如何将H1深度经颅磁刺激线圈用于抑郁症以外的疾病治疗

摘要

H1 深部经颅磁刺激线圈已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗抑郁症。我们展示了如何通过将头盔置于受试者颅骨的不同位置，将 H1 应用于其他疾病，如幻听和创伤后应激障碍（PTSD）。

摘要

深部经颅磁刺激（dTMS）是一种相对较新的技术，采用不同的线圈来治疗多种神经病理疾病。这些线圈由位于颅骨附近的多个平面上的软铜绕组构成，置于特制头盔内，使其产生的磁场相互叠加，从而增强对脑组织的穿透深度。H1型dTMS线圈旨在双侧刺激前额叶皮层，其中对左侧的刺激效应强于右侧。在一项多中心研究中，通过将线圈左侧靠近左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC），H1线圈获得了美国食品药品监督管理局（FDA）对难治性抑郁症治疗的批准。在同一位置，H1线圈也被探索用于治疗精神分裂症的阴性症状、双相抑郁以及偏头痛。当将H1线圈移至受试者颅骨上的不同位置时，其也被研究用于其他多种疾病的潜在治疗。例如，将线圈置于内侧前额叶皮层（mPFC）用于创伤后应激障碍（PTSD）和酒精依赖的治疗；置于右侧前额叶皮层（rPFC）用于焦虑症的治疗；置于颞顶交界区（TPJ）用于幻听和耳鸣的治疗；以及置于运动皮层（MC）和前额叶皮层（PFC）用于帕金森病和多发性硬化症（MS）所致疲劳的治疗。本文还附有通过盐水填充头部模型并使用示波器测量得到的相应电场分布图。

引言

直到最近，仅有一些浅表、重复性经颅磁刺激（rTMS）线圈可供使用，例如圆形、8字形或双锥形线圈。尽管这些线圈可以轻松地在颅骨上任意移动，以针对不同疾病中异常的脑活动区域，但其电场衰减速度非常快。这种快速衰减限制了它们的疗效，使得在需要更深层刺激的情况下难以应用，因为所需的高刺激输出可能对患者造成危险和疼痛。此外，8字形和双锥形线圈的聚焦性实际上需要神经导航技术，尤其是在希望确保作用于正确解剖靶点时尤为必要^1,2,3。

近年来，重复经颅磁刺激（rTMS）在临床上的应用进展主要得益于两个因素。第一个因素是功能神经影像学的进步，使得精神疾病和神经系统疾病的症状及障碍能够被定位到具有明确意义和特异性的神经解剖靶点。第二个因素是生物工程学的发展，使得通过专门设计的深部经颅磁刺激（dTMS）H线圈实现对大脑深部区域进行无创、可耐受的高频刺激成为可能^4,5，同时冷却技术也得到改进（刺激序列间需要长时间冷却会导致治疗时间过长）。这些进展共同实现了对特定症状或疾病状态下所识别出的多种脑区病理活动的长期正常化。上述技术的结合极大地扩展了临床医生的治疗工具，改变了精神科和神经科的临床实践，为治疗难治性患者提供了安全且有效的新途径。

目前已设计出十四种不同的H线圈，可针对特定脑区进行刺激，并已在不同国家用于科研或临床用途。然而，只有H1线圈获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准可用于商业用途，因此在各类H线圈中，H1线圈是患者最容易获得的一种。正因如此，临床医生有必要熟悉使用H1线圈可实施的各类替代性治疗方案，并了解每种方案如何为难治性患者带来益处。需要说明的是，对于无法通过刺激左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）缓解的症状，存在设计更为优化的H线圈可供选择。但由于H1线圈是目前最容易获取的H线圈，本文旨在说明如何以说明书外用途（off-label）的方式对其进行准确定位和使用。

方案

注意：在开始任何经颅磁刺激（TMS）方案之前，需遵守三项预防性说明。第一，患者和操作人员应使用具有30 dB防护等级的耳塞。第二，颅内含有铁磁性物质的患者不得接受TMS治疗。第三，癫痫患者必须对治疗方案进行调整。此外，必须确定个体的运动阈值（MT）（具体操作步骤见下文）。MT定义为在十次尝试中至少五次（50%）通过视觉观察引出肌肉反应（通常为拇短展肌）所需的最低刺激器输出强度。MT用于根据接受治疗的个体情况调整刺激器的输出参数。每种治疗方案均包含特定参数，例如刺激频率、刺激串数量、串间间隔（ITI）或每串中的脉冲数。对于每种疾病，均存在最低治疗次数要求（每日或每周三次），只有完成该最低治疗次数后仍无改善者方可视为治疗无效；而治疗有效者通常需要长期接受每周两次的治疗以获得最大程度且持续的疗效。此外，处于康复期的患者可能从每周一次的维持治疗中获益。目前，不同疾病的持续治疗和维持治疗方案仍在研究中，但初步研究所采用的所有参数均列于表1中，应针对每种特定疾病参考该表。接受深部经颅磁刺激（dTMS）治疗的患者应进行基线评估，包括临床医生和患者的评分量表，并在后续进行随访评估。疾病状态的定义以及用于判断改善和缓解的评分量表不在本文讨论范围之内。例如，用于抑郁症的患者自评量表包括抑郁症状快速清单或贝克抑郁量表；临床医生他评量表则包括临床总体印象量表或汉密尔顿抑郁量表。这些量表均设有明确的缓解界值，而评分下降50%则被定义为有治疗反应。

疾病	解剖靶区/H1位置	刺激方案	治疗频率	治疗调整
MDD6,7,8	左侧前额叶皮层 线圈倾斜	120 MT, 18 HZ, 2秒脉冲串，20秒间隔，55个脉冲串，共1,980个脉冲	每周5天，直至症状缓解或持续改善。若经过44次治疗后无改善，则选择替代治疗方案。	若症状持续改善两周或达到缓解，将治疗频率减少至每周2次，持续三个月。
双相抑郁9,10	左侧前额叶皮层 线圈倾斜	120 MT, 20 HZ, 2秒脉冲串，20秒间隔，42个脉冲串，共1,680个脉冲	每周5天，直至症状缓解或持续改善。若经过20次治疗后无改善，则选择替代治疗方案。	若患者达到缓解或持续改善，继续以每周2次的频率治疗三个月。
精神分裂症—阴性症状11,12	左侧前额叶皮层 线圈倾斜	120 MT, 20 HZ, 2秒脉冲串，20秒间隔，42个脉冲串，共1,680个脉冲	每周5天，直至症状缓解或持续改善。若经过20次治疗后患者无改善 ，则选择替代治疗方案。	若患者达到缓解或持续改善，继续以每周2次的频率治疗三个月。
偏头痛13	左侧前额叶皮层 线圈倾斜	100 MT, 10 HZ, 2秒脉冲串，20秒间隔，18个脉冲串，共360个脉冲	每周3天，持续四周。 若经过12次治疗后患者无反应，则选择替代治疗方案。	若患者达到缓解或持续改善，继续以每周2次的频率治疗三个月。
创伤后应激障碍（PTSD）14	内侧前额叶皮层 线圈对称	在聆听个性化 创伤脚本后，进行120 MT, 20 HZ, 2秒脉冲串，20秒间隔，42个脉冲串，共1680个脉冲	每周3天，持续5周。若经过15次治疗后患者无反应，则选择替代治疗方案。	若患者症状缓解或持续改善，继续以每周2次的频率治疗三个月。对于具有多重创伤事件的复杂PTSD，应更换创伤脚本并重新开始治疗
酒精成瘾15,16,17,18,19	内侧前额叶皮层 线圈对称	在90秒个性化诱发酒精渴求后，进行120 MT, 20 HZ, 2.5秒脉冲串，30秒间隔，30个脉冲串，共1,500个脉冲	每周5天，直至症状缓解或持续改善。若经过20次治疗后患者无反应 ，则选择替代治疗方案。	若患者达到缓解，继续以每周2次的频率治疗三个月。
精神分裂症—听觉幻觉20,21	左侧颞顶交界区（TPJ） 线圈倾斜	110 MT, 1 HZ, 600个脉冲	每周5天，持续4周。 若经过20次治疗后患者无反应，则选择替代治疗方案。	若患者症状缓解或持续改善，继续以每周2次的频率治疗三个月。
慢性耳鸣22	左侧颞顶交界区（TPJ） 线圈倾斜	110 MT, 18 HZ, 2秒脉冲串，20秒间隔，55个脉冲串，共1,980个脉冲	每周5天，持续2周。 若经过10次治疗后患者无反应，则选择替代治疗方案。	若患者症状缓解或持续改善，继续以每周2次的频率治疗三个月。
焦虑症23	右侧前额叶皮层 线圈倾斜	120 MT, 1 HZ, 600–2,000个脉冲	每周5天，持续6周。 若经过30次治疗后患者无反应，则选择替代治疗方案。	若患者症状缓解或持续改善，继续以每周2次的频率治疗三个月。
帕金森病24	运动皮层和前额叶皮层（PFC） 线圈对称	运动皮层：110 MT, 1 HZ, 1,000个脉冲 前额叶皮层：120 MT, 20 HZ, 2秒脉冲串，20秒间隔，50个脉冲串，共2,000个脉冲	每周5天，持续4周。 若经过20次治疗后患者无反应，则选择替代治疗方案。有反应的患者可降低左旋多巴剂量。	在获得持续反应后，继续以每周2次的频率治疗以达到最大疗效。若无维持治疗，患者症状将在三个月后出现退化。
多发性硬化症相关疲劳（MS Fatigue）25	运动皮层和前额叶皮层（PFC） 线圈对称	运动皮层：80 MT, 10 HZ, 2秒脉冲串，1秒间隔，70个脉冲串，共1,400个脉冲 前额叶皮层：120 MT, 18 HZ, 2秒脉冲串，20秒间隔，39个脉冲串，共1,404个脉冲	每周5天，持续4周。 若经过20次治疗后患者无反应，则选择替代治疗方案。	患者应根据需要接受加强治疗。

注意：H1 方案：本文的重点是演示线圈在运动皮层（MC）、左侧前额叶皮层（lPFC）、内侧前额叶皮层（mPFC）、右侧前额叶皮层（rPFC）以及左侧颞顶交界区（TPJ）的定位（见下文步骤 2-7）。本文不涉及刺激器的程序设置，相关说明可参见设备附带的使用说明书。这些方案的设计遵循《赫尔辛基宣言》中提出的原则。

1. 测定运动阈值

1. 将带有两条交叉标尺的蓝色帽罩放置在受试者头部。
2. 将白色矢状标尺的 0 cm 刻度对准鼻根点，透明冠状标尺的 25 cm 刻度置于鼻根-枕外隆凸距离的 40% 处，且标尺的 0 刻度位于患者头部左侧。
3. 使用头盔定位右手静息运动阈值（MT），起始位置为头盔前端距离鼻根点 7 cm，线圈左侧向右倾斜 2 cm。
4. 在刺激器触摸屏上选择"单脉冲"模式，以刺激器输出强度的 50% 施加单次脉冲，同时观察患者右手静息状态下的反应。若未观察到明显运动，或明显运动出现频率低于 50%，则逐步增加刺激强度。初始调整步长为 5%。
5. 若明显运动出现频率超过 50%，则降低刺激强度。初始调整步长为 5%，随后进行精细调节。
6. 重复步骤 1.4 和 1.5，以确定最小运动阈值（MT）。该位置称为"热点"。

2. 在设备用户界面中设置参数

1. 在刺激器触摸屏上按下"重复模式"。
2. 通过触摸屏幕上的输入框，并使用侧边旋钮调整参数。输入表1中的参数，然后按下"运行实验"。
3. 按下绿色按钮启动设备。提醒患者刺激即将开始，然后使用黄色按钮或脚踏板启动刺激。

3. 刺激帕金森病或MS疲劳的MC

1. 找到 MT 后，以对称方式将头盔在 MC 上调直，使头盔前部的 0 刻度对准矢状尺。

4. 刺激左侧前额叶皮层治疗抑郁症、双相抑郁、精神分裂症的阴性症状及偏头痛

1. 沿矢状方向标尺向前移动6 cm，将倾斜的头盔从MT位置推进至MC，再移至左侧PFC。

5. 刺激内侧前额叶皮层以治疗酒精依赖或创伤后应激障碍

1. 将头盔对称地放置于mPFC上方，左右对称，头盔前缘的0标记与帽状结构矢状尺的3 cm标记对齐即， 距鼻根3 cm处

6. 刺激右侧前额叶皮层以治疗广泛性焦虑症或惊恐障碍

1. 通过将头盔向左倾斜 2 cm 并观察静止的左手，找到左侧手部运动区（MT）（按照步骤 1.3-1.4 的镜像操作）。
2. 沿着矢状方向标尺将倾斜的头盔向前移动 6 cm 至右侧前额叶皮层（PFC）。

7. 刺激左侧颞顶交界区以治疗耳鸣或听觉幻觉

1. 将线圈从右手MC的"热点"向后移动4.5 cm、向左肩方向外侧移动6.5 cm，置于左侧颞顶交界区上方。

8. 电场测量

1. 将线圈连接至左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）上方装有生理盐水的倒置头部模型。将刺激器强度设置为50%。使用连接至示波器的偶极探针，逐厘米移动探针位置，当通过线圈传递单脉冲时，示波器即可测量生理盐水头部模型中每个点的感应电场²⁶。
   注意：基于头部模型测量结果生成电场分布图的过程不在本文讨论范围内。简而言之，任意位置的电场值会根据相关实验方案进行归一化处理。例如，在抑郁症治疗中，公认的标准为运动阈值（MT）的120%。因此，电场值会被缩放，使得手部运动皮层（MC）处的电场值为120 V/m，而神经刺激的阈值定义为100 V/m。随后生成大脑内电场分布的彩色图谱，其中电场强度达到或超过100 V/m的像素以红色标示，以便观察哪些脑区的刺激强度超过了神经激活阈值。这些彩色电场图将叠加于脑部MRI扫描图像之上^26,27。

结果

各种方案的初步结果参见表1。图2-5为H1线圈在不同解剖位置下的代表性电场图。H1线圈调整至不同位置的一个示例是针对对药物治疗或心理治疗无效的创伤后应激障碍（PTSD）患者¹⁴。在该研究中，H1线圈被置于内侧前额叶皮层（mPFC）上方。如图3所示，以这种方式放置线圈可明确刺激mPFC；这与将H1线圈置于左侧前额叶皮层（PFC）上方时所观察到的神经元激活模式不同（见图2）。30名PTSD患者被随机分配至三组：第一组在接受创伤事件录音脚本的短暂暴露后接受深部经颅磁刺激（dTMS）；第二组在接受非创伤性脚本的短暂暴露后接受dTMS；第三组在接受创伤脚本的短暂暴露后接受假刺激。刺激方案包括12次治疗（每周3次，持续4周），采用20-Hz频率、运动阈值（MT）120%的刺激强度，每次刺激包含42个2秒的脉冲串，脉冲串间间隔20秒，总计1,680次脉冲。主要结局指标为治疗4周后的CAPS评分。所选结果的图形化展示见图6¹⁴。结果分析显示，仅在接受创伤事件脚本短暂暴露后接受主动dTMS治疗的组别表现出显著改善，且CAPS评分的侵入性症状分量表存在组别与时间的交互效应。本研究完成后，已启动一项针对PTSD患者mPFC区域dTMS治疗的多中心研究。

图1：深度经颅磁刺激（dTMS）装置。 H1线圈的线框图（a），以及包含H1头盔、定位臂、刺激器、冷却系统和推车的dTMS系统的实物照片（b）。请点击此处查看该图的放大版本。

图2： H1线圈在左侧前额叶皮层上方的电场分布图。 彩色场图显示了在手部运动阈值（MT）120%条件下，每厘米间隔的10个冠状切片中每个像素点电场的绝对强度。红色像素表示电场强度超过神经元激活阈值（100 V/m）的区域。 请点击此处查看该图的放大版本。

图3：H1线圈作用于内侧前额叶皮层的电场分布图。 彩色电场图显示了在手部运动阈值（MT）120%条件下，10个间隔1 cm的冠状切片中每个像素点的电场绝对强度。红色像素表示电场强度超过神经元激活阈值（100 V/m）的区域。请点击此处查看该图的放大版本。

图 4： 右侧前额叶皮层上方 H1 线圈的电场分布图。 彩色场图显示在手部运动阈值 120% 条件下，每间隔 1 cm 的 10 个冠状切片中每个像素点电场的绝对幅值。红色像素表示电场强度超过神经元激活阈值（100 V/m）的区域。 请点击此处查看该图的放大版本。

图5： H1线圈在左侧TPJ区域上方的电场分布图。 彩色场图显示了在手部运动阈值（MT）110%条件下，冠状面切片（每间隔1 cm）中每个像素点电场的绝对幅值。红色像素表示电场强度超过神经元激活阈值（100 V/m）的区域。本图修改自参考文献28。 请点击此处查看该图的放大版本。

图6：第一阶段（盲法）中临床医生施测的创伤后应激障碍量表（CAPS）在基线和治疗后的严重程度评分。 图A显示CAPS总分，而图B、C和D分别显示侵入性症状、回避/麻木和过度警觉组分。数值以均值±标准误表示。*与基线相比，P <0.05。经参考文献¹⁴许可重用。 请点击此处查看该图的放大版本。

讨论

方案中的关键步骤
任何dTMS方案中最重要的组成部分都是运动阈值（MT）的准确测量。MT决定了治疗患者所需且安全的个体化剂量或刺激器强度。如果患者的MT被错误地测量为高于其实际MT，最终将导致治疗强度过高，增加患者的癫痫发作风险。同样，如果患者接受的剂量过低（例如， 治疗抑郁症时，若刺激强度为MT的110%而非120%，患者将无法达到缓解。此外，必须确保线圈中正在使用的部分准确定位于目标脑区对应的头皮位置。刺激左侧前额叶皮层（PFC）时，头盔左侧前半部分的导线应紧贴覆盖左侧PFC的颅骨区域；此时头盔右侧与颅骨之间可能存在数厘米的间隙。刺激右侧PFC时，头盔右侧前半部分应紧贴覆盖右侧PFC的颅骨，而头盔左侧与颅骨之间通常也会存在间隙。刺激内侧前额叶皮层（mPFC）时，应将头盔前部向下压至前额上方。通过拉紧线圈后部的调节绳，可使线圈两侧更贴近头部。

调整与故障排除
临床实践中最常见的调整包括：由于舒适度问题，以及因头型大小差异导致线圈与运动皮层（MC）之间的距离不同，需要在经颅磁刺激线圈位于前额叶皮层（PFC）上方时调整线圈的倾斜角度。如果患者在接受左侧PFC抑郁症治疗方案时感到右侧颞部刺激过强，可将头盔调整至更对称的位置。此外，如果从MC向前移动6 cm后导致头盔前缘低于患者的眉毛，则应将头盔向后调整。如果难以确定静息运动阈值（resting MT），首先应尝试确定活动状态下的运动阈值（active MT），因为后者通常较低。

该技术的局限性
除重度抑郁症外，表1中列出的刺激方案远未定型。即使是抑郁症的刺激方案也可能并非最优。这些方案是根据特定实验进行时的已有知识所设计的潜在方案，在应用于相应解剖区域时已证明有效。随着时间推移，随着对特定神经病理学所涉及脑网络、深度经颅磁刺激（dTMS）磁场分布、作用机制、最佳参数、安全性数据、设备耐用性数据的不断积累，以及更多、更大样本病例系列的发表，这些方案有望得到进一步优化。此外，如果需要对非常局灶的特定靶区进行刺激，则该线圈并不适用。对于此类目标，更适合使用“8”字形线圈，因其可对大脑皮层表面非常局灶且表浅的区域进行刺激。然而，由于“8”字形线圈的刺激范围极为局限，可能轻易遗漏与情绪障碍相关的重要背外侧前额叶皮层（DLPFC）结构。事实上，依据简单的5 cm规则定位时，“8”字形线圈的刺激位置甚至可能完全偏离前额叶皮层（PFC）^1,29。此外，近期研究表明，前额叶皮层区域（其与膝下扣带回具有广泛连接）的刺激可能对标准重复经颅磁刺激（rTMS）的抗抑郁作用至关重要^2,3,30。由于这些皮层区域的精确位置在不同个体间存在显著差异³，使用“8”字形线圈极易错过最佳刺激靶点。为解决这一问题，医生必须为患者安排功能性磁共振成像（fMRI）检查，并使用神经导航系统。而H1线圈则不会出现上述问题，因其广泛的刺激场可覆盖所有相关的前额叶皮层（PFC）靶区。

该技术相对于现有/替代方法的重要性
H1 dTMS 线圈是最新进入重复经颅磁刺激（rTMS）领域的线圈。由于其对难治性抑郁症患者具有高效性和良好的耐受性、治疗时间短以及运动阈值（MT）测定简便，该线圈已被精神科医生广泛采用。上述所有优势均源于 H1 线圈能够比传统的“8”字形线圈刺激更深且更大范围的神经组织。然而，由于该线圈被封装在头盔内且不可见，将其从预定靶点移动的想法几乎被视为大忌。此外，坚硬的外部头盔结构使临床医生容易忽略 H 线圈的一个关键设计特点——其内部采用柔软、可弯曲的铜导线。该线圈的底部应紧贴颅骨，靠近需要刺激的神经纤维。对于多年未接触数学与物理知识的临床医生而言，理解 dTMS 线圈的设计原理在概念上存在较大困难。

8字形线圈更易于理解，完全可见，且其效应非常局限。临床医生在将它们从一个位置移动到另一个位置时更加得心应手。此外，8字形线圈已使用多年，有关其用于超说明书适应症的文献报道也更多。然而，这并不应阻碍将H1线圈应用于背外侧前额叶皮层（DLPFC）以外的靶点，无论是依据本文所综述的方案，还是采用新颖的方式。

将电场图作为评估设备潜在效应的一种测量手段，使用充满盐溶液的头部模型所测得的电场图相较于其他方法具有优势。一些研究者曾采用球形头部模型来计算或模拟感应电场，但这种方法准确性较低^31,32,33,34。在形状逼真的、内部填充盐溶液的头部模型中测量真实线圈的感应电场，比任何数学模型更具代表性，但仍不完全准确³⁵。近年来，研究者已开始在解剖结构精确的虚拟组织中模拟电场分布^34,36,37,38。若在植入多个记录电极的尸体上进行实验，可能获得更精确的电场图，但此类实验尚未开展。

掌握该技术后的未来应用或发展方向
在理解如何通过分析线圈图和电场图，将线圈应用于不同解剖靶点之后，可根据文献中已知的潜在靶点和刺激参数，采用相同流程将不同H线圈用于各类疾病。例如，H7线圈设计用于治疗强迫症，可放置于内侧前额叶皮层（mPFC）和前扣带皮层（ACC）上方；H7线圈也可放置于内侧运动皮层（medial MC）上方，用于治疗糖尿病性足部神经病变；或放置于后顶叶皮层（PPC）上方，以刺激轻度认知障碍患者的楔前叶。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
dTMS 系统	Brainsway		包含 H1 线圈、定位臂、推车、刺激器、冷却系统
患者帽	Brainsway		包含带刻度尺的蓝色帽
耳塞			降噪等级达 30 dB