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通过乙酸烯丙酯对缺电子烯烃的烯基化反应简便制备(2Z,4E)-二烯酰胺

DOI：

10.3791/55766

⸱

2017年6月21日

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1College of Materials, Chemistry and Chemical Engineering, Hangzhou Normal University, 2Shijiazhuang Mechanized Infantry Academy

本文内容

摘要

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本文描述了在醋酸烯丙酯存在下，利用钌催化剂对缺电子烯烃进行烯基化反应的方法。该方法以氨基甲酰基作为导向基团，无需外加氧化剂，具有高效性以及良好的立体选择性和区域选择性，为合成(Z,E)-丁二烯骨架提供了一条新颖的合成途径。

摘要

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两种烯烃之间的直接交叉偶联 通过 烯基C-H键活化是合成具有高原子和步骤经济性的丁二烯的高效策略。然而，由于目前可用的导向基团仍有限，这类官能团导向的交叉偶联反应尚未得到充分发展。特别是通常需要化学计量的氧化剂，导致产生大量废弃物。基于我们对新型1,3-丁二烯合成方法的兴趣，本文报道了在无外源氧化剂条件下，采用烯丙基乙酸酯实现钌催化的缺电子烯烃的烯基化反应。以2-苯基丙烯酰胺与烯丙基乙酸酯的反应作为模型反应，成功以80%的分离产率得到目标二烯产物，并具有良好的立体选择性（Z,E/Z,Z = 88:12) 在最佳条件下：[Ru(p-伞花烃) Cl2]2 (3 mol %) 和 AgSbF6 （20 mol %）在DCE中于110 ºC反应16小时。在获得优化的催化条件后，具有代表性的 α和/或 β-取代的丙烯酰胺均得到研究，无论脂肪族或芳香族基团，所有反应均顺利进行。此外，不同取代基 N取代的丙烯酰胺已被证明是良好的底物。此外，我们考察了不同烯丙基衍生物的反应活性，表明醋酸根中的氧原子与金属的螯合作用对催化过程至关重要。还进行了氘标记实验以探究反应机理。仅 Z在丙烯酰胺上观察到选择性的H/D交换，表明发生了可逆的环金属化事件。此外，在分子间同位素效应研究中观察到3.2的动力学同位素效应（KIE），提示烯烃C-H键金属化步骤可能参与了速率决定步骤。

引言

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丁二烯广泛存在，常见于多种天然产物、药物及生物活性分子中1化学家们已投入大量努力，致力于开发一种高效、高选择性且具有实用性的1,3-丁二烯合成方法。2,3. 近年来，两个烯烃之间的直接交叉偶联反应 通过 双乙烯基C-H键活化被开发出来，成为合成丁二烯的一种高效策略，具有高原子经济性和步骤经济性。其中，钯催化的两个烯烃之间的交叉偶联反应备受关注，可提供(E,E)-构型的丁二烯 通过 烯基-Pd 物种4,5例如，Liu 等人通过烯烃与醋酸烯丙酯的直接交叉偶联反应，开发了一种钯催化的丁二烯合成方法（图1 和 公式 3)4与此同时，烯烃之间的官能团导向交叉偶联反应高效地生成了丁二烯Z,E)-立体选择性，这是由于烯烃C-H键的环金属化反应所致，代表了一种互补的方法6迄今为止，一些导向基团（如烯醇盐、酰胺、酯和磷酸盐）已成功应用于烯烃之间的交叉偶联反应，从而合成出一系列具有价值且带有官能团的1,3-丁二烯。然而，导向型交叉偶联反应的发展仍受限，因为实际可用的导向基团仍然有限。特别是，通常需要化学计量量的氧化剂以维持催化循环，这会产生大量有机和无机废弃物。使用富电子烯烃作为偶联伙伴的实例极为有限。

乙酸烯丙酯及其衍生物作为高效的烯丙基化和烯基化试剂，在有机转化中已被广泛研究，包括催化交叉偶联、富电子芳烃的Friedel-Crafts烯丙基化，以及缺电子芳烃的催化C-H键活化（图1 和 公式 1)7最近，Loh 研究组开发了一种铑(III)催化的缺电子烯烃与醋酸烯丙酯的碳氢键烯丙基化反应，可生成1,4-二烯（图1 和 公式 2)8同时，Kanai 研究组报道了一种利用 Co(III) 催化剂催化烯丙醇进行脱水直接 C-H 烯丙基化的反应。9有趣的是，Snaddon 及其同事报道了一种基于新型协同催化的直接不对称反应方法 α无环酯的烯丙基化10最近，Ackermann 课题组报道了多个使用廉价的 Fe、Co 和 Mn 催化剂进行烯丙基化反应的新实例。11这些报道在烯丙基化和烯烃化反应方面取得了突破，但双键迁移和区域选择性差的问题通常难以避免且不易控制。因此，开发更高效、更具选择性的乙酸烯丙酯反应模式以构建有价值的分子仍然备受期待。鉴于我们对新型1,3-丁二烯合成的兴趣 通过 C-H 官能团化反应中，我们假设乙酸烯丙酯可被用于缺电子烯烃的导向烯丙基化反应，首先生成1,4-二烯；随后通过碳-碳双键的迁移异构化，可进一步形成热力学更稳定的1,3-丁二烯7，生成无法通过富电子烯烃（如丙烯）作为偶联伙伴进行交叉偶联反应得到的二烯产物6. 本文报道了一种经济高效的钌(III)催化下丙烯酰胺与烯丙基乙酸酯在无任何氧化剂条件下的烯烃C-H键烯基化反应，该方法为合成(Z,E)-丁二烯（图1 和 公式 4)13.

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方案

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注意：使用前请查阅所有相关的材料安全数据表（MSDS）。所有交叉偶联反应均应在密封的氩气氛围（1 atm）下于小瓶中进行。

1. 通过丙烯酰胺与烯丙基乙酸酯的烯化反应制备丁二烯

  1. 在120 °C的烘箱中将带螺口盖的样品瓶（8 mL）与一个兼容的磁力搅拌子一同干燥超过2小时。使用前，用惰性气体吹扫加热后的样品瓶，使其冷却至室温。
  2. 使用分析天平称取3.7 mg（约3 mol %，约0.005 mmol）[Ru(p-对异丙基甲苯)Cl2]2 （棕色粉末）和 13.7 mg（20 mol%，0.04 mmol）的 AgSbF6 （白色固体）加入上述反应小瓶中。
    注意：由于这是一种新方法，为减少废物产生并验证概念，交叉偶联反应已在小规模下进行。AgSbF6 用作添加剂，可夺取氯离子生成阳离子型钌配合物，从而实现亲电性碳氢键活化13. 其他银盐，例如 Ag2CO3，也已进行测试，但未检测到产物。催化剂（[Ru(p-伞花烃)Cl2]2) 准确性不高，范围在 3.4-3.9 mg 之间。
  3. 向反应小瓶中加入1 mL干燥的1,2-二氯乙烷。
    注意：溶剂的用量具有灵活性——1 mL 的 1,2-二氯乙烷刚好满足交叉偶联反应所需的最小体积要求。然而，对于此规模的反应，允许使用稍多一点的溶剂（约 0.1 mL）。1,2-二氯乙烷在使用前经 3-Å 分子筛干燥。
  4. 使用分析天平，将丙烯酰胺（0.2 mmol，1.0 当量；固体或油状物）加入上述反应小瓶中。
  5. 使用微量注射器向上述反应小瓶中加入43 µL（0.4 mmol，2.0当量）乙酸烯丙酯（无色液体）。
    注意：此处需要使用过量的醋酸烯丙酯以抑制丙烯酰胺的同源偶联，并确保丙烯酰胺完全转化。若减少醋酸烯丙酯的用量（1.5当量），产物收率会下降；而增加醋酸烯丙酯的用量（3.0当量）并不能进一步提高收率。实际操作中未观察到醋酸烯丙酯发生同源偶联，且未反应的醋酸烯丙酯可被回收。
  6. 用氩气轻轻吹扫反应小瓶，并尽快用匹配的螺旋盖盖住小瓶。
    注意：小瓶应尽快盖上螺旋盖，因为惰性气氛对交叉偶联反应至关重要。建议在手套箱中进行上述操作。
  7. 在室温下继续搅拌反应混合物5分钟。
  8. 将反应小瓶置于油浴中，于110 °C下搅拌加热16–18小时。
    注意：通常情况下，颜色变为深红色表明反应正在发生。
  9. 待反应瓶冷却后，使用乙酸乙酯：石油醚（2:1 或 1:3）混合溶剂作为展开剂，展开薄层色谱（TLC）板，通过与丙烯酰胺标准品比对来监测反应进程。
    注意：根据起始原料的性质，反应可能不会完全进行。典型的 Rf 产物和起始原料的比移值（Rf值）范围为0.3–0.7。丙烯酰胺起始原料的迁移位置低于丁二烯产物。
  10. 将粗产物溶于最小体积的二氯甲烷中，加样至预先用石油醚润湿的硅胶柱上，分离交叉偶联产物 通过 使用乙酸乙酯：石油醚（1:100 至 1:4）混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析。
    1. 将洗脱液收集至单独的烧瓶中，在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，并在高真空条件下放置至少2小时。
    2. 获得约20–50 mg产物，用于核磁共振波谱表征。
      注意：反应完成后，应立即将反应混合物直接用于柱层析纯化。

2. 二烯酰胺的表征

  1. 使用1H 和 13C 核磁共振波谱法表征并评估最终产物的纯度14。通常，羰基碳的化学位移在13C NMR 谱图中出现在约 170 ppm 处。丁二烯官能团的三个 sp2 质子在约 6.0 和 5.6 ppm 处呈现特征峰。
  2. 采用红外光谱法14鉴定二烯产物中特征性的羰基和碳-碳双键吸收峰。
  3. 通过高分辨质谱法（HRMS）14测定产物的分子量，并进一步确认其结构。
  4. 测定固体产物的熔点14。

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结果

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我们的研究重点是从丙烯酰胺和醋酸烯丙酯制备1,3-丁二烯。

表1 说明了条件优化过程，包括使用[Ru(p-伞花烃)Cl2]2 作为催化剂。在筛选了一系列代表性溶剂后，我们欣喜地发现，产物收率显著提高至80%，且具有良好的选择性（Z,E/Z,Z = 88:12)。该 顺式-结构通过NOESY核磁共振分析得以确认，表明酰胺基团在催化循环中引导了碳-碳键的形成步骤。 Z,E/Z,Z 比率通过积分确定 1氢核磁共振（1H NMR）。当反应在1,2-二氯乙烷中进行时，仅检测到微量的烯丙基化产物 4a (3a/4a = 95:5）的样品被获得（...

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讨论

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[Ru(p-cymene)Cl2]2 是一种廉价、易得、对空气稳定且具有高活性的钌基催化剂，对多种官能团具有良好的耐受性，可在温和的反应条件下高效实现C-H/C-H偶联，生成丁二烯类产物。银盐 AgSbF6 用作添加剂，可能通过攫取 [Ru(p-cymene)Cl2]2 中的氯离子，生成阳离子型钌配合物，从而促进后续的C-H键活化。然而，该交叉偶联反应仅适用于 α-取代和 α,β-二取代的丙烯酰胺。我们还测试了其他一些丙烯酰胺，例如伯甲基丙烯酰胺和 N-苄基甲基丙烯酰胺，但二者均未得到产物。此外，β-取代的丙烯酰胺（如巴豆酰胺）以及无任何取代基的普通丙烯酰胺即使在升高温度的条件下也未表现出任何反应活性。此外，烯丙基乙酸酯被证明是最佳的偶联组分。我们仅展示了该反应可放大至克级规模（0.5 g 的 1a），分离收率为 62%，立体选择性良好（Z,Z/Z,E = 87/13）。...

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披露

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我们衷心感谢国家自然科学基金委员会（NSFC）（项目编号：21502037、21373073 和 21672048）、浙江省自然科学基金（ZJNSF）（项目编号：LY15B020008）、高等学校学科创新引智计划（PCSIRT）（项目编号：IRT 1231）以及杭州师范大学提供的经费支持。G. Z. 感谢中国浙江省授予的钱江学者奖励计划。

致谢

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作者无任何利益冲突需要披露。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
乙酸烯丙酯TCIA0020>98.0%(GC)，25 mL 包装
二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体TCID2751>95.0%(T)，5 g 包装
六氟锑酸银TCIS0463>97.0%(T)， 5 g 包装
1,2-二氯乙烷TCID0364>99.5%(GC)，500 g 包装
旋转蒸发仪EYELAN-1200A用于去除溶剂
硅胶Merck107734硅胶 60（0.063–0.2 mm），用于柱层析

参考文献

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