基于电容式微加工超声换能器（CMUT）技术的新型超声（US）探头研发，需要在早期对成像能力进行真实可靠的评估。本文描述了一种可重复的实验方案，用于超声图像的采集，并与磁共振图像进行对比，使用一个 离体 以牛脑作为成像目标。
本文内容
摘要
摘要
在新型超声（US）探头的设计与开发过程中，能够进行早期且可重复的成像性能评估至关重要。特别是采用针对特定应用的成像目标进行更为真实的分析，对于评估超声探头在其潜在临床应用领域中的预期性能具有极高价值。
本研究中提出的实验方案旨在针对基于电容式微加工超声换能器（CMUT）技术的新型超声探头原型，在脑部成像应用方面提供特定的应用评估流程。
该方案结合使用经甲醛固定的牛脑作为成像目标，以确保所描述操作的真实性和可重复性，同时引入神经外科领域的神经导航技术。超声探头实际上连接至一个运动追踪系统，该系统可采集位置数据，并实现超声图像与脑部磁共振（MR）参考图像的叠加。这为人专家提供了对超声探头成像性能进行视觉定性评估的手段，并可用于比较不同探头所获取的图像数据。此外，该方案依赖于一套完整且开放的超声图像采集研发系统。 即 超声高级开放平台（ULA-OP）扫描仪
该论文详细描述了实验方案中所涉及的仪器和操作步骤，特别是对于 超声与磁共振图像的校准、图像采集及配准。所获得的结果证明了本文提出的整体方案的有效性，该方案完全开放（在所涉仪器的限制范围内）、可重复，并涵盖了超声图像的全部采集与处理流程。
引言
小型便携式超声（US）扫描仪市场的不断增长，正推动新型超声探头的开发，其中部分信号调理和波束成形电子元件被集成到探头手柄中，尤其适用于3D/4D成像1特别适用于实现这种高度集成的新兴技术包括微机械超声换能器（MUTs）2，一类在硅基底上制造的微机电系统（MEMS）换能器。特别是电容式微加工超声换能器（CMUTs）已最终达到技术成熟阶段，使其成为下一代超声成像系统中压电换能器的有效替代方案3. CMUTs 由于与微电子技术兼容且带宽宽，非常有吸引力 - 可获得更高的图像分辨率——高热效率，最重要的是高灵敏度4在ENIAC JU项目DeNeCoR（神经控制与神经康复装置）的背景下5，正在开发 CMUT 探头6 用于美国的脑成像应用（例如 神经外科），其中需要高质量的2D/3D/4D图像以及对脑结构的精确呈现。
在新型超声探头的研发过程中，对成像性能进行早期评估的可能性至关重要。典型的评估技术包括利用组织模拟体模，通过对其内部具有已知几何形状和回声特性的嵌入目标成像，来测量分辨率和对比度等特定参数。采用与具体应用相关的成像目标进行更为真实的分析，对于在特定临床领域中对超声探头预期性能进行早期评估具有极高价值。另一方面，成像采集过程的完全可重复性，是随时间对不同配置进行比较测试的基础，而这一要求排除了 体内 实验。
文献中已有若干研究提出将诊断成像技术用于 离体 动物标本7，尸体脑组织8或组织模拟体模9 出于不同目的10，包括成像方法、配准算法、磁共振（MR）序列或超声波束模式及其所产生的图像质量的测试。例如，在脑成像领域，Lazebnik 等7 使用甲醛固定的绵羊脑评估了一种新的三维磁共振配准方法；同样地，Choe 等11 研究了一种用于固定倭猴脑部的磁共振成像与光学显微镜图像配准的方法。研制了一种聚乙烯醇（PVA）脑模体9 并用于执行多模态图像采集（即 磁共振、超声和计算机断层扫描）以生成共享图像数据集12 用于注册与成像算法的测试。
总体而言，这些研究证实，在开发新型成像技术的过程中，使用逼真的目标物进行图像采集确实是至关重要的一步。当设计新型成像设备时，这一阶段尤为关键，例如本文所介绍的处于原型阶段的电容式微机械超声换能器（CMUT US）探头，其在最终实现及可能的验证之前，需要长期进行广泛且可重复的测试，以精确优化所有设计参数。 体内 应用（如13,14,15).
本研究中描述的实验方案旨在为基于电容式微机械超声换能器（CMUT）技术新开发的超声探针提供一种可靠且针对特定应用的成像评估方法。为了确保实验的真实性和可重复性，选择通过标准食品供应商业渠道获得的经甲醛固定的牛脑作为成像目标。固定处理可长期保持组织特性，同时在超声（US）和磁共振（MR）成像中均能维持良好的形态学质量及可观测性16,17。
本文所述的超声图像质量评估方案还引入了神经外科手术中使用的神经导航技术的一项功能15。在这些方法中，超声探头与运动跟踪系统相连，可实时提供空间位置和方向数据。因此，在手术过程中获取的超声图像可自动配准并叠加显示在患者脑部的术前磁共振（MR）图像上，以提供手术引导。对于本方案而言，将超声图像与被视为脑成像金标准的MR图像进行叠加具有重要意义，因为它可使人工专家直观评估超声图像中可辨识的形态学和组织特征，反之亦可识别图像中是否存在成像伪影。
能够比较使用不同超声探头获取的图像，其意义变得更加突出。所介绍的实验方案包含定义一组超声成像的空间参考位姿，这些位姿聚焦于在磁共振（MR）图像初步视觉检查中识别出的特征最丰富的体积区域。为开源软件系统 ParaView 开发的一种集成可视化工具18，可在超声图像采集阶段为操作人员提供匹配这些预定义位姿的指导。对于该方案所需的校准流程，至关重要的是在所有目标样本（无论是生物组织还是合成材料）上设置预定义的位置标记点，以提供明确的空间参考。这些标记点必须在超声和磁共振图像中均可见，并且能够被运动追踪系统进行物理测量所访问。本实验选用的标记物为燧石玻璃小球，其在超声和磁共振图像中的可见性已在文献中得到证实19，并在本研究开展前的初步超声和磁共振扫描中得到了验证。
本方案基于超声高级开放平台（Ultrasound Advanced Open Platform, ULA-OP）20，该平台是一个完整的、开放的超声图像采集研发系统，相较于 commercially available 扫描仪提供了更广泛的实验可能性，并可作为评估不同超声探头的统一基础。
首先，介绍本研究所使用的仪器，特别针对新设计的电容式微机械超声换能器（CMUT）探头。随后详细说明实验方案，全面描述从初始设计、系统校准、图像采集到图像后处理的所有相关步骤。最后，展示所获得的图像，并对结果进行讨论，同时提出本研究未来发展的方向。
仪器设备
CMUT探头原型
实验采用罗马第三大学（意大利罗马）声电实验室（ACULAB）设计、制造和封装的新型256元CMUT线性阵列原型完成，该原型基于CMUT反向制造工艺（RFP）4。RFP是一种微加工与封装技术，专为超声成像应用中的MEMS换能器研制而提出，其采用“倒置”方法在硅基底上构建CMUT微结构21。与其他CMUT制造技术相比，RFP能够实现更优的成像性能，原因在于整个阵列中CMUT单元几何结构的高度一致性，以及探头封装中采用了声学优化材料。RFP的一个重要特点是CMUT芯片的电气互连焊盘位于芯片背面，这有利于二维阵列与前端多通道电子系统的三维集成。
256元CMUT阵列设计为在中心频率7.5 MHz的频带内工作。阵元间距为 200 µm 选择该阵列，使得最大视场宽度为51.2 mm。单个CMUT阵列单元的高度根据横向分辨率和穿透能力的要求进行定义。为在7.5 MHz时获得-3 dB波束宽度0.1 mm和-3 dB焦深1.8 mm，同时通过声学透镜将仰角聚焦固定在18 mm深度处，选定阵列单元高度为5 mm。 195 µm通过将344个圆形CMUT单元按照六边形布局排列并并联电连接，获得了大面积阵列单元。因此，所得的 5 µm 元素间距离， 即 切口宽度与膜间距离相匹配。CMUT阵列结构的示意图如图所示。 图1.
图1：CMUT阵列结构。 CMUT阵列结构的示意图：由多个并联连接的单元组成的阵列单元（a）， CMUT 微结构布局（b）；CMUT 单元的横截面（c）。 请点击此处以查看此图的放大版本。
CMUT 微加工参数 即 平板和电极的横向与纵向尺寸通过有限元建模（FEM）仿真确定，旨在实现宽带浸入式工作，其频率响应以7.5 MHz为中心，双向-6 dB分数带宽为100%。腔体的高度， 即 通过将 CMUT 偏置在塌陷电压的 70%，定义该间隙以实现 260 V 的塌陷电压，从而最大化双向灵敏度4，考虑最大激励信号电压为 80 V。表 1 总结了微加工 CMUT 的主要几何参数。
| CMUT 阵列设计参数 | |
| 参数 | 数值 |
| 阵列 | |
| 阵元数量 | 256 |
| 阵元间距 | 200 µm |
| 阵元长度（高度方向） | 5 mm |
| 固定高度聚焦距离 | 15 mm |
| CMUT 微结构 | |
| 单元直径 | 50 µm |
| 电极直径 | 34 µm |
| 单元间横向距离 | 7.5 µm |
| 板厚度 | 2.5 µm |
| 间隙高度 | 0.25 µm |
表1. CMUT探头参数。 CMUT线阵探头的几何参数及CMUT单元微结构。
用于将CMUT阵列集成到探头头部的封装过程在参考文献4中有详细描述。声学透镜采用室温硫化的（RTV）硅橡胶材料制成，并掺杂金属氧化物纳米粉末，以匹配水的声阻抗并避免在界面处产生虚假反射22。所得复合材料的密度为1280 kg/m3，声速为1100 m/s。圆柱形透镜选择7 mm的曲率半径，由此获得18 mm的几何焦距，且透镜在换能器表面上方的最大厚度约为0.5 mm。CMUT探头头部的照片如图2(a)所示。
图2：CMUT探头。 所开发的CMUT探头头部，包括换能器线性阵列和声学透镜（a），以及带连接器的完整CMUT探头（b）。请点击此处查看该图的放大版本。
CMUT探头头部连接至探头手柄，手柄内含多通道接收模拟前端电路以及用于连接超声扫描仪的多极电缆。单通道电子电路为高输入阻抗、增益9 dB的电压放大器，可提供驱动电缆阻抗所需的电流传导。多通道电子系统（如参考文献4所述）基于一种电路结构，包含超低功耗低噪声接收器以及用于发射/接收信号双工的集成开关。前端电子系统的电源及CMUT偏置电压由定制电源单元产生，并通过多极电缆输送至探头。完整的探头结构如图2(b)所示。
压电超声探头
为了对上述使用 CMUT 探头获得的图像进行定性比较，实验中纳入了两种 commercially-available 压电超声探头。第一种为线性阵列探头，包含 192 个换能元件，间距为 245 µm，中心频率为 8 MHz，分数带宽为 110%。该探头用于采集二维 B 模式图像。第二种探头用于三维成像，采用机械扫描的线性阵列，包含 180 个换能元件，间距为 245 µm，中心频率为 8.5 MHz，分数带宽为 100%。探头外壳内部装有步进电机，可驱动线性阵列进行扫查以获取多个切面，进而重建出扫描区域的三维图像23。
ULA-OP 系统
采用 ULA-OP 系统进行超声图像的采集20，这是一个完整且开放的美国研究与开发系统，由意大利佛罗伦萨大学微电子系统设计实验室设计并实现。ULA-OP 系统可在发射（TX）和接收（RX）两方面控制最多 64 个独立通道，这些通道通过一个开关矩阵连接至最多包含 192 个压电或 CMUT 换能器的超声探头。该系统架构包含两块主要处理板卡：模拟板（AB）和数字板（DB），二者均安装于机架中，并由一块电源板和一块背板补充完善，其中背板包含探头连接器及所有内部路由组件。AB 包含探头换能器的前端电路，特别是用于 64 个通道模拟信号调理的电子元件，以及可动态将 TX-RX 通道映射至换能器的可编程开关矩阵。DB 负责实时波束成形，合成 TX 信号并处理 RX 回波以生成所需输出（例如 B 模式图像或多普勒声像图）。需要特别指出的是，ULA-OP 系统具有完全可配置性，因此在系统带宽范围内，TX 信号可以是任意波形（例如 三级脉冲、正弦脉冲、啁啾信号、哈夫曼编码 等等。) 最大幅值为180 Vpp；此外，波束成形策略可根据最新的聚焦模式进行编程例如 聚焦波，多线发射，平面波，发散波，有限衍射光束 等等。)24,25在硬件层面，这些任务由五个现场可编程门阵列（FPGAs）和一个数字信号处理器（DSP）共同承担。对于机械扫描的三维成像探头（如上所述），ULA-OP系统还可控制探头内部的步进电机，以在换能器阵列的每个位置同步采集单个二维图像帧。
ULA-OP 系统可在运行时重新配置，并适配不同的超声探头。该系统通过 USB 2.0 通道与配备专用软件工具的主机计算机通信。该软件工具具有可配置的图形界面，能够实时显示以多种模式重建的超声图像；例如，使用容积探头时，可实时显示扫描体积内两个相互垂直平面的 B 模式图像。
ULA-OP 系统在本方案中的主要优势在于，它能够便捷地调节发射-接收参数，并提供对处理链中每一步所采集信号数据的完全访问权限26，还可用于测试新的成像模式和波束成形技术27,28,29,30,31,32,33.
运动追踪系统
为记录图像采集过程中超声探头的位置，采用了一种光学运动追踪系统34该系统基于一个传感器单元，通过两个照明器（发光二极管（LED））发射红外光，并利用两个接收器（即 一个镜头和一个电荷耦合器件（CCD）用于检测由多个按预定义刚性形状排列的专用无源标记物反射的光。传感器内置的CPU会处理反射光的信息，以计算位置和方向数据，并通过USB 2.0将数据传输至主机计算机。同一连接也可用于控制传感器单元的配置。
传感器单元随附一套工具，每件工具均配备四个反射标记，呈刚性几何构型排列。运动追踪系统可同时追踪最多六个不同的刚性工具，工作频率约为 20 Hz。本实验使用了其中两种工具：一种是指针工具，可用于获取其尖端所触位置的三维坐标；另一种是带夹具的工具，可安装在待测的超声探头上（见图14）。
在软件方面，该运动追踪器通过 USB 提供用于设备控制和数据采集的低级串行应用程序编程接口（API）。默认情况下，位置和方向以多条目形式返回， 即 每个被追踪工具对应一条记录。每条记录包含一个三维位置（x, y, z）以毫米（mm）表示，以及一个方向（q0, qx, qy, qz以四元数形式表示。该系统还配备了一套高级软件工具箱，其中包括一种图形化跟踪工具，可用于实时可视化和测量传感器单元视野内多个工具的位置和方向。
系统概述、集成与软件组件
图3中的示意图总结了本方案所采用的仪器设置，同时描述了在各系统之间流动的数据流。
图3：整个硬件设置与系统集成的框图。超声探头通过USB连接至ULA-OP系统，该系统通过USB与笔记本电脑连接以进行超声图像采集。同时，笔记本电脑还通过USB连接至运动追踪系统以获取位置数据，并通过以太网连接至工作站以进行数据处理。请点击此处查看此图的放大版本。
除了上述的超声探头、运动追踪器和ULA-OP系统外，该装置还包括两台计算机，即一台笔记本电脑和一台工作站。其中笔记本电脑是仪器的主要前端，负责接收并同步两个主要的数据流：来自ULA-OP系统的超声图像和来自运动追踪器的三维定位数据。它还为操作人员提供所采集图像的实时视觉反馈。工作站具有更强的计算能力和更大的存储容量，为图像的后期处理提供后端支持，并作为联合成像数据集的存储库。工作站还用于超声和磁共振（MR）图像的可视化，包括对配准后的多模态图像进行同步三维可视化的功能。
图像采集实验的一个关键要求是同步两个主要的数据流。运动追踪系统与ULA-OP系统是相互独立的仪器，目前尚不支持活动的显式同步。因此，需要将超声图像数据与位置信息进行恰当整合，以确定每个图像切片采集时刻超声探头的准确三维位置。为此，通过修改运动追踪器本身包含的一个C++软件组件，开发了一种专用的日志记录应用程序，用于实时记录并打时间戳来自运动追踪系统提供的数据。通常，运动追踪系统具备低级API，可用于实时捕获数据并将其转录到文件中。
所采用的同步方法工作流程如下。日志应用程序生成的文件中每条记录均添加了时间戳，格式为“yyyy-MM-ddThh:mm:ss.kkk”，其中：y=年，M=月，d=日，h=小时，m=分钟，s=秒，k=毫秒。基于PC的ULA-OP软件（使用C++和MATLAB编程语言编写）计算每次图像采集序列的开始和结束时间，并将此信息以.vtk格式存储于各幅图像中。为在实验过程中提供统一的时间参考，上述两个软件程序均在图3所示的前端计算机上运行。由此生成的时间戳随后被后处理软件程序用于生成最终数据集（详见方案第8节）。
另一个特定的软件组件在工作站上实现并运行，通过将当前超声探头位置与磁共振图像特别是预定义姿态集相关联，为操作者提供实时反馈。服务器端的一个Python软件程序处理运动追踪器的日志文件，将当前超声探头位置转换为几何图形，并将数据发送至Paraview服务器。Paraview客户端连接到同一Paraview服务器，并实时显示该几何图形的位置，叠加在磁共振图像上，同时显示用于描述预定义姿态的其他几何图形。最终实现实时可视化的示例如图所示 图17.
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方案
本视频中展示的所有生物样本均通过标准食品供应链获得。这些样本的处理符合相关机构的伦理和安全规定。
注意：图中的示意图 图4 总结了本方案的8个主要阶段。第1至第4阶段为初始步骤，需在美国超声（US）图像采集与处理阶段开始前一次性完成。这些初始阶段包括：1. 实验装置的初步设计及琼脂仿体（用于校准程序）的设计；2) 准备 离体 牛脑；3. 脑部磁共振图像的获取；4. 定义用于超声图像采集的目标定性位姿。第5至第8阶段涉及超声图像的采集与处理，具体包括：5. 实验设置，其中所有仪器连接并集成，所有目标位置均被安置并验证；6. 对配备被动标记物用于导航的超声探头进行校准；7. 在水中对牛脑进行超声图像采集，包括在预定义位姿下以及在 "徒手模式"；8. 联合MR/US图像数据集的后处理与可视化。阶段5可在实验开始前仅执行一次，而阶段6和阶段7则需针对每个参与的超声探头重复进行。当所有数据采集完成后，步骤8可对完整的联合数据集仅执行一次。
图4实验方案流程图 框图展示了主要步骤 该方案包含各步骤中主要操作的列表。步骤1-5涉及超声图像采集的初始活动和准备工作，因此只需执行一次。阶段6和7涉及超声图像采集，必须针对每个探头重复进行。步骤8为图像后处理，可在最后仅执行一次。 请点击此处查看此图的放大版本。
1. 初步设计
- 标志点定位的设计与验证
注意：以下步骤定义了一种标志点定位的一致性策略，用于校准第6节中描述的运动追踪系统。- 使用刀具切割聚苯乙烯头部模型，制备一个形状大致类似于牛脑的模型（高度 = 180 mm，宽度 = 144 mm，长度 = 84 mm）。
- 将6组 Flint玻璃球（直径3 mm）插入聚苯乙烯脑模型中，每组3个球排列成边长约15 mm的等边三角形，且距离外表面不超过1 mm（见图5）。
- 通过USB将运动追踪系统连接至笔记本电脑。打开追踪软件，启动运动追踪，并检查当触碰聚苯乙烯脑模型中的玻璃球时，指针工具是否始终处于追踪视野范围内，以验证实验过程中可见性与有效可及性。
图5：初步设计阶段使用的脑部聚苯乙烯模型。 用于模拟牛脑尺寸的聚苯乙烯人体模型头部被用来确定脑内玻璃球阵列的定位。如图所示，在聚苯乙烯模型中已植入六组直径为3 mm的球形三角阵列。 即 右侧和左侧大脑半球各有三个模式。 请点击此处以查看此图的放大版本。
- 琼脂仿体制备
注意：这些步骤可用于制备实验室自制的琼脂仿体，用于校准程序（第6.1节）。- 在烧杯中，将100 g甘油和30 g琼脂溶于870 g蒸馏水中。边搅拌边加热混合物至90 °C，并持续搅拌10–15分钟。将混合液倒入一个13×10×10 cm的食品容器中，冷藏至少一天。
- 从冰箱中取出琼脂仿体。用黄色搪瓷漆为6个玻璃球着色（以提高可见性），并将每3个玻璃球组成一组，共两组，分别嵌入琼脂仿体的两个主要侧面，距表面不超过1 mm（即 每个大面各一组）（图6）。
- 不使用时，为保存琼脂仿体，应将其浸没于盛有水和苯扎氯铵溶液的密封塑料食品容器中，并置于冰箱内保存。
图6：琼脂体模。 该图显示了琼脂体模，其中植入的三个涂成黄色的玻璃球（由黑色箭头指示）在体模下边缘清晰可见。在标定阶段用于测量球体位置的指针工具尖端也显示在体模附近。请点击此处查看该图的放大版本。
2. 牛脑的制备与固定
- 获取 离体 来自标准食品供应链的牛脑。将其置于冰上运输（以作保存）。通常，如此处所示， 离体 动物被处死后，脑组织被取出并可供使用。
- 将脑组织从冰上取出，置于吸气罩中，并在后续制备步骤中始终保持于吸气罩内。通过分离大脑半球 小脑, 中脑, 脑桥, 使用手术刀沿脑腹侧表面的结构切割，分离脑干。
- 以聚苯乙烯人体模型作为定位参考，在额叶、颞叶和枕叶的皮层中分别植入6组三角形排列的标记点，每组包含3个球形标记。确保预设条件（即 距离表面及球体之间的距离）均满足要求。为便于观察，使用绿色组织标记染料在脑表面标记所有球体的位置，用于组织学分析图7).
- 将脑组织浸入10%中性缓冲福尔马林溶液中。使用用于解剖组织的塑料容器（图8将脑组织留在含福尔马林的容器中至少3周，直至固定过程完全完成。
注意：甲醛是一种有毒化学物质，必须小心操作；可能还适用特定法规，例如美国职业安全与健康管理局（OSHA）标准 1910.1048 附录 A。
图7：牛脑标本制备及玻璃微球的植入。 由经验丰富的病理学家去除牛脑多余的解剖结构后，按照预先设计的构型（a）将玻璃微球阵列植入脑组织中。随后在脑表面用绿色染料标记微球的位置（b）。请点击此处查看该图的放大版本。
图8：牛脑在福尔马林中的固定。 植入玻璃微球的牛脑被浸入塑料解剖容器内的10%缓冲福尔马林溶液中（a）。经过至少3周的时间后，固定过程完成（b），此时脑组织可用于图像采集。请点击此处查看该图的放大版本。
3. MR图像采集
- 从福尔马林溶液中取出脑组织，在水中冲洗过夜，放入洁净的塑料容器中并密封。
- 将容器置入磁共振头部线圈，并放入磁共振扫描仪中。
- 使用配备32通道头部线圈的3 T磁共振扫描仪进行磁共振扫描（图9）。采用T1、T2和CISS序列获取三组图像，T1/T2序列的分辨率为0.7×0.7×1 mm3，CISS序列的分辨率为0.5×0.5×1 mm3。使用磁共振扫描仪的软件工具以DICOM格式保存磁共振图像。
- 使用后，将脑组织浸入10%缓冲福尔马林溶液中。将获取的磁共振图像从磁共振扫描仪转移至处理工作站。
图9：MR图像采集。 将密封在洁净塑料容器中的牛脑放入3 T MR扫描仪中进行MR图像采集。 请点击此处查看此图的放大版本。
4. 超声图像采集的定性体位定义
注意：本操作步骤定义了一组相对于磁共振（MR）图像的定性体位，在这些体位下，超声（US）图像中脑区的可见度达到最大化，这些脑区包含可清晰识别的解剖结构以及组织分化明显的区域（尤其是白质和灰质）。
- 使用 Paraview 软件工具（以下简称可视化软件）打开 DICOM 格式的 MR 图像。根据需要，由专业人员对图像进行二维切片和三维体数据可视化。
- 检查数据集中的每一张MR图像，以评估解剖结构和组织的可见性（例如 侧脑室 胼胝体基底神经节的灰质
- 从参考MR图像中选取包含最易识别视觉特征的三维空间子区域，并大致定义最佳可视性的切割平面。确定12个预设的超声图像采集体位，每个体位均包含一组显著的视觉特征。
- 对于每个虚拟姿态，使用 "来源 > 圆锥体" 创建一个三维圆锥体作为视觉标志物。将每个圆锥体的高度调整为40 mm，半径调整为2 mm，并手动将其定位在三维视野中（图10). 将 MR 图像、三维区域、平面和标志点的复合体保存为 Paraview 状态文件。
图10：超声图像采集的预定义体位。（a）中的标记显示了在三维磁共振图像坐标系中选定的12个体位位置，操作者需将探头移动至这些位置以进行超声图像采集。（b）展示了与所选体位对应的磁共振切面；红色标记表示超声探头位置（在磁共振图像空间中的表示），其可实时移动，直至到达某一白色标记位置，系统即可采集所需的超声图像。请点击此处查看该图的放大版本。
5. 实验设置
- 环境与目标
注意：此步骤描述了超声采集实验的装置和仪器准备工作。- 将一个50x50x30 cm的塑料水箱放置在桌面上，并注入脱气水至15 cm高度。将运动追踪系统置于水箱上方，确保水箱完全处于其视野范围内（图11），并通过USB将运动追踪器连接到笔记本电脑。
- 执行旋转校准程序，使用运动追踪系统的追踪工具对指针进行校准34。
- 将ULA-OP系统放置在桌面上，并通过USB连接至笔记本电脑，确保计算机屏幕对超声探头操作者清晰可见。将工作站放置在桌面上，并确保其屏幕对操作者清晰可见。
- 将脑组织从福尔马林溶液中取出，并用水清洗。使用缝纫线段和粘性胶带将其固定在一块合成树脂板上（图12）。
- 将带有脑组织的树脂板浸入水箱中，并使用指针和软件追踪工具确认脑组织周围的整个工作空间均处于运动追踪系统的视野范围内。
图11：使用运动追踪系统进行实验采集的设置。 运动追踪传感器放置在盛有牛脑的水箱上方，确保目标物和带有固定反射标记的探针完全位于其测量视野范围内。 请点击此处查看该图的放大版本。
图12：牛脑在水箱中的放置位置。 通过两条缝合线（沿大脑纵裂放置）将牛脑固定在合成树脂板上，并使用胶带将脑组织牢固地固定在板上。随后，将树脂板及牛脑整体浸入水箱中。请点击此处查看该图的放大版本。
- 连接超声探头并配置 ULA-OP 以执行扫描。
- 将超声探头连接至 ULA-OP 系统。
- 通过计算机上的配置文件和软件界面配置 ULA-OP 系统（图13）。
- 定义一种双模模式，包含两个交错的 B 模式，分别采用两种不同的工作频率（7 MHz 和 9 MHz）。为每种模式设置一个周期的双极性脉冲。将发射焦点设为深度 25 mm，接收时采用 F#=2 的动态聚焦，并使用 sinc 窗函数进行加权。
- 配置系统以记录波束成形后的同相和正交（I/Q）解调数据。
- 进行若干次采集测试，以确保系统完全正常运行。
- 在 ULA-OP 软件中点击“Freeze”切换按钮以冻结系统。点击显示为三个软盘图标的切换按钮以启用自动保存模式。在采集结束时弹出的窗口中输入文件名，然后点击“Save”。
图13：超声图像采集的实验装置。 ULA-OP 系统连接至放置在水箱附近的笔记本电脑，以便在采集过程中超声探头操作人员能清晰地看到其显示屏。 请点击此处查看该图的放大版本。
- 将被动反光标记夹在超声探头上
注意：通过此操作，可构建超声探头与被动反光标记的稳固组件，以便后续同步采集图像与位置数据。- 在超声探头手柄上找到合适的夹持位置，将被动反光标记夹在超声探头手柄上（图14）。
- 进行数次采集测试（参见步骤5.2.3），以确保夹具稳定，且在手持超声探头处于预期工作姿态时，运动追踪系统能清晰识别反光标记。
图14：安装在三维成像压电探头上的带反射标记的被动工具。 该工具及其标记已正确夹紧并固定在三维成像压电探头手柄上，从而形成一个整体组件，可同时用于超声图像和位置数据的采集。请点击此处查看该图的放大版本。
6. 校准
注意：本节描述了实验方案部分，用于采集计算不同空间参考坐标系之间所需变换的相关信息。有关计算方法的数学细节，请参见第9节。用于校准的MATLAB编程语言软件程序作为开源代码在 https://bitbucket.org/unipv/denecor-transformations 获取。
- 从超声图像帧到夹持在超声探头上的被动工具帧
注意：以下校准程序用于计算刚性变换，从而将超声图像体素的空间位置分配到夹持在探头上的被动工具的局部参考坐标系中。每次将被动工具安装到超声探头上时，都必须重复此过程。- 将琼脂体模完全浸没于水箱中。启动记录位置数据的日志应用程序，并使用指针工具在追踪其运动的同时，采集琼脂体模中6个玻璃球体各自的位置。
- 对琼脂体模中的每组3个球体图案获取一幅超声图像（图15）（步骤5.2.3）。利用ULA-OP系统的预可视化功能，通过机械臂调整超声探头的位置，使一组完整的三个球体位于视野范围内。获取并保存对应的超声图像。
- 将所有以ULA-OP格式存储的超声图像以及运动追踪器的日志文件传输至工作站。
- 在可视化软件中打开每幅超声图像，手动标记每幅图像中3个玻璃球体的位置，并将这些三维坐标转录至一个.csv文件中。
- 计算两个参考坐标系之间的超声图像到标记物的刚性变换（参见提供的开源代码及第9节）。
图15：用于校准的琼脂仿体超声图像采集。 操作者将超声探头（CMUT探头）在琼脂仿体上移动，以获取包含两个嵌入球体图案的超声图像，如计算机屏幕上ULA-OP软件实时显示所示。所获取的图像随后用于计算从超声图像空间到固定在探头上的带标记被动工具空间的变换关系。请点击此处查看该图的放大版本。
- 从运动追踪空间到MR图像空间
注意：以下校准操作用于计算从运动追踪系统参考系到MR图像参考系的刚体变换，每次将脑组织置于运动追踪系统工作范围内的不同位置时，都必须重复此过程。本流程的最后两个步骤必须针对每一张独立的MR图像重复进行。- 将脑组织完全浸没于水箱中。启动记录应用程序，使用指针工具采集18个玻璃球体中每一个的位置（图16）。将运动追踪系统的日志文件传输至工作站。
- 在可视化软件中打开脑组织的每一张MR图像，手动标记18个玻璃球体中每一个的位置，并将对应的三维坐标保存为.csv文件。
- 计算两个参考系之间的运动追踪系统到MR图像的刚体变换（参见开源代码和第9节）。
图16：采集植入牛脑中的玻璃球体位置以进行校准。 使用指针工具的尖端逐一采集浸没在水中的牛脑内植入的18个玻璃球体的位置。这些位置用于计算运动追踪系统空间到MR图像空间的变换关系。请点击此处查看该图的放大版本。
7. 超声图像采集
注意：用于 Paraview 的 Python 软件例程，适用于实时可视化过程，已作为开源代码提供，网址为 https://bitbucket.org/unipv/denecor-tracking。
- 预定义姿态的超声图像采集
- 将标记物夹紧在超声探头上，并执行校准程序（第5.3节和第6.1节）。放置脑模型并执行校准程序（第5.1节和第6.2节）。
- 收集在步骤6.1.5和6.2.3中计算得到的两个刚性变换参数（超声探头到标记物、运动追踪器到MR），并将这些文件复制到基于Python实现的实时可视化程序文件夹及可视化软件中（图10b）。
- 使用可视化软件启动实时可视化程序（参见开源代码），并验证超声探头的实际位置是否正确显示（图17）。
- 启动日志记录应用程序以记录探头位置。手动将可视化软件中显示的每一个定性预定义位置与超声探头对齐，并使用ULA-OP系统采集相应的超声图像（步骤5.2.3）。停止这两个应用程序，并将所有以ULA-OP格式存储的超声图像和运动追踪器日志文件传输至工作站。
图17：预定义姿态下超声图像的采集。 操作者移动超声探头以达到预定义的姿态；该过程由运行在工作站上的Python程序实时辅助，通过可视化软件将探头位置叠加显示在脑部三维磁共振图像上。请点击此处查看该图的放大版本。
- 使用线性超声探头自由采集运动姿态以实现三维图像重建
注意：以下步骤仅适用于线性超声探头，可用于获取一系列二维平面超声图像，结合运动跟踪系统提供的定位数据，以实现三维容积重建。- 将标记物夹在超声探头上并执行校准程序（第5.3和6.1节）。放置脑部模型并执行校准程序（第5.1和6.2节）。
- 手动将超声探头置于预期的初始位置（例如 每个半球的前端）。使用 ULA-OP 系统（步骤 5.2.3）启动每段超声图像序列的采集，同时启动用于记录探头位置的日志应用程序。
- 以缓慢的手动移动方式将超声探头移向预期的最终位置（例如 大脑半球远端）。停止使用ULA-OP系统采集超声图像，并停止探头追踪。将所有ULA-OP格式的超声图像及运动追踪器日志文件传输至工作站。
8. 后处理与可视化
- 手持式超声图像序列的后处理
注意：该程序使用 MATLAB 编程语言实现，并应用于 ULA-OP 格式的每组自由手动生成的二维超声图像序列，以生成完整的三维图像。- 以 ULA-OP 格式加载超声图像序列。将超声图像序列与运动追踪器的日志文件进行匹配。从日志文件中提取一段定时位置序列，该序列涵盖 ULA-OP 系统记录的采集过程起止时间区间内的数据。
- 使用 ULA-OP 系统记录的参数计算序列中每幅超声图像的精确时间。
- 通过在运动跟踪系统记录的两个最近时间点的位置之间进行插值，计算序列中每幅超声图像对应的位置。在平移向量之间使用线性插值，在以四元数表示的旋转之间使用球面线性插值（SLERP）。
注意：假设该序列中的中位 US 图像 - 即 位于将序列分割为两段（近似）等长位置处的图像——作为定义三维超声图像帧的参考。 - 对超声图像中的每个平面应用对数压缩，将其归一化至最大值，并施加阈值（通常为 -60 dB）。
- 相对于参考坐标系，计算并应用相对空间变换至序列中其余每幅超声图像，以获得一组空间定位的平面。
- 对空间定位平面的结构应用线性插值程序，生成体素的笛卡尔三维数组。将该体素的笛卡尔三维数组保存为.vtk文件，并记录对应于采集时间的时间间隔时间戳。
- 其他超声图像（非自由手序列）的后处理
注意：以下操作步骤适用于除自由扫描序列（第8.1节）外的所有以 ULA-OP 格式存储的超声图像。- 以 ULA-OP 格式加载超声图像。对图像进行对数压缩，将其归一化至最大值，并对超声图像中每个平面应用阈值（通常为 -60 dB）。
- 仅针对三维超声图像，应用线性插值程序（即 将扫描转换后的数据映射至空间定位的平面结构，以生成笛卡尔坐标系下的三维体素阵列。
- 将图像平面或体素的笛卡尔三维数组保存为 .vtk 文件，并记录对应于采集时间的时间间隔时间戳。
- 超声图像的配准
注意：本节介绍使用先前校准步骤中计算得到的两个变换，以及采集过程中记录的超声探头位置数据，实现超声（US）图像与磁共振（MR）图像最终配准的操作流程。用于超声图像配准的 MATLAB 编程语言软件程序以开源形式提供，获取地址为 https://bitbucket.org/unipv/denecor-transformations。- 以 .vtk 格式加载超声图像。
- 将超声图像的时间与运动追踪器的日志文件进行匹配。从日志文件中提取一段时序位置序列，该序列包含的时间范围应与.vtk图像中记录的采集过程起止时间区间一致。
- 计算超声图像的平均位置。对平移向量采用线性平均，并应用参考文献中描述的算法。35 以四元数表示的旋转。
- 加载与特定超声图像对应的超声到标记物的转换关系。加载与特定超声图像及所选磁共振图像对应的运动追踪器到磁共振的转换关系。
- 利用平均位置及上述两种变换计算超声到磁共振的刚性配准变换，并将该变换以不同格式保存，包括平移量和欧拉角，以便在选定的磁共振图像坐标系中可视化超声图像。
- 注册超声图像的可视化
注意：这些是使用先前计算的变换，在可视化软件中显示采集的超声（US）和磁共振（MR）图像，并在叠加后展示图像的最后步骤。- 启动可视化软件并加载选定的MR图像。加载所有相关的超声图像。针对每幅超声图像，创建一个Paraview变换，并应用计算得到的超声至MR配准变换图 18) 到图像数据。
9. 校准模型与转换
注意：本节介绍本实验方案中所用校准与变换技术的数学细节。实验方案涉及四个不同的参考坐标系，需进行恰当整合：1）超声图像坐标系，其取决于超声探头的物理特性及扫描仪配置，将空间坐标（x, y, z）分配给超声图像中的每个体素（为统一起见，所有二维平面图像均假设 y = 0）；2）标记物（M）坐标系，其为固定在超声探头上的被动标记工具所固有（见第6.1节）；3）运动追踪系统（TS）坐标系，其为追踪仪器所固有；4）磁共振图像（MRI）坐标系，其由扫描仪定义，将空间坐标（x, y, z）分配给磁共振图像中的每个体素。为方便和简化符号表示，本节所述过程采用旋转矩阵进行描述即 方向余弦矩阵，而非四元数36.
- 从超声到运动追踪器坐标系的转换
注意：第6.1节中的实验校准程序提供以下信息：1) 包含在琼脂仿体中、并在运动追踪器坐标系中测量的两组各三个球体的3D位置（p1, … , p6)TS；2) 在所获取的两幅超声图像中分别测量的相同两个球体组的3D位置（p1, … , p3)US 和（p4, … , p6)US；3) 一个由定位仪器测得的变换（RM>TS, tM>TS），其中R为旋转矩阵，t为平移向量，用于描述被动标记工具的相对位置（运动追踪系统测得的所有旋转均以四元数形式报告，需将其转换为旋转矩阵）。- 对两对列表（p1, … , p3)US 与（p1, … , p3)TS，以及（p4, … , p6)US 与（p4, … , p6)TS 分别应用参考文献37中的算法，得到两个形如（RUS>TS, tUS>TS）的变换，每个变换对应一幅特定的超声图像空间。
- 通过以下方式从上述每个变换中计算所需变换（RUS>M, tUS>M）的估计值：
RUS>M = RTM>TS RUS>TS
tUS>M = RTM>TS (tUS>TS - tM>TS)
注意：两个估计值通过算术平均tUS>M向量，并采用参考文献35中的方法对旋转矩阵RUS>M进行平均得到；平均前需先将矩阵转换为四元数，再将平均后的四元数转换回旋转矩阵。
- 通过以下方式从上述每个变换中计算所需变换（RUS>M, tUS>M）的估计值：
- 对两对列表（p1, … , p3)US 与（p1, … , p3)TS，以及（p4, … , p6)US 与（p4, … , p6)TS 分别应用参考文献37中的算法，得到两个形如（RUS>TS, tUS>TS）的变换，每个变换对应一幅特定的超声图像空间。
- 从运动追踪系统到MRI坐标系的转换
注意：第6.2节中的程序提供以下信息：1) 包含在牛脑组织中的6组各三个球体的3D位置（p1, … , p18)TS，这些位置在运动追踪系统坐标系中测得；2) 同样18个球体在目标MR图像中测得的3D位置（p1, … , p18)MRI。- 对两组位置列表应用参考文献37中的算法，直接计算所需的变换（RTS>MRI, tTS>MRI）。
- 从超声到MRI坐标系的转换
注意：第7节中描述的超声图像采集程序生成图像后，通过解析与运动追踪器日志文件关联的时间戳，可直接计算出变换（RM>TS, tM>TS）。- 按以下方式计算所需的变换：
RUS>MRI = RTS>MRI RM>TS RUS>M
tUS>MRI = RTS>MRI (RM>TS tUS>M + tM>TS) + tTS>MRI
- 按以下方式计算所需的变换：
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结果
通过所述方案获得的主要结果是，针对基于CMUT技术的超声探头原型在脑部成像应用前景中的二维和三维成像能力，实现了一种有效且可重复的评估方法的实验验证。在完成所有所述方案步骤后，专家即可应用可视化软件功能（例如 自由取向切片，子集提取，体数据插值 等等。) 用于将配准后的超声图像的视觉内容与目标磁共振图像进行比较。特别是所获得图像的质量，并与金标准直接比较 磁共振成像（MRI）领域中，这代表了CMUT技术潜力的首个重要证据。
作为可能的视觉比较示例，图18 展示了分别使用CMUT超声探头和压电线性阵列探头获取的容积图像的两个切片，与T2加权MR图像中相应位置的同一切片叠加的结果。在这些实验中，T2加权MR图像在目标特征的可见性方面表现出最佳效果，因此被选为叠加参考。图中两幅超声图像均在9 MHz的相同频率下获取。如
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讨论
已有若干文献报道了与本方案相似或相关的技术。这些技术同样基于使用逼真的目标物，包括固定的动物或尸体脑组织，但其主要目的是用于测试各种类型的数字配准方法。
然而，此处所述方案的特定目的是在开发早期阶段测试不同构型的超声探头，因此满足了可重复性采集的一项基本要求，即在同一生物样本上以可比较的姿态进行操作。本方案借鉴了上述现有技术的诸多方面，并为实现此目的将其重新组合成一种不同的流程。
在实验方案设计和实验过程中获得的经验中，校准程序是迄今为止最关键的部分。尽管已采用多种改进措施，目前校准后整套变换的总体空间误差仍约为1-1.5 mm。该误差并非源于运动追踪器精度不足（其记录的精度在0.3 mm左右），而是由于在具有一定柔韧性的生物样本上获取精确空间读数存在困难所致。
另一方面，根据我们的经验，同步的时间精度并不是一个关键因素。事实上，运动追踪器获取位置数据的速率比人手试图保持稳定姿势的运动速度快约一个数量级。因此，本方案中计算的时间平均值可提供额外的准确性。另一个特别有效的方...
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披露
作者声明不存在任何竞争性经济利益。
致谢
本工作部分得到了各国国家政府和欧盟通过ENIAC JU项目DeNeCoR（资助协议号324257）的支持。作者谨向Giovanni Magenes教授、Piero Tortoli教授以及Giosuè Caliano博士致以诚挚感谢，感谢他们提供的宝贵支持、指导和富有见地的建议，使本研究得以完成。我们还要感谢Egidio D'Angelo教授及其团队（BCC实验室）以及Fondazione Istituto Neurologico C. Mondino，提供了运动追踪和磁共振仪器设备，同时感谢Giancarlo Germani进行磁共振数据采集。最后，我们感谢Nicoletta Caramia博士、Alessandro Dallai博士以及Barbara Mauti女士提供的宝贵技术支持，感谢Walter Volpi先生提供牛脑样本。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| ULA-OP | 佛罗伦萨大学 | N/A | 超声成像研究系统 |
| 三维成像压电探头 | Esaote s.p.a. | 9600195000 | 机械扫描式三维超声探头，型号 BL-433 |
| 线阵压电探头 | Esaote s.p.a. | 122001100 | 超声线阵探头，型号 LA-533 |
| CMUT 探头 | 罗马第三大学 | N/A | 基于 CMUT 技术的超声线阵探头 |
| MAGNETOM Skyra 3T 磁共振扫描仪 | 西门子医疗 | N/A | 磁共振扫描仪 |
| 头部线圈 | 西门子医疗 | N/A | 用于磁共振成像的 32 通道头部线圈 |
| NDI Polaris Vicra | NDI Medical | 8700335001 | 光学运动追踪系统 |
| 指针工具 | NDI Medical | 8700340 | 带有 4 个反射标记的被动式指针工具 |
| 带夹具的工具 | NDI Medical | 8700399 | 带有 4 个反射标记和夹具的刚体，用于连接超声探头手柄 |
| 牛脑 | N/A | N/A | 来自食品供应商的成年牛脑 |
| 福尔马林溶液 | N/A | N/A | 10% 缓冲福尔马林溶液，用于牛脑固定——注意：福尔马林为有毒化学物质，必须小心操作；可能还适用特定法规（例如美国 OSHA 标准 1910.1048 附录 A） |
| 解剖组织用塑料容器 | N/A | N/A | 带盖的圆柱形塑料容器 |
| 玻璃珠 | N/A | N/A | 直径 3 mm 的燧石玻璃球 |
| 琼脂 | N/A | N/A | 30 g，用于模体制备 |
| 甘油 | AEFFE Farmaceutici | A908005248 | 100 g，用于模体制备 |
| 蒸馏水 | Solbat Gaysol | 8027391000015 | 870 g，用于模体制备 |
| 烧杯 | N/A | N/A | 用于将甘油和琼脂溶于蒸馏水的烧杯 |
| Lysoform | Lever | 8000680500014 | 使用苯扎氯铵水溶液保存琼脂模体 |
| 聚苯乙烯人体头模 | N/A | N/A | 被切割并用于设计玻璃珠排列构型的聚苯乙烯模型 |
| 组织学用绿色组织标记染料 | N/A | N/A | 用于在牛脑表面标记玻璃珠位置的颜色染料 |
| 黄色搪瓷漆 | N/A | N/A | 用于为植入琼脂模体中的玻璃珠着色的搪瓷漆 |
| 水箱 | N/A | N/A | 50×50×30 cm 的塑料水箱，注入脱气水至 15 cm 高度 |
| 机械臂 | Esaote s.p.a. | N/A | 固定在水箱边缘的机械臂，用于将探头保持在固定位置 |
| 合成树脂板 | N/A | N/A | 用于在水箱中支撑牛脑定位的平板 |
| 缝合线段 | N/A | N/A | 用于将脑组织固定在树脂板上的缝合线段 |
| 胶带 | N/A | N/A | 用于将缝合线末端固定在树脂板上的胶带 |
| 塑料食品容器 | N/A | N/A | 密封的食品容器，用于制备琼脂模体 |
| 笔记本电脑 | 联想 | Z50-70 | 联想 Z50-70，Intel(R) Core i7-4510U @ 2.0 GHz，8 GB 内存 |
| 工作站 | 戴尔公司 | T5810 | Intel(R) Xeon(R) CPU E3-1240v3 @ 3.40 GHz，16 GB 内存 |
| Matlab | The MathWorks | R2013a | 软件工具，用于空间变换计算及从图像平面进行三维重建 |
| Paraview | Kitware 公司 | v. 4.4.1 | 用于三维图像处理与可视化的开源软件 |
| NDI Toolbox - ToolTracker 工具 | NDI Medical | v. 4.007.007 | 用于在 NDI Polaris Vicra 测量空间内可视化和追踪标记位置的软件 |
| C++ 数据记录软件 | NDI Medical | v. 4.007.007 | 用于将标记位置记录到文本日志文件的软件 |
| ULA-OP 软件 | 佛罗伦萨大学 | N/A | 用于实时显示和控制 ULA-OP 系统的软件 |
参考文献
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