事件。
        注意：根据记录中可能出现的伪迹幅度，调整您的最大 z 值阈值。振荡次数较少的事件可能由滤波效应引起57,58而振幅极高的事件可能是由肌肉或电极伪迹引起的。
    2. 排除时频域中的可能伪迹。
      注意：此步骤对于区分真实的高频振荡（HFO）与其他脑电活动或滤波伪迹所诱发的事件至关重要，因为后者的频率成分并不局限于目标频段。该方法基于以下假设：真实的HFO表现为短暂事件，其频谱在80 Hz以上的特定频率处出现孤立的尖峰，而瞬态事件则会产生在频率上延展的长条状频谱成分。59. 图3 展示了一个检测到的高频振荡（HFO）示例，包括HFO峰值前后[-0.5, +0.5]秒时间段内的带通滤波脑电图信号（上图）、其包络线（中图）以及相应的时间-频率平面图（下图）。时间-频率平面图的显示范围限制在80–150 Hz，因为在150 Hz以上的频率未观察到显著活动。
      1. 使用Morlet变换将所有候选HFO事件转换到时频域，频率范围为1 Hz至感兴趣的最高频率， 即， 250 Hz（中心频率 = 1 Hz，半高全宽 = 3 s）
      2. 分析事件持续时间内每个时间点的时间-频率表示的瞬时功率谱。对于每个功率谱，遵循 Burnos 所述的自动判据 等56 检测高频段中的峰值，并验证其是否与较低频率范围内最近的峰值明显区分。若高频振荡在至少90%的时间点上未显示出孤立的高频峰值功率谱，则予以剔除。
  2. 按通道中检测到的HFO事件的时间顺序进行排序。将时间持续区间重叠的连续HFO事件归为一组。仅保留涉及至少两个EEG通道的HFO事件组用于后续分析。
    注意：该算法要求高频振荡（HFOs）至少在2个通道中出现，以避免捕获可能类似于真实HFOs的随机伪迹，这些伪迹可能仅出现在单个脑电图导联中。当第二个HFO的起始时间早于第一个HFO的起始时间时，两个连续的HFO被视为重叠。

HFO 算法检测结果：滤波后 EEG 信号、阈值处理、z 分数图、时频谱图
图 3：算法检测到的高频振荡（HFO）事件。 上图：患者 1 某一通道（F8 - T8）的带通滤波（80 - 150 Hz）EEG 信号（单位：µV）。中图：带通信号的包络（z 分数）。包络的峰值（红色星号）指示 HFO 峰值的时间点（红色垂直虚线）。蓝色星号标记了包络达到阈值一半时的上升和下降过零点（蓝色虚线），分别指示 HFO 的起始和结束时间点（蓝色垂直虚线）。下图：时频分析平面图。注意在 HFO 峰值附近，涟波频率段（约 100 Hz）出现孤立的峰值。 请点击此处查看该图的高清版本。

  1. 高频振荡事件的目视审查
    注意：部分目视审查基于 Andrade-Valenca et al.28 和 Zelmann et al.60 提出的指南。
    1. 将两台计算机屏幕垂直对齐；一台用于脑电图（EEG）信号检查，另一台用于脑磁图（MEG）信号检查。在扩展尺度（2 秒/页）和常规尺度（10 秒/页）下同时显示检测到的事件，分别展示 80 - 250 Hz 和 1 - 40 Hz 带通滤波后的信号。
    2. 忽略在未滤波的 EEG 和 MEG 中与肌电或电极伪迹同时出现的事件，以及具有显著频率变化、不规则形态或大幅振幅波动的事件。
    3. 在检测高频振荡（HFO）期间观察眼电图（EOG）和肌电图（EMG）信号，并剔除任何疑似对应于 EOG 或肌肉活动的事件。仅将与 EEG/MEG 间歇性癫痫样放电（IEDs，步骤 3.3 中检测得到）重叠的 HFO 视为有效事件，因其更可能是真实的 HFO15,28,56。
      注意：该方法具有高特异性但敏感性较低；因此，可确保所识别的 HFO 具有皮层来源的可靠性。
    4. 仅保留同时在 EEG 和 MEG 信号中出现的 HFO 事件。

5. IEDs 与 HFOs 的源定位

  1. 使用等效电流偶极子（ECD）定位步骤3.3中标记的MEG IED峰值处的源发生器。使用可免费获取的最小范数估计软件（http://martinos.org/mne/stable/index.html）。仅考虑拟合优度（GOF） > 80% 和偶极矩 Q<500 nA - m。将每位患者的ECD位置叠加到其MRI图像上。
    注意：最大熵均值法（MEM）是一种有吸引力的替代方法，可确定源的位置和范围61.
  2. 使用小波均值最大熵（wMEM）方法（由 von Ellenrieder 提出）进行脑电图和脑磁图的高频振荡源定位 等38).
    注意：MEM 是一种高效的技术，已成功用于确定癫痫活动源的位置和范围62-64. wMEM 是 MEM 的一种扩展，旨在通过逼真的模拟评估来定位振荡活动65它在对每个时频箱进行MEM源定位之前，先在离散小波基上分解信号。因此，wMEM特别适用于定位高频振荡（HFOs）。
    1. 使用 Freesurfer 对 MRI 进行分割并获取皮层表面66-67.
    2. 使用 OpenMEEG 通过边界元法（BEM）求解三层模型的 EEG/MEG 正问题68.
    3. 将信号重采样至 640 Hz，以确保离散小波变换的第二尺度对应于目标频带。
    4. 基于每个高频振荡（HFO）之前150 ms时间窗内涟波频段的背景活动，独立估计数据空间中每个HFO的噪声协方差矩阵。在涟波频段对每个HFO进行源定位，并沿HFO持续时间取平均。注意：所得图谱包含与皮层网格化模型中每个顶点相关的皮层激活值。
    5. 对每个高频振荡（HFO）的每幅图谱进行归一化处理，使其最大激活值等于1。
    6. 计算每个顶点处所有高频振荡（HFOs）激活值的平均值。为在皮层表面显示最终的激活图谱，采用最大激活值的60%作为阈值。

6. 验证

  1. 颅内脑电图（iEEG）：
    1. 通过使用皮层下网格电极和/或立体定向引导的深部电极获取术外颅内脑电图（iEEG）。根据每位患者既往术前评估检查结果及拟验证的临床假设，指导电极的放置。
      注意：颅内脑电图作为术前评估的一部分，使用数字脑电图系统以 2 KHz 的采样率进行记录。如果需要精确定位皮质癫痫发作区域的拓扑结构，并且对功能区皮质的映射至关重要时，通常首选硬膜下栅状电极。例如，癫痫灶位于初级运动皮层附近，其确切边界可通过刺激定位和发作期颅内脑电图分析进行估计。
  2. 癫痫发作起始区的定义：
    1. 根据每位患者可用的临床信息，由癫痫专家确定癫痫发作起始区（SOZ）。
      注意：癫痫起始区（SOZ）定义为在临床发作开始之前或同时，相对于基线最早出现快速扩散的颅内脑电图（iEEG）改变（发作期放电）的脑区。通常将发作期电生理放电最初5秒内所有参与的记录通道均视为SOZ的一部分。对于发作起源于两个或以上相互独立区域的患者，各个不同SOZ内的所有记录 contacts 均被视为SOZ contacts。专家在界定SOZ时对高频振荡（HFO）源定位结果设盲。临床信息还包括：发作期和发作间期iEEG发现、MRI上可见的病灶、发作期和发作间期头皮EEG发现。
  3. 高频振荡通道的识别：
    1. 按照4.1所述方法检测每个颅内电极中的高频振荡（HFOs）。采用Kittler方法根据所有通道HFO数量的直方图确定阈值，随后进行自助抽样（bootstrapping）并计算均值作为最终阈值69最后，识别出HFO发生率高于阈值的通道。
  4. 将高频振荡（HFO）定位结果与6.2中确定为源定位结果金标准的癫痫发作起始区（SOZ）进行比较。

结果

从波士顿儿童医院（美国波士顿）癫痫门诊招募了患有难治性癫痫的儿科患者。本文展示了2例患者的代表性数据：一名15岁女孩，其右侧大脑中动脉（MCA）区域存在脑软化（患者1）；一名11岁男孩，其左侧顶叶/颞上区存在脑软化（患者2）。这些数据是在为手术进行术前评估过程中采集的。脑磁图（MEG）与脑电图（EEG）同步记录在雅典娜·A·马尔蒂诺斯生物医学成像中心完成。

对于两位患者，高频振荡（HFOs）均出现在80 - 150 Hz的涟波频段，且在脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）中均可见，并与发作间期放电（IEDs）重叠。图4展示了患者1的10秒同步头皮EEG和MEG数据，包含发作间期活动（上图）。该图还展示了信号在时间尺度上扩展的部分（2秒），显示了在时域中检测到的HFOs（中图）以及在时频平面中的表现（下图）。该患者的HFO发生率为8.8次/分钟。为清晰起见，时频平面的显示范围限制在80 - 150 Hz，因为在150 Hz以上未观察到显著活动。在患者1中，自动检测在8.65分钟的记录中识别出248次HFO事件。经人工视觉审核后，保留了76次被判定为真实HFO的事件，最终获得8.8次/分钟的发生率。

脑电图与脑磁图频率分析、脑波比较示意图及谱功率密度结果。
图 4：头皮脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）检测到的痫样放电（IEDs）上叠加的高频振荡（HFOs）。 上图：患者1通过头皮EEG（左）和MEG（右）检测到的痫样放电（IEDs）。数据经1 - 70 Hz滤波，时长10秒。中图：上图中灰色背景区域所示EEG和MEG数据的扩展时间尺度显示（2秒），数据经80 - 150 Hz滤波。下图：两个代表性EEG和MEG通道的时间-频率平面图。请点击此处查看该图的放大版本。

图5展示了患者1通过头皮脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）检测到的高频振荡（HFOs）定位结果。两种技术均将HFOs定位于病灶附近，位置接近右侧颞顶交界区。MEG与EEG的定位结果略有差异：MEG的活动区域较EEG更为靠前，且更接近病灶的后边界。MEG与EEG的加权最小范数估计（wMEM）活动最大值之间的距离为15.0 mm。HFOs的定位也邻近由MEG定义的激惹区。平均等效电流偶极子（ECDs）与MEG wMEM活动最大值之间的欧几里得距离为18.7 mm，头皮EEG则为28.0 mm。对于患者2，我们识别出8分钟的慢波非快速眼动（非REM）睡眠期数据，期间存在痫样放电（IED）且伪迹最少，用于HFO分析。

头皮高频振荡（HFO）的数量显著低于患者1，其发生率为0.4次/分钟。图6展示了通过MEG和头皮EEG对头皮HFO进行源定位的结果、利用MEG-ECD方法定位的痫样放电（IEDs）以及通过颅内EEG（iEEG）检测到的HFO位置。MEG与EEG的wMEM活动两个最大值之间的距离为16.4 mm。平均ECD位置与wMEM活动最大值之间的距离在MEG中为10.9 mm，在EEG中为24.1 mm。通过头皮EEG和MEG无创识别出的HFO区域，与通过iEEG有创检测到HFO的区域位置一致。HFO数量最多的电极为LA51、LA52和LA53，如图6所示，其定位结果与无创定位的HFO活动一致。

MEG 与 EEG 数据比较；脑活动；HFOs 与 IEDs；MRI 扫描；神经影像分析。
图5：HFOs 与 IEDs 的定位。 使用患者1的MEG和EEG数据，通过wMEM方法定位的HFOs区域叠加于该患者的MRI图像上（左图）。HFOs图谱表示归一化激活值的平均值，并以最大激活强度的60%为阈值进行截断。IEDs通过MEG结合等效偶极子模型（ECDs）进行定位（右图）。ECDs的位置和方向以青色标示。紫色三角形表示46个ECDs的平均位置，红色矩形表示28个IEDs平均后所得ECD的位置。在对IEDs进行平均处理时，我们选取了形态相似的尖波进行识别。请点击此处查看该图的放大版本。

通过脑电图/脑磁图和颅内脑电图结合脑成像及多通道波形进行高频振荡分析。
图6：通过头皮脑电图和脑磁图无创定位的高频振荡区、激惹区以及通过颅内脑电图有创定位的高频振荡区之间的空间一致性。 上图：患者2的头皮脑电图（左）和脑磁图（中）检测到的高频振荡（HFOs）定位结果，以及脑磁图检测到的痫样放电（IEDs）定位结果（右），均叠加于该患者的MRI图像上。HFOs图谱表示经过归一化处理后激活值达到最大活动度60%阈值以上的平均结果。青色圆圈和条形表示等效偶极子（ECDs）的位置和方向。紫色三角形表示30个ECDs的平均位置，红色矩形表示21个IEDs平均后的ECD位置。下图：颅内脑电图（iEEG）上HFOs的定位（左），以及HFO发生率最高通道的2秒记录波形。植入电极的位置显示在患者的MRI图像上。电极位置通过术后植入的计算机断层扫描（CT）图像与MR图像配准获得。在植入患者皮层的网格电极图谱上，标出了HFO发生率最高的电极位置。请点击此处查看该图的放大版本。

本文展示的代表性结果表明，所描述的技术在临床环境中具有潜在应用价值，可用于药物难治性癫痫儿童患者术前评估期间无创识别和定位高频振荡（HFOs）。对于两位患者，HFOs 的定位结果在头皮 EEG 与 MEG 上具有一致性（见图5）。少数毫米的定位差异可能归因于高密度 MEG 相较于头皮 EEG 更优的定位能力70，或可能反映了不同的潜在发生源71。该定位结果也与通过 MEG 定义的激惹区一致（见图5 - 右图）。在患者2中，还获得了颅内 EEG（iEEG）数据。通过头皮 EEG 和 MEG 无创定位的 HFOs 区域与通过 iEEG 有创定义的 HFOs 区域一致（见图6）。本方法所得结果可为癫痫手术中电极网格的放置提供指导，以期识别癫痫发生区（EZ）。

讨论

来自动物和人类研究的汇聚证据表明，高频振荡（HFOs）是致痫组织的一种新型潜在生物标志物。尽管有这些证据，HFOs在癫痫的临床诊断或监测中应用仍非常有限，主要原因包括：（i）目前尚无关于HFOs的正式且全球统一的定义；（ii）不同的研究团队在数据记录和分析方面采用的方法各不相同；（iii）利用神经影像技术无创检测HFOs具有挑战性；（iv）HFOs的审阅过程耗时且不切实际，尤其是对于传感器数量众多的多通道脑电图（EEG）或脑磁图（MEG）记录。为了推动HFOs在临床实践中系统化应用，本文介绍了波士顿儿童医院用于从癫痫患儿中无创记录、检测和定位发作间期HFOs的标准方法。此外，还展示了两名药物难治性癫痫患儿通过同步头皮EEG和MEG检测到的HFOs的代表性结果。

实验方案中的关键步骤

本研究提出的方法包括以下关键步骤：（i）对药物难治性癫痫儿科患者进行高信噪比（SNR）的脑电图（EEG）与脑磁图（MEG）同步记录，采集发作间期活动数据（步骤 2.1.1 和 2.1.2）；（ii）对包含发作间期放电的数据进行细致的预处理与筛选（步骤 3.1 和 3.2）；（iii）以高特异性对识别出的高频振荡（HFOs）事件进行视觉审查（步骤 4.3.1、4.3.2 和 4.3.3）；以及（iv）采用合适的定位方法对 HFOs 进行可靠定位（步骤 5.2）。

本方案中最关键的步骤是对自动检测器识别出的高频振荡（HFO）事件进行视觉复核。严格审查自动检测到的HFO对于排除非脑源性HFO至关重要。然而，在对多通道脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）数据进行视觉检查过程中，人工审阅者可能因疲劳或注意力分散而出现错误，从而降低检测过程的特异性。

修改与故障排除

为了避免这些方法的应用对高频振荡（HFO）活动造成扭曲，我们未采用信号空间投影（Signal Space Projection, SSP）和信号空间分离（Signal Space Separation, SSS）方法72,73。特定MEG设备的大多数用户通常使用这些方法来抑制外部干扰并校正头部运动72。然而，仍需进一步研究以确认这些方法的应用是否会影响或扭曲HFO活动，或是否会产生类似人类HFO的伪迹效应。可能需要对信号包络z分数的最低阈值（步骤4.1.1.3）以及激活值的阈值（步骤5.2.6）进行微调，以提高算法在HFO检测中的敏感性，并将HFO区域的定位限制在更局灶的范围内。

该技术的局限性

所述方法存在一些局限性，需在今后的研究中进一步解决。首先，该方法未考虑仅出现在脑磁图（MEG）或脑电图（EEG）信号中的高频振荡（HFOs），且未包含对MEG信号中HFOs的自动检测，这意味着一些实际存在的低信噪比MEG HFOs可能在视觉检查中被遗漏74。此外，该方法检测HFOs的敏感性和特异性，以及其高精度定位HFOs的能力，尚需通过同步记录的头皮EEG、MEG和颅内EEG（iEEG）数据加以验证75。我们的数据显示，单个等效电流偶极子（ECD）所提示的激惹区范围较局灶性HFOs区域更广泛。然而，当对ECDs进行平均处理后，两位患者的偶极子定位均非常接近HFOs区域。这些数据提示两种方法具有特异性，其中HFOs区域在致痫性方面可能具有更高的特异性（尤其是对于HFOs区域与癫痫发作起始区（SOZ）重叠的患者2），相较于激惹区而言，但由于患者样本量过小，尚无法得出确切结论。更为重要的是，HFOs源的定位并不能直接等同于定位引发癫痫发作的癫痫灶（EZ）。我们的研究结果需要通过癫痫手术的术后疗效来加以验证，这将在未来的研究中进行。最后，本研究采用70通道系统记录EEG数据，而目前大多数临床中心仍使用标准的19导电极、依据10-20系统布设的常规临床EEG设置。市场上现已提供更为先进的儿科EEG系统，通道数可高达256。使用此类高密度系统可能进一步提高通过头皮EEG检测到的HFOs区域的定位准确性。

该技术相对于现有/替代方法的重要性

据我们所知，本研究是首个报道通过同步脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）无创定位发作间期高频振荡（HFOs），并进一步探讨其定位结果与颅内记录结果一致性的研究。HFOs的无创记录、检测与定位具有挑战性，因为HFOs是由体积仅为立方毫米量级的微小脑区产生的极微弱信号16,76，且易受噪声和脑背景活动的干扰。最近一项研究提出，通过头皮EEG无创记录到的HFOs代表了多个空间分布的局灶性且协调的活动源的总和60。迄今为止，仅有少数研究28,29,37,38,60成功证明可通过头皮EEG和MEG无创检测HFOs；而进一步通过求解逆问题对这些活动进行源定位的研究则更为稀少37-38。

本文展示了从两名癫痫患儿中通过同步头皮脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）检测到的发作间期高频振荡（HFOs）的证据。HFOs的定位采用了一种先前描述过的分析框架38。代表性数据表明，只要采用适当的定位技术，利用头皮EEG或MEG记录进行源成像，即可实现对发作间期HFOs的无创定位。这一结果与之前一项使用模拟HFOs发生源的体模实验研究一致，该研究指出HFOs可通过MEG进行无创检测并准确地定位32。

传统上，发作间期高频振荡（HFOs）的检测与标记依赖脑电图（EEG）专家对数据进行目视检查。尽管该方法常被视为金标准，但仍存在严重局限性，因其评审者间可靠性较差77,78，且难以应用于传感器数量众多的大规模脑磁图（MEG）和脑电图（EEG）数据集。将HFOs应用于临床实践的关键在于开发能够从头皮记录中自动检测HFOs的算法，从而减少对人工干预的依赖。事实上，头皮HFOs的目视识别极具挑战性，原因包括：（i）头皮上HFOs的信噪比（SNR）较低；（ii）与颅内记录相比，头皮记录中HFOs的发生率较低，这意味着需要分析更长时间的记录数据；（iii）需要分析的通道数量众多，尤其是在高密度EEG或MEG中。过去十年中，已提出多种用于HFOs自动或半自动检测的算法54。早期检测器依赖于时域中的阈值设定，以识别可与持续背景活动相区分的事件49,80。近期进展则建议同时结合频域信息，假设HFO必须表现为在特定频率处具有孤立频谱峰的短暂事件50,56,81。半自动方法似乎是将HFOs应用于临床实践的最合适策略。该方法包含两个阶段：（i）首先通过高灵敏度的自动检测初步识别事件；（ii）随后由专家进行目视复核，以实现高特异性。相比完全自动化方法，该策略具有更高的特异性，并确保最终确认的事件确为起源于大脑的真实HFOs。

本文介绍了一种半自动化的检测方法，可实现从发作间期的头皮脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）记录中检测高频振荡（HFOs）。该方法在既往描述的头皮EEG HFO检测技术60基础上，进一步引入了两个重要的识别标准：（i）对HFO事件进行自动时频分析；（ii）在MEG和EEG记录中HFO事件的时间同步性。

掌握此技术后的未来应用或发展方向

通过头皮脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）等非侵入性神经影像学方法可靠地定位高频振荡（HFOs）至关重要。掌握、改进并验证本方案将为临床医生提供一种可靠的、可通过非侵入性手段记录的生物标志物，用于致痫区（EZ）的识别。此类生物标志物的建立有望减少对长期监测和有创颅内记录的需求，从而显著改善儿童患者的术前评估流程。该方法不仅有助于确定适合手术切除的致痫组织，还可明确区分癫痫与急性症状性发作（二者需要完全不同的治疗策略）以及非癫痫性发作（从而避免部分患者接受不必要的长期监测）。此外，该技术还可能实现对治疗干预效果的评估，而无需等待下一次发作的发生。

披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本工作由癫痫基金会与美国癫痫学会研究资助计划以及哈佛医学院教师职业发展奖学金（Faculty Career Development Fellowship）和教师发展办公室资助。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
VectorView MEG 系统Elekta-Neuromag, FinlandMEG 系统
磁屏蔽室Imedco, Hagendorf, Switzerland三层磁屏蔽室
EEG 系统Elekta-Neuromag, Finland70 导 EEG 系统
3D 数字化仪Polhemus, Colchester, VT

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