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一种新方法：超选择性肾上腺静脉取样

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DOI：

10.3791/55716

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2017年9月15日

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1Department of Radiology, Nerima Hikarigaoka Hospital, 2Department of Uro-Oncology, Saitama Medical University International Medical Center, 3Endocrinology & Diabetes Center, Yokohama Rosai Hospital, 4Division of Endocrinology and Metabolism, Kanazawa University Graduate School of Medicine, 5Department of Medical Education, School of Medicine, California University of Science and Medicine, 6Department of Pathology, Saitama Medical University International Medical Center, 7Department of Radiology, Yokohama Rosai Hospital

本文内容

摘要

“超选择性”肾上腺静脉采样（ssAVS，也称为节段性肾上腺静脉采样：sAVS） 采用微导管技术进行选择性肾上腺静脉取样（ssAVS），以识别产生过量激素的肾上腺节段。本文描述了ssAVS技术的操作方法，展示了通过ssAVS成功识别肾上腺节段性病变的病例，并探讨了ssAVS在未来肾上腺研究中的应用价值。

摘要

原发性醛固酮增多症（PA）和亚临床库欣综合征（SCS）是肾上腺自主性地分别过度分泌醛固酮和皮质醇的疾病。传统的肾上腺静脉采样（cAVS）方法通过采集双侧肾上腺中央静脉的血样，有助于确定单侧病变所致激素过度分泌的优势侧，这在PA病例中已有明确记载。在cAVS中，血浆皮质醇浓度（PCCs）用于校正血浆醛固酮浓度（PACs）。一种新型 "超选择性" 采用微导管技术开发了肾上腺静脉取样（ssAVS）方法，用于采集肾上腺属支静脉（TVs）的血液样本。ssAVS样本中的血浆醛固酮浓度（PACs）无需经血浆皮质醇浓度（PCC）校正，因为样本中几乎不含或仅含极少量的系统性静脉血。ssAVS方法能够检测双侧肾上腺的节段性病变，从而为保留无病变节段、实施双侧肾上腺部分切除术提供依据。右侧和左侧肾上腺通常各有三条属支静脉（TVs）。 即右侧肾上腺的上支、外侧支和下支静脉，以及左侧肾上腺的上内侧支、上外侧支和外侧支静脉。ssAVS 方法需要使用特定的主导管及相应的操作技术，本文对此已作描述。此外，本文展示了三例原发性醛固酮增多症（PA）患者的 ssAVS 结果：双侧醛固酮-producing 腺瘤（APA）（病例 #1）、左侧 APA 合并右侧可能为导致亚临床库欣综合征（SCS）的皮质醇-producing 腺瘤（病例 #2），以及双侧肾上腺节段均过度分泌醛固酮的特发性醛固酮增多症（病例 #3）。对于经验丰富的血管造影医师而言，ssAVS 方法并不困难，因此在全球范围内推荐用于那些无法采用 cAVS 进行有效外科治疗的 PA 患者。

引言

原发性醛固酮增多症（PA）和亚临床库欣综合征（SCS）是肾上腺分别自主分泌过多醛固酮和皮质醇的疾病。在成人中，PA 主要由醛固酮分泌型腺瘤（APA）或特发性醛固酮增多症（IHA）引起1，而 SCS 主要由皮质醇分泌型腺瘤引起2。已在 APA 中鉴定出离子通道/泵基因的体细胞突变，包括钾通道内向整流亚家族 J 成员 5（KCNJ5），这些突变与醛固酮的自主分泌相关3,4,5,6。家族性醛固酮增多症 1 至 3 型是 PA 的罕见类型，其中 3 型由 KCNJ5 的种系突变引起3。最近发现了一例新型青少年 PA 病例，推测其病因是正常肾上腺皮质细胞与 KCNJ5 突变细胞之间的遗传嵌合现象7。在该青少年 PA 病例中，肾上腺皮质包含正常区域和增生性醛固酮分泌病灶，其中正常区域通过本文所述的新型“超选择性”肾上腺静脉采血（ssAVS，亦称节段性肾上腺静脉采血）方法得以识别。ssAVS 方法使得该双侧 PA 患者在接受双侧肾上腺切除术治疗时，能够保留正常组织部分7。

肾上腺静脉采样最初于1971年被报道8，当时计算机断层扫描（CT）尚未问世。在"传统"肾上腺静脉采样（cAVS）中，导管被插入双侧肾上腺中央静脉以采集血液样本。因此，cAVS仅可用于判断原发性醛固酮增多症（PA）的病变侧别，而无法用于确定双侧PA的手术方案。横滨劳灾医院的Masao Omura和Kohzoh Makita博士（本文作者）开发了ssAVS方法，旨在探索PA的其他外科治疗选择7,8,9,10,11，该方法也可能适用于亚临床库欣综合征（SCS），如病例#2所述（见代表性结果）。

在ssAVS中，使用特制的分叉尖端微导管从肾上腺的小属支静脉（TVs：肾上腺中央静脉上游较小的分支）采集血液样本9。右侧和左侧肾上腺通常各有三条属支静脉，即右侧肾上腺的上支、外侧支和下支属支静脉，以及左侧肾上腺的上中支、上外侧支和外侧支属支静脉。这些属支静脉之间的吻合支极少被发现12。因此，ssAVS能够识别出病变肾上腺内不自主分泌醛固酮的特定肾上腺节段，从而在双侧原发性醛固酮增多症（PA）患者中实施保留非受累肾上腺节段的双侧肾上腺手术。此外，ssAVS方法还可用于研究新型PA（如上文所述的青少年型PA7）以及双侧醛固酮瘤（APA）13,14的病理生理机制。由于ssAVS对于双侧PA的治疗及其发病机制（可能包括"特发性"高醛固酮血症）的阐明至关重要，目前该技术已在全球范围内被推荐使用，因此本文提供了该方法的详细描述。

方案

本研究获得了埼玉医科大学国际医疗中心和横滨劳灾医院机构审查委员会的批准（批准编号分别为16-093和26-38）。在操作前，已从所有患者处获得书面知情同意。

1. 患者准备

  1. 将患者置于检查床上。
  2. 在上臂（或左腿）建立静脉通路，用于术中给药。
  3. 对右侧股静脉穿刺部位进行适当皮肤消毒和局部麻醉后，插入血管鞘。
  4. 从右侧股静脉采集血样（1 mL）（在给予促肾上腺皮质激素前采集外周血样本）。

2. 导管插入术

  1. 右侧肾上腺经皮穿刺静脉取血
    1. 插入带有MK肾上腺-R形的导管（图1A 和 1B）或具有MK X形的导管（图1C) 注入右侧肾上腺静脉（RAV），方法如先前报道所述 15,16采集血样（1 mL），并拔除导管（给予 cosyntropin 前的右侧 cAVS 样本）。必要时可使用微导管。
    2. 选择合适的主导管用于右侧肾上腺：当 "下腔静脉长径" 小于25毫米时，使用MK Adrenal-R；否则使用MK X。
    3. 必要时重新塑形母体导管。
      1. 根据CT图像，调整所选导管的宽度（红色双向箭头所示） 图1A 或 1C) 以适配 "下腔静脉长径"15 （也可参见病例1）以及导管尖端的角度以适配 "右心耳改良横切角"15 （也可参见病例1）。
      2. 使用沸水产生的高温蒸汽（例如，电水壶）对导管进行加热的同时重塑其形状。详细操作步骤见其他文献。15.
    4. 将亲本导管的尖端以适当角度插入右心耳（右心耳的平均改良横截面角度：123.6 °）15 和深度（1 - 2 mm）。
      注意：准确放置主导管对于将微导管送入目标静脉（TV）至关重要。
    5. 调整导管母体以改变导管尖端方向，对准右侧三尖瓣之一，并插入充满生理盐水的微导管及导丝。
      注意：推送和回撤主导管将改变主导管的垂直角度， 即 当三维型导管向足端牵拉时，导管尖端朝上，而当导管被推进时，其尖端则朝下（见下文病例#1）。一旦导管尖端以适当的角度和深度插入右心房静脉（RAV）出口，即可置入微导管。检查者需注意防止患者深呼吸，以免改变导管的垂直角度。上述微导管需在导丝引导下插入三尖瓣（TV）。
    6. 通过微导管使用数字减影血管造影术进行静脉造影，注入少量生理盐水稀释（1:1）的造影剂（0.1–0.3 mL；碘普罗胺注射液），并轻柔冲洗。缓慢采集1 mL血液样本，用于测定血浆醛固酮浓度（PAC）和血浆皮质醇浓度（PCC）。
    7. 将微导管略微回撤，并用至少0.5 mL生理盐水冲洗微导管管路。将主导管尖端对准下一个TV。
    8. 对所有右侧电视（TVs）重复上述步骤 2.1.6 和 2.1.7。
  2. 左侧肾上腺经皮穿刺静脉取血
    1. 插入L形导管（图2) 插入左侧肾上腺静脉（LAV），采集血液样本（1 mL），然后撤出导管（即给予促肾上腺皮质激素前的左侧cAVS样本）。使用微导管。
    2. 放置主导管。
      注意：从解剖学上看，左侧肾上腺中央静脉与膈下静脉汇合，这些静脉中的血液流入左心房静脉（LAV）8因此，为了仅采集左侧肾上腺组织的静脉血样本，需要进行左侧肾上腺中央静脉插管。 即，导管插入至与膈下静脉汇合前的点，这通常需要微导管技术，即使是进行cAVS也是如此。在进行左侧肾上腺中央静脉造影时，与右侧类似，重要的是要识别左侧肾上腺静脉（TV），尤其是外侧支静脉（见 "病例2作为LAV-ssAVS的一个示例"）。建议使用L形导管。部分#1、#2和#3（图2导管的相应部分分别与下腔静脉、肾静脉以及膈下静脉和左肾上腺静脉共干相匹配，从而使第3部分能够稳定地位于共干内。
    3. 将微导管插入左侧肾上腺静脉，采集左侧静脉血样。右侧肾上腺静脉采血的通用操作步骤参见上文 2.1.5 - 2.1.6。
      注意：将微导管和导丝（与右侧ssAVS中所用相同）插入TVs（通常为上中、上外侧和外侧TVs），具体操作如下面病例#2所述，并采集血样。

3. 注射后

  1. 通过静脉通路注射 200 µg 合成促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素，弹丸式注射），随后以 50 µg/min 的速率持续输注促肾上腺皮质激素。
  2. 在弹丸式注射促肾上腺皮质激素 15 分钟后，按照上述方法再次进行连续性双侧肾上腺静脉采样（cAVS），并按照步骤 2.1 和 2.2 所述进行单次双侧肾上腺静脉采样（ssAVS）。每次采集 1 mL 血液。
  3. 从右侧股静脉采集一份血样。
  4. 拔除所有导管和血管鞘，并在加压止血后完成 cAVS 和 ssAVS 检查。
    注：有关肾上腺静脉采样技术的一般操作步骤（除步骤 3.2 以外），请参考其他教科书或期刊文献17。

结果

病例 #1（YRPA #3472）

病例 #1 为一名 46 岁女性。她在 33 岁时因严重高血压合并低钾血症（血清 K 1.8 [正常范围：3.5 - 5.9] mEq/L）在当地医院住院治疗。根据血液检测结果（PAC 320 [35.7 - 240] pg/mL，PRA <0.1 [0.3 - 2.9] ng/mL/h），诊断为原发性醛固酮增多症（PA）。CT 显示双侧肾上腺皮质腺瘤（数据不可用）。在进行肾上腺静脉采血（cAVS）（数据不可用）后，患者接受了左侧肾上腺切除术，但其 PA 仍持续存在。首次手术 13 年后（46 岁），她被转诊至横滨劳灾医院进行 PA 评估。体格检查结果正常，仅身体质量指数偏高（29.3 [<25] kg/m2）。实验室检查结果均正常，仅醛固酮浓度（PAC）显著升高（1490 pg/mL）且血清 K 水平极低（2.2 mEq/L）。即使在静脉输注 2 L 生理盐水 4 小时后，其 PAC 仍处于极高水平（2,550 [临界值：<60] pg/mL）（盐水输注试验），提示患者患有严重的 PA。腹部 CT 扫描显示右侧肾上腺存在一个 22 mm 的肿瘤（图 3A）。

cAVS 和 ssAVS 在合成促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激下进行。根据 CT，“下腔静脉长径”（图中红色虚线的长度） 图3A）以及“RAV的改良横角”（红色虚线与蓝色虚线之间的较大夹角） 图3A）分别为 28 mm 和 145 度。X 形状导管的“宽度”和“尖端角度”（图1C) 在术前根据参考文献中的详细方法，被重塑以适配下腔静脉和右心房15. 经右肾上腺静脉（RAV）出口迅速完成插管，操作无任何困难。右肾上腺静脉造影显示侧支静脉（TV）明显扩张（图中粉红色箭头所示）。 图3B) 在其分支勾勒出肿瘤轮廓的位置，提示有大量血液从腺瘤流入该处的静脉（TV）。在确认静脉造影后，插入微导管并从侧方的静脉（TV）采集血样图3C）。通过推送和回撤导管，微导管可轻松插入上、下甲状腺静脉（TV）进行静脉造影（图3D 和 3E，随后进行取样。

中央静脉和外侧TV中的醛固酮浓度（PAC）非常高（分别为422,000 pg/mL和588,000 pg/mL；正常范围均< 14,000 pg/mL18），提示该肿瘤为醛固酮-producing腺瘤（APA）（图3C、表1）。上部TV和下部TV中的PAC分别为8,230 pg/mL和12,600 pg/mL（图3D和3E），表明这些TV收集的是来自正常肾上腺组织的血液。中心静脉、上部TV、外侧TV和下部TV中的皮质醇浓度（PCC）相近（分别为1,110 µg/dL、1,150 µg/dL、1,050 µg/dL和1,080 µg/dL），提示皮质醇的生成在包括肿瘤所在区域在内的整个肾上腺皮质中分布均匀。因此，本例中cAVS和ssAVS所获得的PAC值以及通常用于cAVS数据分析的PAC/PCC比值结果一致。患者接受了保留正常组织的部分肾上腺切除术。病理检查证实为肾上腺皮质腺瘤（图3F中的T），其中许多细胞表达醛固酮合酶（CYP11B2）（图3G中的T），少量细胞表达类固醇11β-羟化酶（CYP11B1，即皮质醇合成酶）（图3H中的T），从而确诊为APA19,20。在邻近的正常肾上腺组织中，尽管球状带未表达CYP11B2（可能由于循环肾素水平较低所致），但束状带和网状带表达了CYP11B1（图3H中的N），提示皮质醇的生成功能正常。APA的病理结果以及邻近正常肾上腺组织中CYP11B2表达受抑制的表现与ssAVS结果一致（表1）。术后，患者在未使用任何降压药物的情况下，血压（114/62 mmHg）以及外周血中的PAC和肾素活性（PRA）（分别为52 pg/mL和0.8 ng/mL/h）均恢复正常。

案例 #2 (YRPA #4119)

病例 #2 为一名 59 岁男性，自 45 岁起患有高血压。在一次常规体检中，CT 检查偶然发现双侧肾上腺结节，且经对比剂增强显影（图 4A）。该患者被转诊至横滨劳灾医院，以进一步评估高血压及肾上腺结节情况。体格检查未见明显库欣样特征，结果正常。血液检查结果基本正常，包括 PCC（7.6 ［6.2 - 18.0］ µg/dL）、ACTH（20.8 ［7.2 - 63.3］ pg/mL）和 PAC（201 pg/mL），但 PRA（<0.2 ng/mL/h）和血清 K（3.0 mEq/L）异常。盐水输注试验显示 PAC 升高（374 pg/mL）。23:00 的 PCC 及过夜给予 1 mg 地塞米松后的 PCC 分别为 6.8 和 7.2（临界值：≤5 和 ≤1.8）µg/dL。因此，该患者被诊断为原发性醛固酮增多症合并亚临床库欣综合征2,18。

为了确定哪种肿瘤导致了激素过度分泌，在合成ACTH刺激下进行了cAVS联合ssAVS检查。通过导管内的微导管（L形）对中国台湾左肾上腺进行静脉造影（图2），识别出典型的上内侧支（图4B中的黄色箭头）、上外侧支（红色箭头）和外侧支（粉色箭头）。上内侧支存在短暂的充盈缺损，推测由腺瘤所致（图4B中绿色箭头所示）。值得注意的是，微导管头端（图4B中黑色箭头）被置于肾上腺中央静脉内，且位于与膈下静脉汇合之前，从而实现了对外侧支无阻碍的成像。随后沿导丝将微导管插入上内侧支（未获得静脉造影图像）和上外侧支（图4C）进行静脉造影及采样。外侧支以垂直方向汇入中央静脉，此为典型表现。将微导管及其导丝弯曲后插入外侧支，并采集血样。如病例#1所述，还从右肾上腺静脉（RAV）进行cAVS，并从右侧上支（图4E中红色箭头）、肿瘤下游的外侧支（粉色箭头）以及下支（黄色箭头）进行ssAVS采样。

在cAVS和ssAVS的数据分析中，使用了PAC和PCC值，但未使用PAC/PCC比值，因为左右侧TV之间的PCC值差异显著（中位数和四分位间距分别为99.6和70.3 - 577.5 µg/dL，表1）。左侧肾上腺中央静脉中的PAC水平较高（94,800 [<14,000] pg/mL），而左侧上中TV中的PAC值更高（304,000 pg/mL：为中央静脉的3.2倍），提示左侧肾上腺肿瘤是导致原发性醛固酮增多症（PA）的病灶。然而，左侧上外侧和外侧TV中的PAC值较低（分别为2,060和2,240 pg/mL），提示这些静脉收集的是非肿瘤区域的血液。左侧中央静脉、上中TV、上外侧TV和外侧TV的PCC值（分别为74.7 µg/dL、87.1 µg/dL、75.7 µg/dL和54.1 µg/dL）明显低于病例#1，提示由于对侧肾上腺腺瘤产生过多皮质醇，导致整个左侧肾上腺皮质（包括肿瘤组织）的皮质醇合成功能受到抑制，如下所述。对于右侧肾上腺，右侧中央静脉（5,190 pg/mL，i.e.，在正常范围<14,000内）和外侧TV（5,300 pg/mL）的PAC值高于上部和下部TV（分别为1,710和2,180 pg/mL），提示右侧肿瘤产生少量醛固酮。右侧外侧TV的PCC值（1,050 µg/dL）明显高于右侧上部TV（112 µg/dL）、下部TV（420 µg/dL）以及左侧各TV，提示右侧肾上腺肿瘤产生大量皮质醇（即皮质醇分泌型腺瘤），导致亚临床库欣综合征（SCS）。为治疗PA，患者接受了右侧部分肾上腺切除术，术后3天血压恢复正常（136/82 mmHg，无需降压药物），PAC也降至正常（50 pg/mL）。病理检查发现一个肾上腺皮质腺瘤（图4F中的T），该腺瘤表达CYP11B2（图4G中的T），但不表达CYP11B1（图4H中的T），确诊为醛固酮-producing腺瘤（APA）。邻近的正常肾上腺组织不表达CYP11B1（图4H中的N），提示其皮质醇合成功能受到抑制，原因可能是对侧存在皮质醇分泌型腺瘤。上述腺瘤及邻近肾上腺组织的病理结果与ssAVS结果一致（Table 1）。目前对该患者的SCS未予治疗，仅定期随访，因其尚未引起高血压或糖耐量异常2。

总体而言，在病例#1和病例#2中，ssAVS方法明确指示了肾上腺节段性激素分泌，不仅包括醛固酮，也包括皮质醇，从而使这些患者能够接受手术治疗。

病例 #3（YRPA #8243）

病例 #3 为一名 50 岁女性，自 48 岁起因严重高血压出现头晕症状。较高的血浆醛固酮浓度（PAC）与肾素活性（PRA）比值（[131 pg/mL] / [0.3 ng/mL/h] = 436.7，临界值：<200]18）提示其患有原发性醛固酮增多症（PA）。该患者被转诊至横滨劳灾医院进一步评估高血压病因。体格检查结果正常，体重指数正常（23.4 kg/m2）。血液检测结果正常，包括 PAC（183 pg/mL）和 PRA（0.4 ng/mL/h）。盐水输注试验显示 PAC 轻度升高（66 [临界值：<60] pg/mL）18，提示其存在轻度 PA。给予卡托普利后，PAC 与 PRA 比值升高（[146 pg/mL] / [0.4 ng/mL/h] = 365，临界值：<200），进一步证实其患有 PA（卡托普利激发试验）18。CT 未发现明显的肾上腺腺瘤（图 5A）。为明确产生醛固酮的肾上腺节段，我们在合成 ACTH 刺激下进行了选择性肾上腺静脉采样（cAVS）联合段支采样（ssAVS）。在 cAVS 中，右侧和左侧中央静脉的 PAC/PCC 分别为（[57,600 pg/mL] / [901 µg/dL] = 63.9）和（[18,000 pg/mL] / [389 µg/dL] = 46.3），提示其为双侧性 PA（偏侧化比值 = 1.4，临界值：<2.618，表 1）。在右侧 ssAVS 中，上支静脉（#1，图 5B）、上中支静脉（#2）、外侧支静脉（#3）和下支静脉（#4）的 PAC 分别为 59,100 pg/mL、66,400 pg/mL、57,300 pg/mL 和 45,400 pg/mL。在左侧 ssAVS 中，上中支静脉（#1，图 5C）、上外侧支静脉（#2）、外侧支静脉（#3）和下支静脉（#4）的 PAC 分别为 43,900 pg/mL、19,600 pg/mL、23,000 pg/mL 和 36,900 pg/mL。因此，双侧各支静脉的 PAC 均高于 14,000 pg/mL，提示病例 #3 为真正的特发性双侧肾上腺增生（IHA）。目前该患者正接受盐皮质激素受体拮抗剂治疗。

不同尖端形状、直径以毫米标注的柔性导管设计，以对比布局展示。
图1：用于右侧选择性岩下窦采血（cAVS）的导管。（A 和 B）分别为R形导管的正面和侧面视图。（C）X形导管的正面视图。图1A 和 1C 中双向箭头所示长度适用于cAVS的“下腔静脉长径”15。 请点击此处查看该图的放大版本。

弯曲应力图，金属丝变形，标注点，比例尺1 cm，力学分析。
图2：用于左侧岩下窦（cAVS）插管的导管。 导管的前视图，呈L形。图中部分#1、#2和#3分别与下腔静脉、肾静脉以及膈下静脉与左肾上腺静脉（LAV）的共干相贴合，使部分#3能够稳定地置于该共干内。 请点击此处查看该图的放大版本。

CT 与血管造影图像显示肝脏及血管解剖结构；组织学结果展示组织分析。
图3： CT、ssAVS 中的静脉造影、病例 #1 肾上腺切除组织的组织学 (A) 增强CT。红色虚线的长度表示“下腔静脉的长径”15红色虚线与蓝色虚线之间较大的夹角表示“RAV的改良横断角度”15下腔静脉（IVC）；主动脉（Ao）；肾（kid）；肿瘤（T）。 (B右侧肾上腺静脉造影。红色、黄色和粉色箭头分别指示上支、外侧支和下支静脉。 (C，D， 和 E) 侧位（lat.）、上方（sup.）和下方（inf.）交通静脉（TVs）的静脉造影图像。粉红色、红色和黄色箭头所指的黑点分别为微导管头端。F苏木精和伊红染色显示切除的肾上腺皮质肿瘤（T）及邻近肾上腺组织（N）。G 和 H醛固酮合成酶（CYP11B2：图中缩写为 B2）和类固醇 11β-羟化酶（CYP11B1：B1）的免疫组织化学染色，对连续切片进行检测 图3FA图中的比例尺为1 cm，F-H图中的比例尺为1 mm。 请点击此处以查看此图的放大版本。

CT扫描与血管造影图示血管结构，以及用于组织分析的组织学切片。
图4： CT、岩下窦取样中的静脉造影、病例2的切除肾上腺组织病理学 (A) 增强CT。IVC，下腔静脉；Ao，主动脉；Lt. T：左侧肾上腺皮质肿瘤；Rt. T：右侧肾上腺皮质肿瘤。 (B左侧肾上腺静脉造影。黄色、红色和粉色箭头分别指示上内侧、上外侧和外侧静脉支。采用微导管进行静脉造影，其头部以黑色箭头指示。绿色箭头指示一处短小的充盈缺损，可能由腺瘤所致。C 和 D) 分别为上外侧支（sup. - lat.）和外侧支（lat.）静脉造影图像。红色和粉红色箭头指示微导管头端（黑色圆点在 图4C 和 4D 分别）。值得注意的是，相同颜色的箭头 图4B 和 图4C - 4D 指示TVs的相同部分，尽管上中TV的静脉造影（如黄色箭头所示） 图4B，不可用。 (F苏木精和伊红染色显示切除的肾上腺皮质肿瘤（T）及邻近肾上腺组织（N）。G 和 H醛固酮合成酶（CYP11B2：图中缩写为B2）和类固醇11β-羟化酶（CYP11B1：B1）在连续切片上的免疫组织化学染色 图4FA中的比例尺表示1 cm，F-H中的比例尺表示0.5 mm。 请点击此处以查看此图的放大版本。

显示椎骨和脑血管解剖结构及标记动脉路径的CT与血管造影图像。
图5：病例#3的ssAVS中CT与静脉造影。 (A) 增强CT。Rt. 和 Lt. 表示肾上腺。(B) 右侧肾上腺静脉造影。带红色箭头的数字1、2、3和4分别指示上支、上中支、外侧支和下支TVs。 (C) 左侧肾上腺静脉造影。带红色箭头的数字1、2、3和4分别指示上中支、上外侧支、上外侧支和上外侧支TVs。比例尺 = 1 cm (A)。请点击此处查看该图的放大版本。

显示肾上腺研究分析中静脉采样数据的 PAC/PCC 比值的表格。
表 1：病例 #1 - 3 的 cAVS 和 ssAVS 数据。请点击此处查看该表格的放大版本。

讨论

本文描述了ssAVS技术及其代表性病例的结果。病例#1 - 2和病例#3分别根据ssAVS结果接受了外科和内科治疗。此外，病例#1 - 3的结果表明，ssAVS样本中的类固醇激素浓度能够清晰反映上游肾上腺组织（尤其是肿瘤）的激素活性，这可能是因为直接获取了肿瘤的静脉血流。ssAVS方法在以下方面可能具有重要价值：鉴别双侧肾上腺皮质病变中受累的肾上腺节段（例如，病例#1 - 2），明确诊断特发性双侧肾上腺增生（IHA）（例如，病例#3），以及在基础科学研究中阐明肾上腺皮质疾病的病理生理机制，并发现这些疾病的新生物标志物，如下文所述。

PA1,18,21的指南建议通过计算偏侧化比值（[较高侧PAC/PCC] / [较低侧PAC/PCC]）进行cAVS，以识别PA的单侧肾上腺病变。然而，当合并存在皮质醇分泌性病变时，该计算可能导致误诊。病例#2中可能的皮质醇分泌性腺瘤明显在右侧肾上腺产生过量皮质醇，同时抑制了左侧肾上腺的皮质醇分泌。值得注意的是，许多APA也分泌过量皮质醇，因为它们通常同时表达CYP11B2和CYP11B120。cAVS中偏侧化比值的另一个局限性在于，其无法区分双侧APA与特发性醛固酮增多症（例如，病例#3）。

此外，单侧岩下窦采血（ssAVS）样本可能对激素分泌过多疾病的科研与治疗进展起到重要推动作用。例如，从腺瘤采集的ssAVS血液样本中可能含有高浓度的循环肿瘤细胞及其DNA22,23先前的研究报道，液体活检方法在临床上可用于区分肾上腺皮质癌与腺瘤24 以及良性腺瘤疾病的诊断25,26为了验证这一概念，目前正在进行相关尝试，以检测与APA相关的突变，包括 KCNJ5 使用ssAVS样本和高性能的下一代测序仪7,11,19,27这可能有助于未来的APA治疗。通过液体活检获得的细胞还可使研究人员有机会对IHA进行分子分析，而目前由于该疾病无法通过手术治疗，此类分析尚不可行。除了液体活检方法外，纯肿瘤流出样本还可用于代谢组学研究，以鉴定新的类固醇生物标志物。

ssAVS 方法的关键技术步骤包括：(i) 在中央肾上腺静脉造影过程中识别每一条属支静脉。(ii) 造影期间使用少量造影剂（0.1 - 0.3 mL），并轻柔推注，以避免肾上腺出血。(iii) 轻柔推进导丝，避免使用过大力量，以防穿透属支静脉。(iv) 一旦发生或怀疑发生肾上腺出血，应立即终止操作。

选择合适的主导管对于ssAVS的成功也至关重要。关于右侧肾上腺静脉（RAV）的cAVS，Araki等人最近报道了一种具有三维（3D）形状的3D型导管的实用价值15一种R形导管（图1A 和 1B）以及X形导管（图1C) 可作为ssAVS的3D型导管使用。Araki等基于CT影像分析了多个解剖学参数与3D型导管成功率之间的关系。15在单变量分析中，(i) 较短的 "下腔静脉（IVC）短径" （ii）较大 "下腔静脉长径与短径的比值" （iii）较小的 "RAV的横断面角度" （iv）较小的 "右心耳改良横切角"，以及（v）更小的 "RAV 的垂直角" 与RAV的成功率相关。在多变量分析中，仅有（iv）较小的 "右心耳改良横切角" 是成功进行RAV导管插入的独立预测因素。他们得出结论，多变量分析的结果可能与导管在下腔静脉（IVC）内的稳定性有关；具体而言，3D型导管的宽度（图中红色双向箭头所示） 图1A 和 1C）与 "下腔静脉长径"，从而稳定这些导管。总体而言，当 "下腔静脉长径" 短于25 mm时使用MK Adrenal-R，否则使用MK X。

总体而言，ssAVS 的意义在于：（i）推动激素分泌过多疾病的研究；（ii）通过将激素分泌病灶精确定位至肾上腺节段水平，促进部分肾上腺切除术的实施（见病例 #1）；（iii）通过采集纯肾上腺静脉回流血，促进对皮质醇分泌过多的评估（见病例 #2）；（iv）识别真正的特发性醛固酮增多症（见病例 #3）；（v）推动新型治疗方法的发展，例如经静脉肾上腺节段消融治疗。因此，只要按照本文所述方法操作，任何血管造影医师均可在完成 cAVS 的同时成功实施 ssAVS 操作，从而推动肾上腺激素分泌过多相关疾病的研究与治疗进展。

对于原发性醛固酮增多症（PA）患者，横滨劳灾医院和埼玉医科大学 routinely 开展使用 cAVS 的单侧选择性肾上腺静脉取样（ssAVS）。在2014年10月至2015年9月期间，两名介入放射医师（KM 和 SM）分别对78例和47例患者成功实施了 ssAVS，共完成125例，成功率高达100%，操作时间合理（58–130分钟），且未发生需外科干预的肾上腺破裂或血栓形成。该方法的额外成本主要来自微导管（在日本价格约为传统导管的10倍）以及引流血样的醛固酮浓度（PAC）和皮质醇浓度（PCC）测定。然而，考虑到该操作在临床和科研方面的显著益处，这一额外支出至少在工业化国家是合理的。ssAVS 及双侧肾上腺切除术的一个局限性在于，其可能无法根治双侧病变，因此需要进行随访评估，包括对 PA 复发的监测（见病例#1）。但这一问题在单侧 PA 患者中同样存在。综上所述，这些结果表明，任何介入放射医师只要遵循本视频文章所提供的操作规程，均可实现高成功率的 ssAVS。为了在全球范围内推广 ssAVS 技术，横滨劳灾医院和埼玉医科大学始终提供 hands-on 培训。若您对该方法感兴趣，欢迎随时联系上述机构。

披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

我们感谢日本促进科学振兴会（KAKENHI-对K.N的资助[26893261]）、冲中纪念医学研究所（对K.N的资助）以及日本厚生劳动省（对T.N的资助）提供的经费支持；感谢埼玉医科大学国际医疗中心病理科的Kohichi Kamata女士和Atsushi Seyama在组织化学与免疫组织化学染色方面提供的出色协助；同时感谢Celso E. Gomez-Sanchez博士提供了小鼠单克隆CYP11B2抗体和大鼠单克隆CYP11B1抗体。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
CX-Catheter EII 配备 MK Adrenal-R 形状Silux co.GA-E5F-MK1-60S用于右侧肾上腺静脉取样的三维导管
CX-Catheter EII 配备 MK X 形状Silux co.GA-E5F [MK-X] 60S用于右侧肾上腺静脉取样的三维导管
Aqua V3 导丝Formec co.HS8616H用于微导管的导丝
Gold Crest 微导管Goldcrest Medic Inc.KCV29S1S-OM用于超选择性肾上腺静脉取样的微导管
CX 导管-UII 配备 MK ADRENAL-L 形状Silux co.GA-US5F [MK-3] B65S用于左侧肾上腺静脉取样的三维导管

参考文献

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