实时fMRI神经反馈训练的实施方案

摘要

诱导和/或控制神经可塑性的能力可能对未来治疗神经系统疾病以及脑损伤后的恢复至关重要。本文介绍了一种利用功能性磁共振成像进行神经反馈训练以调节人类大脑功能的实验方案。

摘要

神经系统疾病的特点是大脑在细胞、分子和神经环路水平上出现异常功能。新兴的诱导和调控神经可塑性过程的方法，有望纠正异常功能，甚至将受损脑区的功能转移到生理上健康的脑区，从而显著改善整体健康状况。在当前正在开发的神经可塑性干预手段中，基于功能性磁共振成像（fMRI）的神经反馈训练（NFT）具有多项优势：完全无创、非药物性、可对目标脑区进行空间定位，且目前尚无已知的副作用。此外，最初基于fMRI开发的NFT技术通常可转化为无需医疗专业人员或复杂医疗设备支持、在扫描仪外即可进行的训练练习。在fMRI神经反馈训练中，系统实时测量大脑特定区域的fMRI信号，经过处理后即时呈现给受试者。通过训练，受试者逐步发展出可自主调控该信号及其潜在神经生理基础的心理加工策略。fMRI NFT已被用于训练对多种脑区的自主控制，涉及认知、行为和运动等多个系统。此外，fMRI NFT在多种应用场景中展现出良好前景，包括神经系统疾病的治疗以及人类基线能力的增强。本文介绍了本机构开发的一种fMRI NFT实验方案，可用于调控正常及异常的脑功能，并提供了该方法用于靶向认知和听觉脑区的若干应用实例。

引言

神经系统疾病对患者本人、其家庭以及社会均构成重大障碍。目前针对神经系统疾病的治疗手段要么缺失，要么疗效存疑，且往往仅针对疾病的症状进行干预。耳鸣——即对声音的幻觉感知——便是如此，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何针对耳鸣的治疗方法。耳鸣可能对个人生活造成深远影响，通过降低注意力或改变对真实声音的感知，干扰日常活动。此外，耳鸣患者还可能出现疲劳、压力、睡眠障碍、记忆问题、抑郁、焦虑和易怒等症状¹。现有的一些疗法，如抗抑郁药和抗焦虑药物，仅有助于缓解相关症状，可能无法治疗疾病的潜在病因。这使得开发这些疾病的创新疗法成为亟待填补的关键空白。

采集技术、计算能力和算法的进步彻底改变了功能磁共振成像（fMRI）数据的测量与处理速度。这使得实时fMRI成为可能，即在数据采集的同时进行处理。早期的实时fMRI应用受到限制²，主要原因是无法快速完成离线分析中常见的预处理步骤，例如头动校正。随着计算技术和算法的改进，实时fMRI的速度、敏感性和多功能性已显著提升³，使得类似的离线预处理能够在实时条件下实现。这些进展推动了实时fMRI在四个主要领域的应用：术中手术引导⁴、脑-计算机接口^5,6、根据当前脑状态动态调整刺激⁷，以及神经反馈训练⁸。

NFT 虽然并非实时功能磁共振成像的最初研究重点，但正成为一个日益重要的研究领域，个体通过运用心理策略，学会自主调节大脑活动即 想象任务）。NFT 是一种操作性条件反射形式⁹，这已被证明可增加猴子神经元的放电率和神经元活动¹⁰此外，fMRI NFT 已被关联到 spike timing-dependent plasticity（ spike 时序依赖性可塑性），即在联想学习过程中发生的神经改变。¹¹进一步的证据表明，功能性磁共振成像引导的神经反馈训练（fMRI NFT）可通过长时程增强（Long-Term Potentiation, LTP）诱导神经可塑性，从而提升突触效能。¹²另一种假说认为，技能学习涉及细胞层面的学习机制，例如对脑活动的自主控制，并可能涉及电压依赖性膜电导的变化——表现为神经兴奋性的改变¹³在任何情况下，fMRI NFT 似乎都会在神经层面上影响大脑。这些理论为将 fMRI NFT 应用于神经系统疾病治疗提供了有力依据。

与传统的功能性磁共振成像（fMRI）不同，fMRI神经反馈训练（NFT）为研究大脑活动与行为之间的关系提供了新的机会^11,14。近年来，涉及fMRI NFT的研究显著增加，2011年至2012年发表的文章数量（n = 30）几乎是此前10年（n = 16）的两倍¹¹。最早的fMRI NFT研究之一由Weiskopf及其同事于2003年开展⁸。该研究通过一名参与者成功验证了在线反馈及对前扣带皮层（Anterior Cingulate Cortex, ACC）fMRI信号进行自我调节的可行性。反馈显示延迟约为两秒，比此前少数几项研究快了一个数量级以上。首项完整的研究于2004年完成，6名参与者学会了调控躯体运动皮层的活动¹⁵。fMRI NFT在同一天内分三次会话完成。在个体和群体层面上，训练过程中均观察到躯体运动皮层目标区域活动的空间选择性增强。而在对照组中未观察到该效应，该组在实验早期接收的是来自背景区域（与所执行任务无相关性）的真实fMRI信息。此后，研究人员已证实人类能够学会自主调控来自多个脑区的fMRI信号，包括前扣带皮层（ACC）¹⁶、杏仁核¹⁷、前岛叶^18,19、听觉和注意力相关网络²⁰、双侧喙侧前额叶皮层²¹、背外侧前额叶皮层^12,22,23、运动皮层^{24,25,26,27,28}、初级听觉皮层^29,30、与情绪网络相关的脑区^31,32、右侧额下回³³以及视觉皮层^34,35。

许多神经系统疾病的潜在机制尚不明确。以耳鸣为例，在大多数病例中，这种幻听现象并无明显的来源^36,37,38。尽管如此，有证据表明，中枢机制可能在部分个体的耳鸣感知中起主导作用，这一点已通过听神经完全切断后症状仍未缓解的病例得到证实³⁹。研究发现，耳鸣与初级听觉皮层的过度活跃有关^40,41,42。进一步的证据表明，耳鸣的影响还延伸至参与情绪和注意力状态处理的脑区⁴³。基于这些异常神经活动模式，可开发基于功能性磁共振成像（fMRI）的神经反馈训练（NFT）范式，以诱导并调控促进正常神经活动模式的神经可塑性机制。

方案

以下fMRI NFT方案符合莱特州立大学机构审查委员会提供的指南。

1. 对照组

1. 预先仔细考虑并确定对照组。a priori 设计对照组，以便能够评估假设，并排除其他因素（如反馈显示所产生的练习效应或预期效应）的影响⁴⁴。

2. 硬件设置

1. 在受试者进入磁共振成像（MRI）室之前，按照传统功能性磁共振成像（fMRI）的相同流程准备所有硬件设备。
2. 将磁共振兼容的显示设备和反应装置系统连接至刺激计算机（PC）。
3. 将磁共振兼容反应装置和耳机的线缆穿过或绕过磁共振成像仪的扫描孔道进行布线。
4. 将磁共振成像仪的TR触发输出连接至刺激计算机（PC）。
   注意：在某些配置中，该触发信号可能先连接至磁共振兼容的反应装置硬件，再由该硬件连接至刺激计算机。这对于刺激呈现与数据采集的同步至关重要。
5. 调整磁共振兼容显示器的位置，确保受试者可通过固定在头部线圈上的反射镜清晰看到显示内容。

3. 受试者体位摆放

注意：受试者应以与常规脑部 MRI 相同的方式，按照传统功能性磁共振成像（fMRI）的体位，安置在扫描仪检查床上。

1. 让受试者仰卧于扫描仪检查床上。要求其保持头部位于头部线圈内。
2. 将耳机戴在受试者头部，并确保双耳完全覆盖。如需额外听力保护，应在放置耳机前先插入耳塞。
3. 在受试者膝盖下方放置垫子以增加舒适度。
4. 将头部线圈的上部固定到位。
5. 将反射镜安装到头部线圈上。
6. 将反应装置放置于受试者手中。
7. 标记受试者鼻根相对于扫描仪的位置。
8. 将标记位置移至磁共振成像（MRI）孔径中心。
9. 确认受试者能够通过反射镜看到整个显示画面。必要时请受试者调整反射镜角度。

4. 定位目标区域

1. 执行 "功能的" 定位器。利用功能定位器中的脑活动来定义目标感兴趣区域（ROI）¹¹.
   注意：此运行的执行方式与传统fMRI类似。然而，目标ROI也可使用个体解剖结构或标准化图谱来定义，从而无需进行功能定位扫描。
   1. 向参与者提供书面和/或视觉化的任务说明。
      注意：这些说明应简洁但包含足够的信息，以确保受试者能够顺利完成功能定位任务中的操作。此处的说明告知受试者屏幕上将出现一个点，并可能通过耳机听到声音。受试者的任务是保持放松，并将注意力集中在该点上。
   2. 开始同步施加可听刺激（例如， 双侧连续白噪声²⁹）并通过按下按钮进行数据采集 "扫描" MR 扫描仪上的按钮
      注意：此步骤通过使用fMRI采集的TR触发信号来编程控制刺激的呈现。TR触发由fMRI扫描协议控制，但可能受MRI设备制造商及所安装软件包的影响。可提供任何视觉、触觉和/或听觉刺激，以执行其他任务和/或靶向其他脑区。
      1. 以区组化模式交替呈现任务刺激（白噪声）与匹配的对照刺激（无噪声）。使用对照刺激来激活在任务刺激中被诱发的非目标网络/系统。
         注意：这种交替是通过将刺激与fMRI采集同步并监控TR脉冲实现的。
      2. 使用梯度回波MRI脉冲序列采集全脑平面回波成像；该脉冲序列的示例参数包括：在相位和频率方向上为64 × 64的采集矩阵，41个平行于前连合-后连合平面的切片，体素尺寸为3.75 × 3.75 × 3 mm³ 体素大小，0.5 mm 层间距，启用脂肪抑制，TR/TE = 2,000/20 ms，翻转角 = 90°。
2. 使用多变量统计方法，从功能定位过程中采集的fMRI数据计算激活图。
   注意：以下步骤是对传统fMRI处理流程的一种变体。部分步骤已被删除或简化，以缩短处理时间。
   1. 使用基于标准预处理技术开发的定制软件在数据采集期间对数据进行预处理^12,45.
      1. 使用高斯低通核（半高全宽为4.5 mm）进行三维空间滤波。
      2. 使用三线性插值法，将每个体积的质心与功能定位像的第一个体积对齐，以校正平移运动。
      3. 使用高斯低通核（σ = 3 s）进行时间滤波。
   2. 建立模型以预测任务引发的神经生理反应；该过程的实施方式与传统fMRI相同。
      1. 建立一个心理模型，用于描述每个时间点的活动状态和静息状态⁴⁶该模型在任务期间的时间点用“1”表示，对照用“0”表示。
      2. 将心理模型与预定义的血流动力学响应函数（HRF）进行卷积⁴⁶ 预测任务引起的fMRI（神经生理学）反应。
   3. 使用一般线性模型（General Linear Model, GLM）将每个体素的fMRI数据随时间的变化拟合到神经生理模型。这将产生一个 β 参数图，该图被转换为 t- 或 z- 使用标准统计变换的统计图（激活图）。
3. 使用叠加在平均fMRI图像上的激活图，确定后续神经反馈所用反馈信号的脑区。
   注意：此步骤使用自定义软件完成。为去除全局性和非特异性变化，还可定义第二个感兴趣区域（ROI）。
   1. 使用鼠标滚轮或切片滑动条浏览各切片，以在fMRI数据中找到可见的解剖标志，例如侧脑室前角下表面¹².
   2. 使用阈值滑动条对激活图进行阈值化处理，以显示在功能定位过程中目标区域内激活最显著的体素。
      1. 通过选择一个阈值来执行此操作 先验的 或通过手动调整阈值。
   3. 使用鼠标左键选择激活值高于选定阈值且位于目标区域内的单个体素，以添加至感兴趣区域（ROI）。
      注意：可从一个或多个切片中选择体素。

5. fMRI NFT

1. 使用箱车模型进行交替任务和对照条件的神经反馈实验。
   1. 实施一项任务条件，要求参与者升高或降低目标脑区的活动水平，其中控制的方向对于实现预期结果至关重要。
      注意：例如，许多脑区在耳鸣患者中呈现过度活跃状态，因此降低这些区域的活动可能有助于恢复正常的神经活动模式。
   2. 在任务条件之间交替设置对照条件，让参与者通过放松身心、清空思绪使活动恢复至静息状态。
   3. 为参与者提供一份脚本化的正念任务示例，用于两种条件下的起始辅助，以调节脑活动趋向目标状态。指导参与者执行能够引导脑活动趋向目标状态的正念任务。
      1. 在耳鸣示例中，指导参与者将注意力从听觉系统转移到其他感觉系统，以降低听觉活动。
   4. 基线计算
      注意：由于每次运行前需对 MRI 硬件组件进行调谐，因此在向参与者呈现反馈之前，需使用基线数据对采集的数据进行归一化处理。目标区域的基线平均值是通过每次 fMRI NFT 运行开始时获取的一个或多个容积图像的平均值来确定的。^12,47.
      1. 在扫描开始前呈现倒计时，指导受试者在此期间保持放松。 
2. 通过按下开始同步刺激呈现和数据采集 "扫描" 在MRI扫描仪上按下按钮。采用梯度回波MRI脉冲序列，以与第4.1.2步中功能定位扫描相同的方式采集平面回波图像。
3. 获取基线体积。
   1. 视觉呈现倒计时计时器和空白反馈显示。
   2. 使用自定义软件在数据采集过程中进行处理。
      1. 使用高斯低通核（半高全宽为4.5 mm）进行三维空间滤波。
      2. 使用每个体积的质心校正平移运动；通过三线性插值将每个体积配准至功能定位序列的第一个体积。
      3. 计算目标 ROI 在时间和空间上的平均信号。
      4. 对每个体积中目标感兴趣区域（ROI）内的所有体素信号进行求和。
      5. 通过将总和除以 ROI 内体素的数量，为每个体积创建 ROI 平均值。
      6. 对基线体积的总和求平均值。
4. 获取神经反馈容积数据
   1. 使用自定义软件在数据采集期间进行预处理。
      1. 使用高斯低通核（半高全宽为4.5 mm）进行三维空间滤波。
      2. 使用三线性插值法，将每个体积的质心与功能定位序列的第一个体积对齐，以校正平移运动。
   2. 计算反馈信号。在功能性磁共振成像神经反馈训练（fMRI NFT）过程中，每个采集的体积数据都会生成一个反馈信号。该信号将呈现给受试者，以帮助其学习自主调控。
      1. 对目标感兴趣区域（ROI）内所有体素的fMRI信号取平均值，得到一个单一数值。
      2. 计算当前感兴趣区域（ROI）平均值与ROI基线平均值之间的百分比变化。可选地，可根据参与者的任务表现对该信号乘以相应的缩放因子进行调整。
      3. 通过时间滤波（仅包含过去成分、sigma为3秒的高斯低通核）将当前的百分比变化与先前神经反馈体积的反馈信号相结合，计算反馈信号。
   3. 显示反馈信号。
      1. 通过温度计样式的条形图显示当前反馈信号，其中条形的高度与反馈值成正比^18,19,21,34.
      2. 在反馈显示界面上向参与者叠加操作说明。
         注意：这些指示应尽可能简单，用于指导参与者放松，或提高或降低活动水平（即 温度计条
   4. 可选择性地提供额外刺激。可在反馈的同时呈现额外的视觉、听觉或触觉刺激。

6. 评估对目标 ROI 的自我调节能力。

注意：完成神经反馈训练后，需要对每次训练运行中目标区域的自我调节能力进行量化。

1. 分析受试者内部反馈信号的变化¹²。
   1. 建立一个心理模型，用以表征神经反馈中的静息状态和任务状态。
      注意：该模型将与预定义的血流动力学响应函数（HRF）进行卷积，以生成神经生理学模型。此过程与功能定位实验中所述方法相同。
   2. 使用广义线性模型（GLM）将反馈信号的时间序列拟合到神经生理学模型中。由此得到一个β参数，该参数可转换为t-或z-统计量，以表征自我调节能力。
2. 进行受试者间的比较。
   注意：代表自我调节表现的统计量可通过适当的统计分析方法（例如， 配对t-检验或方差分析）在不同运行或组别之间进行比较。这些检验可用于评估训练过程中及不同组别间对目标脑区自我调节能力的变化，并可用于验证研究的假设。

结果

我们的团队在18名受试者中证明了通过功能性磁共振成像神经反馈训练（fMRI NFT）可显著增强对左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）的自主控制能力。对自主控制能力的定量数值进行了组内单因素方差分析（one-way ANOVA）¹². 该分析显示，左侧DLPFC的控制作用在5 x期间显著增强
6分钟24秒的神经反馈训练，分为5次独立的训练 session，在14天内完成（图1；F_(4,68) = 2.216，p = 0.038，假设球形条件，单尾）。通过2 × 2混合模型方差分析（ANOVA），比较了在神经反馈训练（NFT）前后完成的复杂多任务测试表现的变化，并与未接受神经反馈的对照组进行比较。事后Bonferroni校正的比较显示，未接受额外训练的复杂多任务测试表现显著提高（p <0.005，单尾），且这一增幅显著大于对照组，对照组接受了类似的训练但未获得神经反馈的额外辅助（p <0.03，假设球形度，单尾检验¹²尽管实验组在训练过程中逐渐获得了对左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）的控制，但控制水平并未达到 plateau（平台期）。这表明，产生行为学效应并不需要达到最大程度的控制，进一步训练可能带来更显著的效果。¹²此外，我们的团队揭示了功能性磁共振成像（fMRI）神经纤维缠结（NFT）联合 n-反馈训练会在大脑活动中产生局限于目标区域的局部变化，而不会影响工作记忆网络中的上游或下游成分（图2)²².

关于耳鸣，既往一项研究已探讨了功能性磁共振成像神经反馈训练（fMRI NFT）作为潜在治疗方法的可能性²⁹。该研究在单次训练会话中完成了4次、每次4分钟的神经反馈训练。在单次fMRI NFT会话前后均进行了耳鸣相关的行为学评估。研究成功实现了对听觉皮层的自主性下调，并导致听觉激活显著降低。该研究表明fMRI NFT在治疗耳鸣方面具有前景，但该研究仅纳入了六名受试者，且未设置对照组进行比较。此外，未对行为学数据进行统计学分析。进一步拓展该研究可能为耳鸣患者揭示新的治疗机会。

图1：对左侧DLPFC调控能力的逐步增强。 每次神经反馈训练（在不同日期进行）中左侧DLPFC的平均调控水平以浅绿色圆点表示。线性回归分析显示，随着训练的进行，调控能力显著提升（深绿色线；β = 1.078，p <0.033）。误差条表示1个标准误（SEM）。本图未经修改，引自Sherwood et al.¹²，根据Creative Commons Attribution许可重印。 请点击此处查看此图的放大版本。

图2：学习控制左侧背外侧前额叶皮层的局部效应。 (A) 功能磁共振成像神经纤维束示踪（fMRI NFT）所选体素的纳入概率 n-后部功能定位区。浅蓝色体素在NFT目标区域中出现频率最高，深蓝色体素出现频率较低，透明体素则未被包含。B基于体素的方差分析结果显示训练阶段的主效应（红黄色）。该效应与靶向NFT的左侧DLPFC感兴趣区（ROI）存在较大重叠。轴向切片按放射学惯例显示，坐标分别为z = 22、26、30、34和38 mm（从左至右）。未修改自Sherwood的工作 等²²，根据知识共享署名许可协议转载。 请点击此处以查看此图的放大版本。

讨论

本文讨论的fMRI NFT方案可被调整以靶向大脑中的任何区域，并阐述了一种基于单变量、感兴趣区域（ROI）的神经反馈方法。通过设计额外的功能定位任务以激活其他脑区，即可实现对该区域的神经反馈。通过将这些任务整合到定制的神经反馈软件中，我们已开发出一个非常简便的流程。然而，该方法存在一个限制：目标区域必须通过功能定义。目前，我们团队开发的软件尚不具备在功能图像与解剖图像之间进行任何配准的功能，因此暂时无法实现其他ROI选择方法，例如基于图谱的ROI。此外，操作者可轻松调整刺激和神经反馈的参数（例如，区块持续时间、区块数量，以及包括TR在内的成像参数）。同时，也可设置转移运行（transfer runs），用于评估受试者在无神经反馈条件下自我调节目标ROI的能力。我们开发的软件目前不支持利用多变量模式^35,48或脑区间功能连接⁴⁹进行神经反馈。

功能磁共振成像神经反馈训练（fMRI NFT）相较于其他形式的神经反馈具有显著优势，但也存在局限性。fMRI NFT 的主要优势在于其空间分辨率，优于所有其他类型的神经反馈，例如基于脑电图（EEG）的神经反馈。更高的空间分辨率使得能够针对全脑范围内的特定脑区或功能进行精准调控⁵⁰。目前，其他治疗方法（如药物治疗）尚无法实现这种靶向性，因为后者具有系统性作用特点。然而，fMRI NFT 的主要缺点是存在时间延迟。不仅其采样速率远低于脑电图（可慢达三个数量级），而且与 fMRI 信号相关的血流动力学延迟进一步加剧了这一问题。尽管如此，已有大量证据表明，受试者能够克服这种延迟，并通过训练学会调控自身的脑活动（例如，参见 Sulzer et al.¹¹ 和 Scharnowski et al.⁵⁰ 的综述）。

功能性磁共振成像神经反馈训练（fMRI NFT）的应用日益广泛，但仍处于初级阶段。因此，目前尚未形成统一的实践标准。本文所述方案基于科学界普遍认可的方法。例如，在不同研究中已采用多种形式的反馈显示方式，包括温度计样式的条形图^18,19,21,34。此外，以目标脑区基线计算得出的信号变化百分比作为反馈信号的方法也已被广泛使用^{12,19,21,25,30,51,52}。

调控大脑中的可塑性效应为治疗伴有异常脑活动的神经系统疾病或脑损伤提供了一种创新的治疗技术，例如上文讨论的与耳鸣相关的情况。尽管将神经调节转化为行为效应的确切机制仍不清楚，但功能性磁共振成像神经反馈训练（fMRI NFT）已与长时程增强（LTP）相关联¹¹。在学习过程中，当个体主动调节与任务相关的脑网络活动时，其行为会得到强化。这种强化会引发神经可塑性机制的参与，从而使该网络运行更加高效。这一现象与其他神经反馈训练（NFT）技术相一致，例如基于脑电图（EEG）的神经反馈，即训练个体控制从头皮局部区域记录到的电信号的频率波段^53,54,55。另有研究指出，突触可塑性引起的长时程增强可导致突触效率增强¹²。另一种假说认为，学习的细胞机制可能涉及电压依赖性膜电导的改变，表现为神经元兴奋性的变化¹³。无论如何，fMRI NFT似乎会引起细胞水平的变化，而个体可能学会在一定程度上调控这些过程。这种能力及其引发的变化可能在理解以及开发脑损伤和神经系统疾病治疗方法方面具有关键意义。

fMRI NFT 的一个重要方面是测量行为的变化。这对于许多预测由 NFT 引起的神经变化所驱动的行为改变的假设至关重要。至少应在两个时间点收集这些评估：NFT 前和 NFT 后。以耳鸣为例，这些行为评估可以仅包括主观问卷，因为目前尚无针对耳鸣的直接测量方法。对于其他神经系统疾病，应通过文献综述来确定所研究的特定假设所适用、合理且已有记录的行为评估方法。某些假设需要在更多时间点进行测量，例如探讨 fMRI NFT 近期、短期和长期效应的研究。某些评估可能需要在 NFT 前进行训练，以减少学习效应的影响。其他假设甚至可能需要进行神经系统测试，例如关注脑代谢物水平、脑灌注或功能网络的研究。

fMRI NFT 操作包含两个关键阶段。第一阶段是确定用于神经反馈的目标脑区。在开展任何操作之前，应进行系统的文献综述，以研究与神经系统疾病或脑损伤相关的神经通路以及重要的脑结构和功能。基于此，应谨慎选择关键的脑结构或功能作为神经反馈的目标。接下来，需进一步开展文献综述，以考察与该结构或功能相关的任务。该任务可能与疾病本身相关，也可能不相关，但必须确认该任务能够在目标人群中有效激活所期望的脑区。在神经反馈操作过程中，目标脑区将在个体基础上于首次扫描或每次扫描时被选定。因此，个体间和个体内变异性可能是导致结果不可预测的重要因素。建立标准化的目标脑区选择方案并对相关人员进行充分培训至关重要。定义目标感兴趣区（ROI）有两种方法：解剖学方法和功能学方法。解剖学方法利用结构 MRI 扫描，仅依据解剖结构（可能结合标准图谱）来定义目标区域。功能图像将与结构图像进行配准，目标区域随后被转换至功能空间^21,26。在功能学方法中，目标区域是从通过功能定位任务所生成的激活图中选定的^{11,12,24,29,44}。本文讨论的即为此种方法。

fMRI NFT 的第二个关键阶段是对照组的选择。对照组对于确定 fMRI NFT 的效果至关重要，因此在选择对照组时应审慎考虑。以往的研究采用了多种不同的对照方式。一种常见的对照组设计是让受试者在接收虚假反馈的情况下尝试自主控制。这种虚假反馈可以来自实验组某位受试者的匹配信号^21,44，或来自与目标过程无关的脑区信号而受试者并不知情^17,33,44，亦或是将真实反馈信号反转后提供⁵²。其他研究则采用另一种对照组，即受试者尝试自主控制但不提供任何神经反馈信号^12,21,44,56。

先前的一项研究表明，当受试者试图控制虚假反馈时，与被动观察反馈显示相比，双侧脑岛、前扣带皮层、辅助运动区、背内侧前额叶以及外侧前额叶区域的激活程度增加⁵⁷。这些发现表明，当存在控制脑活动意图时，广泛的额顶叶网络和扣带回-岛盖网络会被激活。此外，这些结果提示，在神经反馈训练（NFT）实验中常用的传统对照组，即使面对虚假反馈，也会动用与认知控制一致的神经相关机制。另一项独立的元分析揭示，前脑岛和基底神经节的活动是尝试自主控制的关键组成部分，这两个脑区均参与认知控制及其他高级认知功能⁵⁸。该元分析的结果进一步证实了先前的研究发现⁵⁷。综合来看，这些证据表明，明确区分成功自主控制的效果与尝试自我调节相关效应至关重要。因此，纳入不进行自我调节尝试的对照组可能具有重要意义。

然而，以往的研究中，对照组接受虚假的fMRI信号反馈，结果发现这些受试者的目标ROI活动与接受真实反馈的受试者存在差异^{15,16,17,18,20,21,25,26,28,33,34,44}，这表明不包含反馈的训练策略在调节目标脑区方面无效。此外，另一些对照组虽然接受了相同的指导语和相同时长的训练，但未获得关于当前脑活动水平的反馈，其行为学结果也未表现出与接受神经反馈的实验组相似的效果^{12,18,21,32,44,59}。这些发现提示，所观察到的效应应归因于fMRI NFT诱导的学习过程，而非其他类型的学习或非特异性变化。因此，必须开发出针对特定神经生理系统的专门训练方案，以实现预期的效果。一项包含多种对照组的研究结果表明，单纯的行为训练、练习、感觉反馈或生物反馈均无法产生与接受fMRI NFT者相当的行为学效应⁴⁴。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
3T MRI	GE Medical	750W Discovery	数据采集硬件
磁共振兼容显示系统	InVivo	SensaVue	视觉刺激硬件
磁共振兼容听觉系统	Resonance Technologies	CinemaVision	听觉刺激硬件
实验刺激软件	Neurobehavioral Systems	Presentation	控制刺激呈现的软件
实验处理软件	Mathworks	MATLAB	数据处理软件
数据处理软件	Microsoft	Visual Studio C++	数据处理软件
反应按键装置	Cedrus Corporation	Lumina	用于接收受试者输入的硬件