我们提出了一种用于治疗镰状细胞病患者的连续手动换血输注方法。该安全方案旨在有效限制需要长期输血的患者发生铁过载，且无需任何特殊设备即可广泛使用。
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摘要
摘要
患有镰状细胞贫血（SCA）的儿童可能面临脑血管病变和中风的风险，而通过长期输血治疗可预防这些并发症。目前，定期输注浓缩红细胞（PRBCs）是长期输血治疗中最简单且应用最广泛的技术。然而，铁过载是该疗法的主要副作用之一。更为先进的方法包括红细胞单采术（erythropheresis），该方法目前被认为是最安全且最有效的治疗手段。但该技术成本较高、操作复杂，难以在所有地区推广实施，也不适用于所有患者。手动换血输注则是将一次或多次手动放血与浓缩红细胞输注相结合的方法。
在镰状细胞病参考中心，我们建立了一种可持续的手动换血疗法，该方法适用于所有医院环境，无需特殊设备，且具有广泛的适用性。在降低血红蛋白S水平、预防中风以及预防铁过载方面，该方法的疗效与红细胞单采术相当。在无法开展红细胞单采术的情况下，该方法可为患者和医疗中心提供一种良好的替代选择。
引言
β-珠蛋白基因中的单点突变导致异常血红蛋白（血红蛋白S，HbS）的产生，从而引发镰状细胞贫血（SCA），这是全球最常见的疾病之一1。SCA患者的急性症状及部分慢性并发症可通过输注浓缩红细胞（PRBCs）进行治疗。事实上，输注正常红细胞可纠正贫血，同时稀释镰状红细胞，从而提高氧运输能力，并减少溶血和血管阻塞事件的发生。为预防慢性并发症或治疗出现急性并发症的患者，联合使用输血与镰状红细胞清除（通过放血或红细胞单采术）是一种有效方法，可在减少循环中SS型红细胞数量的同时，控制血红蛋白水平和血液黏度的危险性升高2。
镰状细胞病儿童出现精神运动障碍和神经认知缺陷的主要原因之一3 脑血管病变是该疾病的一种毁灭性并发症。对于经颅多普勒超声显示血流速度异常增高的镰状细胞病患儿，定期输血可有效预防首次中风的发生。4对于已发生缺血性卒中的患者，输血治疗是降低复发风险的最适宜方法。5对于慢性治疗，红细胞置换输血优于单纯红细胞输血，因其可清除镰状红细胞并输入正常红细胞，同时降低血液黏度并减少铁过载。然而，单纯红细胞输血仍广泛用于治疗脑部大血管病变。尽管其易迅速导致铁过载4，这一选择通常是由于技术上的简便性，并能最大限度地扩大接受输血治疗的患者数量。事实上，尽管已有报道表明红细胞置换术是镰状细胞病（SCA）患者慢性输血治疗中最有效的方法，但该方法并非在所有地区都能实施；它并不适用于所有患者，尤其是年幼儿童；且需要特定且昂贵的设备。
20 多年来，我们一直采用连续手动换血（MET）方法治疗患有脑血管病变且暂时不符合红细胞单采条件的镰状细胞病（SCA）患儿。2016 年，我们的团队发表了一项对接受多年连续手动输血治疗的患者的随访研究，结果表明，该方法可有效降低血红蛋白 S（HbS）水平，预防卒中效果良好，且铁过载程度的控制与红细胞单采相当6。MET 治疗可在任何医院环境中实施，无需特殊设备，且所需血量与红细胞单采相同。该技术的一个显著优势在于，对于无法接受红细胞单采的患者，它有助于预防或至少减轻反复输血所引起的不良反应（尤其是铁过载）。本文旨在逐步详细介绍如何实施一次连续 MET 治疗，以便那些没有单采设备或存在不适合红细胞单采患者的医疗中心，能够为镰状细胞病（SCD）患者（尤其是儿童）采用这一方法。
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方案
该方案遵循医院伦理委员会的指导原则。换血过程包含三个步骤：患者准备；初始等容放血（如适用）；以及全血置换，包括多个循环过程，或与输注稀释后浓缩红细胞（PRBCs）同步进行的连续全血放血。根据患者的血红蛋白（Hb）水平，可在置换阶段中途增加第四个步骤，即中期等容放血。在治疗开始前，所有必需材料（浓缩红细胞和5%人血清白蛋白）必须准备就绪，且每一步骤均需提前规划。除精密天平和双静脉通路外，无需特殊设备。然而，整个操作过程必须有持续的医疗监护，尤其当置换血量较大时，监护更为重要。
1. 患者安置
- 在开始换血治疗前，需进行实验室检查。检查应在治疗当天进行，且距离治疗开始时间不超过24小时。在医生审核以下检查结果前，不得进行治疗。
注意：检查项目包括全血细胞计数、网织红细胞计数、HbS水平测定、间接抗人球蛋白试验（IAT）、血钙及电解质测定，以及肝功能和凝血功能检测，这些通常由医院的血液学和生物化学部门常规完成。 - 由医生对患者进行全面的体格检查，特别关注心率、血压、呼吸频率和血氧饱和度等血流动力学参数。获取患者近期的体重数据。在整个换血过程中，维持血氧饱和度>98%。为此，患者应取仰卧位，下肢稍抬高，并通过鼻导管给予1 L/min的氧气。
2. 血液制品制备
- 计算并确定初次放血量（见表1）。例如，若患者本次治疗的初始血红蛋白（Hb）浓度为10 g/dL，则在60分钟内放出12 mL/kg的血液。对于体重为30 kg的患者，应放出360 mL血液（此为合适的血量）。
注意：在进行换血输注前，血红蛋白浓度应降至约8 g/dL，因为初次放血量是根据患者的血红蛋白水平计算的（表1）。
若血红蛋白水平低于8.5 g/dL，则无需进行预先放血。对于近期发生过卒中（过去3个月内）的患者，初次放血量不得超过5 mL/kg体重。
| 初始血红蛋白水平 (g/dL) | 10 | 9.5 | 9 | 8.5 |
| 需放血量 (mL/kg) | 12 | 10 | 8 | 5 |
| 放血操作的最短持续时间 (min) | 60 | 60 | 45 | 20 |
表1. 手动换血治疗期间初始放血体积的计算。
初始放血体积根据患者的初始血红蛋白（Hb）水平进行计算，目的是在换血治疗前将Hb水平降至约8 g/dL。初始放血的持续时间取决于放血量。如果Hb水平低于8.5 g/dL，则无需进行预先放血。对于近期发生过中风的患者，初始放血量不得超过5 mL/kg体重。
- 计算交换量；总交换量为每公斤体重35 - 45 mL（例如，若患者为30 kg的儿童，则换血总量约为1,200 mL）。
注：此体积既是换血过程中将被抽出的血液体积，也是在换血过程中输给患者的稀释后浓缩红细胞（PRBCs）的体积。最终体积取决于根据患者体重计算出的换血总量。 - 准备适当体积的5%白蛋白溶液（来自药房），以便在操作开始时即可使用。计算所需体积：开始放血前需输注50 - 100 mL，初始放血阶段另需相同体积以补偿失血，再加换血总量的1/3用于稀释浓缩红细胞。
- 从血库获取适当体积的表型匹配的浓缩红细胞（即，相当于计算换血量的2/3）。
- 通过5%白蛋白溶液稀释浓缩红细胞，将其 hematocrit 从60%降至40%。
注：稀释操作必须在血库内于新的血袋中完成。若无法实现，则使用三通接头同时输注浓缩红细胞和5%白蛋白溶液，并严格保持2/3体积为浓缩红细胞、1/3体积为白蛋白溶液的输注比例。
3. 患者准备
- 在两个不同的肢体上分别建立两条外周静脉通路，一条用于采血，另一条用于输注白蛋白溶液和浓缩红细胞；采血用的静脉通路需保证足够的血流，而输注用的静脉通路则需具备标准血流。若静脉通路严重受限，可使用三通阀通过单一静脉通路完成输注和采血。
- 在换血治疗前后，给予患者口服1 g钙剂；此举可预防因输血袋中含有钙螯合抗凝剂而引发的低钙血症。
4. MET 的第一步：如适用，进行等容放血术
- 通过一条静脉通路开始输注5%白蛋白。在输注约20–50 mL白蛋白溶液后，通过另一条静脉通路开始放血。
- 为实施放血，在患者手臂上建立外周静脉通路，并连接至一个空的放血袋。将放血袋置于患者床面水平以下。观察静脉血逐渐充满放血袋。
- 若血流速度过低，可抬高患者床面（或降低放血袋位置），以增加手臂与放血袋之间的高度差，从而提高血流速度。若血流极低，可选择由护士通过静脉管路上的三通阀，使用50 mL注射器手动抽血。
注意：放血速度必须与输注速度保持一致，以严格维持等容平衡。
- 若血流速度过低，可抬高患者床面（或降低放血袋位置），以增加手臂与放血袋之间的高度差，从而提高血流速度。若血流极低，可选择由护士通过静脉管路上的三通阀，使用50 mL注射器手动抽血。
- 在放血过程中，使用精密天平称量放血袋的重量，以便实时调整输注速度，补偿所放失的血容量。
注意：若无可用天平，或仅有一条静脉通路，则每输注20 mL白蛋白后，放血20 mL。 - 放血步骤结束时，按照制造商说明书使用血红蛋白即时检测法测定血红蛋白（Hb）水平，并确保其浓度约为8 g/dL。
- 在初始等容放血阶段，每5分钟监测患者一次。若观察到与患者年龄相关的临床变化，应立即停止放血。
5. MET 的第二步：等容交换输血
- 出于安全考虑，应先开始输注稀释后的浓缩红细胞（PRBCs）。输注前20 mL血液后，再开始放血。此步骤计划的放血总量应与输血量相同（35–45 mL/kg体重）。
注意：采血速度必须与稀释后浓缩红细胞（PRBCs）的输注速度相同，操作方法同前一步骤。即， 使用精密天平称重，或交替进行20 mL循环。 - 在交换步骤进行到一半时，按照步骤4.3所述检测血红蛋白水平。如果该水平是 > 9.5 g/dL，则进行额外一轮放血治疗；否则，继续换血输注。
- 在换血过程中每15分钟监测患者一次；护士必须密切观察是否出现任何临床和/或血流动力学变化。
6. 额外采血
- 如果在换液步骤进行到一半时血红蛋白（Hb）水平 > 9.5 g/dL，应再进行一次放血采血（见步骤4.1），以避免在治疗结束时Hb水平过高。
注意：额外放血步骤的采血量取决于Hb水平（表2）。
为保持该额外放血步骤的等容状态（如同其他步骤一样），需按照上述方法同时输注5%白蛋白进行补偿。
| 中期血红蛋白水平（g/dL） | 10.5 | 10 | 9.5 |
| 需放血量（mL/kg） | 8 | 6 | 3 |
| 放血操作的最短持续时间（分钟） | 30 | 20 | 15 |
表2. 手动换血治疗过程中间阶段采血量的计算。
若换血步骤进行至中途时血红蛋白（Hb）水平高于9.5 g/dL，应进行额外的采血，因为存在治疗结束时Hb水平过高的风险。初始放血的持续时间仍取决于采血量的大小。
- 与初次采血相同，每5分钟监测患者一次。若出现临床变化，立即停止采血。
- 额外采血后，使用血红蛋白即时检测法检测血红蛋白（Hb）水平，然后采用相同方法继续进行换血操作。
7. 最终实验室检测
- 换血治疗结束时，进行血红蛋白（Hb）、HbS 和血钙的实验室检测。在实验室检测结果（或至少血红蛋白水平）经医师核查之前，不允许患者离开。
注意：总体而言，尽管操作持续时间因需放血和交换的体积而异，但平均持续时间约为 4 小时。
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结果
在此，我们将比较MET方法与红细胞单采术（erythrapheresis）6在安全性、成本和效率方面的差异，后者是降低镰状细胞病（SCD）患者HbS百分比的最有效方法。为此，我们在SCD参考中心记录了1,353次输血交换治疗，其中包括333次AET和1,020次MET，所有患者均为患有脑血管病变和/或卒中的SCD儿童。对于患者，我们选择在体重低于25 kg的儿童中，或在缺乏红细胞单采术所需高血流静脉通路（如足够大小的外周静脉、动静脉瘘或留置中心静脉导管）的儿童中采用MET。相反，只要具备合适的静脉通路，体重超过25 kg的儿童则系统性地接受AET治疗。
关于交换效率，我们观察到在一次 MET 治疗后，HbS 中位数下降了 18.8% [15.2; 23.0] 与 21.5% [17.8; 25.1]，在红细胞单采术后，手动方法的浓缩红细胞消耗量略高（每次MET治疗31.7 mL/kg [...
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讨论
该操作相关的风险在于放血与输血之间可能出现意外的失衡，从而导致危险后果。快速的血液流失将引发低血容量和急性贫血，而无出血情况下的过量输血则会导致血液黏度危险性升高。在这两种情况下，镰状细胞病（SCA）患者均可能出现血管阻塞并发症以及中风。因此，必须为每位患者配备一名专职护士，在整个操作过程中始终守在患者床旁。同时必须实施严密的医疗监护，并确保医生在出现任何问题时能够迅速到场。一旦出现意外的血流动力学改变，必须立即由医务人员介入，并暂停操作直至患者状况稳定。为避免任何意外事件，在开始治疗前必须谨慎计算放血量、白蛋白补充量以及换血输血量，必要时应进行双重核对。操作开始前，患者床旁必须备齐所有所需物品（浓缩红细胞和白蛋白），护士需定期检查静脉通路。最后，治疗前、治疗中途及治疗结束时的血红蛋白水平均须检测，并由医生确认认可。
该方法的一个局限性是每次治疗需要建立两条静脉通路。尽管该技术也可仅通过一条静脉通路完成（通过交替进行20 mL的短周期放血/输血），但更理想的情况是双臂各有一条大口径静脉。该技术的另一个局限性在于，尽管初期能够控制血清铁蛋白水平，但在使用该方法后的两年内仍存在铁过载的...
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披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
我们感谢患者及其家长的持续支持；感谢护理人员的辛勤付出；感谢巴黎地区法国血库主任Bierling教授，感谢他支持我们医院与他的团队合作开发持续性人工换血疗法；同时感谢巴黎狄德罗大学和罗伯特·德布雷医院给予的支持。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 精密天平 | |||
| 套管（x2） | Macopharma | ||
| 输液管路（x2） | Macopharma | ||
| 采血袋（x4） | Macopharma | ||
| 三通接头 | |||
| 注射器（x4） | |||
| 血红蛋白检测 | HemoCue | Hb 201+ 系统 |
参考文献
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