方法文章

一种由预测误差驱动的记忆提取程序，用于破坏并重写危险饮酒者的适应不良性奖赏记忆

DOI：

10.3791/56097

⸱

2018年1月5日

 ,  ,  , 
1Clinical Psychopharmacology Unit, University College London

本文内容

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本文描述了一种记忆提取程序，用于在稳固的奖赏记忆再巩固之前，使其去稳定化，并通过反向调节重写这些记忆。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

在某些条件下，适应不良性奖赏记忆（MRMs）在被提取后可能变得不稳定，从而允许通过后续的新学习对其进行修改。然而，对于诸如物质使用障碍所依赖的牢固（经过充分强化）且时间久远的 MRMs 而言，在提取时并不容易发生去稳定化。记忆去稳定化的一个关键决定因素是预测误差（PE）。本文描述了一种针对高风险饮酒者的酒精相关 MRMs 提取程序，旨在最大程度地产生预测误差，从而提高 MRM 去稳定化的可能性。该程序要求明确建立饮酒预期，随后在呈现一组典型的酒精线索图像后违背该预期（即不提供酒精），以产生预测误差（提取+PE）。对照程序包括呈现相同的线索图像，但允许受试者饮酒，从而产生极小的预测误差（提取-无PE），或通过呈现橙汁线索来产生预测误差而不提取酒精 MRMs（无提取+PE）。随后，我们描述了一种基于多感官厌恶的反条件化程序，用于在再巩固之前重写酒精线索-奖赏关联，以检测 MRM 的去稳定化。该程序将酒精线索与引发病原体厌恶的图像以及一种极苦味溶液（苯甲地那铵）配对，以产生味觉厌恶。仅在“提取+PE”条件下，而非“无提取+PE”或“提取-无PE”条件下，反条件化会导致酒精线索价值、注意力捕获效应及饮酒渴求的持久性降低，表明 MRM 被成功重写。

引言

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

在过去二十年中，Lewis 及其同事的开创性工作1揭示了通过记忆再巩固过程，已建立（巩固）的记忆具有前所未有的可塑性潜力2,3。在某些特定条件下，当记忆被提取时会触发再巩固4，该过程包含两个在时间上5和分子机制上6可分离的阶段：初始的去稳定化7 和随后的再稳定化8。在提取引发的记忆去稳定化之后，记忆进入一种“活跃的”、可塑的状态，在此状态下，它们容易通过整合新信息而被修改9,10,11,12，或通过药理学手段干扰再稳定化所需的分子通路而被削弱13,14,15,16。这一“再巩固时间窗”，即从去稳定化到再稳定化之间的间隔，持续1至6小时，为直接干预适应不良性奖赏记忆（MRMs）提供了独特的机会。这类记忆被认为在酒精使用障碍等物质使用障碍（SUDs）的病因17、进展18以及持续存在19,20中起关键作用。

药物相关记忆痕迹（MRMS）是通过经典条件反射机制形成的关联，将环境刺激或“药物线索”与药物的可获得性及其中毒和奖赏效应联系起来21。这些药物相关记忆痕迹赋予药物线索更高的价值、显著性22和动机属性，从而使这些线索能够吸引注意力23，引发渴求，并促使物质使用障碍（SUDs）患者产生觅药和用药行为。因此，当个体接触到药物线索时，这些药物相关记忆痕迹被认为会触发复吸24。因此，SUDs 长期临床管理的主要挑战在于降低药物相关记忆痕迹促进药物使用的潜能，从而减少复吸的发生率21。记忆再巩固的时间窗口为此目标提供了令人期待的机会：在记忆痕迹处于不稳定状态时对其进行更新，使其转化为不易导致复吸的形式。

最近的研究表明，仅通过行为干预即可实现这一目标10,25。这些干预可在海洛因成瘾者26、吸烟者27以及高风险饮酒者28中显著降低渴求感及与药物相关的奖赏指标。通过短暂提示记忆再巩固过程中的记忆表征（MRMs）（通常是短暂暴露于药物相关线索）使其失稳，随后在MRMs处于不稳定状态时，将药物线索与无药物出现（消退）或厌恶结果（反向条件化）29重新关联，从而使药物线索与结果之间的关联以更新后、更具适应性的形式重新稳定下来。这些被改写的MRMs不再支持复吸行为。此类干预与标准的消退或反向条件化干预的唯一区别在于：在学习干预之前，需先提取并使MRMs失稳——这一过程由短暂暴露于药物线索引发。因此，这类干预通常被称为“提取-消退”或“提取-反向条件化”干预。

然而，目前已有大量研究表明，这些干预措施的效果存在不一致的结果30,31,32,33。这可能部分归因于个体间在促可塑性蛋白表达上的差异34。然而，由于记忆提取是记忆去稳定化的必要但非充分条件4,35,36，因此还存在某些边界条件，决定了记忆是否发生去稳定化。这些边界条件在不同研究中的实际作用程度可能也各不相同。其中最重要的条件包括记忆的年龄（时间顺序）37 和强度（强化历史）38,39、提示试验的持续时间5，以及在提取过程中预期结果与实际结果之间的不匹配（即预测误差，prediction error, PE）35,40，该现象被称为预测误差（PE）41,42,43。这些因素相互关联，因为PE是核心的奖赏“学习信号”44,45，并在学习过程中逐渐减弱。PE编码了记忆中预期结果与实际结果之间的差异，反映了已习得预测的不准确性。学习正是通过最小化PE的发生而逐步积累的。像MRM这类经过多年形成、被强烈强化的陈旧记忆，在不同情境下对结果具有极强的预测能力。因此，在常规条件下提取MRM时几乎不会产生PE，从而使这些记忆痕迹具有抵抗去稳定化的特性。

基于这一认识，我们开发了一种用于酒精记忆再巩固干预的检索与预测误差生成（检索+PE）程序，旨在通过在检索时最大化预测误差（PE），提高这些记忆发生不稳定的可能性。我们已证明，随后的对抗性条件化可使危险饮酒者的酒精记忆再巩固模式得到全面更新28,46。本文描述了用于 destabilizing 酒精记忆再巩固模式的“检索+PE”程序的实施方法，以及一种可重写这些记忆的多感官对抗性条件化技术。

提取+预期违背（Retrieval + PE）操作通过使用语言指令来最大化参与者对酒精奖赏的预期，随后在最后时刻阻止其饮酒行为。在不了解确切学习历史的情况下，这种最大化预期违背的操作理论上可最大程度地促使适应不良奖赏记忆（MRMs）发生不稳定，从而为测试记忆去稳定化后行为干预措施在改善适应不良奖赏记忆相关指标方面的有效性提供平台。本文描述了如何在此过程中结合后续的厌恶反 conditioning 干预，我们28及其他研究者29已证实，这种学习模式在更新适应不良奖赏记忆方面具有显著效果。然而，提取+预期违背操作也可与其他基于学习的干预方式或不同的检索后药物干预联合使用25。

方案

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

所有实验程序均经伦敦大学学院研究伦理委员会批准，并依照《赫尔辛基宣言》的规定执行。在使用本方法前，须获得所有必要的本地审批。

1. 味觉厌恶非条件刺激的制备

  1. 使用带1 mL移液枪的微量移液器，将80 µL的苯甲地那铵溶液（2.5%水溶液）加入混合玻璃杯中。
  2. 使用量筒准确量取120 mL洁净水，加入含有苯甲地那铵溶液的混合玻璃杯中。充分搅拌使其混合均匀，得到120.08 mL浓度为0.067%的苯甲地那铵溶液。
  3. 将0.067%的苯甲地那铵溶液等量分装至8个洁净、相同且不透明的杯子中。
    1. 使用高精度电子天平将溶液分装至各杯中。首先将一个空杯置于天平上，归零去皮。缓慢加入0.067%苯甲地那铵溶液，直至天平显示15 g。对全部8个杯子重复此操作，以确保每杯中溶液量相等。
    2. 或者，使用5 mL注射器向每个塑料杯中加入15 mL的0.067%苯甲地那铵溶液，以确保每杯中溶液量相等。
  4. 在受试者到达前，将8杯苦味饮料放置于屏幕后方，确保实验人员可方便取用，但受试者无法看见。
    注意：饮用每个杯子中的液体作为味觉厌恶非条件刺激（UCS）试验。

2. 受试者准备与饮酒量测量

  1. 使用统计软件包中的随机化命令（例如，使用 R 中的 'set.seed' 和 'sample' 函数47）或合适的在线随机分配工具（例如random.org48，将参与者随机分配至以下干预组之一：（1）提取 + PE（RET + PE) (2) 检索 + 无PERET + 无 PE) (3) 无提取 + PE (无 RET + PE使得每个组的分配数量相等。
  2. 使用酒精使用障碍识别测试（AUDIT）确认危险饮酒行为49. 评分 >10 被认为符合本研究的纳入标准。
  3. 通过《精神障碍诊断与统计手册第5版》结构化临床访谈（SCID）评估酒精依赖程度50 标准。考虑 <4 项被编码为可接受的阈值水平即 排除当前患有酒精使用障碍的个体）。有关纳入与排除标准的更多信息，请参见第9节。
    注意：如果使用当前的刺激材料集，参与者必须自我报告主要饮用啤酒（>60%的总酒精摄入量）。具体的纳入/排除标准将取决于研究的性质和目的。如果参与者存在反条件化或接触酒精线索的禁忌症，则必须将其排除。
  4. 获得参与者的知情同意。
  5. 使用酒精呼气检测仪确保受试者未处于醉酒状态。若检测结果高于0.001 mg/L，则需重新安排测试时间或排除该受试者。
  6. 让受试者坐在用于呈现刺激的计算机前。
  7. 在基线水平以及暴露于提示物后，使用酒精渴求问卷（ACQ-NOW）评估即时（当下）的酒精渴求状态51 基线及随访时（第8天）使用酒精使用时间线随访法（TLFB）评估过去一周的饮酒情况52 .
  8. 使用行为改变准备度与治疗渴求量表（SOCRATES）53 以评估饮酒问题及改变意愿，采用修订版厌恶倾向与敏感性量表（Disgust Propensity and Sensitivity Scale Revised, DPSS-R）来评估个体的厌恶倾向与敏感性54，以及用于评估饮酒负面预期的饮酒负面预期问卷（Negative Alcohol Expectancy Questionnaire, NAEQ）55.
  9. 使用刺激呈现软件在记忆再激活和对抗性条件反射程序期间呈现所有刺激（步骤 3.2.2 至 3.3.4 以及 5.1 至 6.4）。

3. 记忆再激活与对照非再激活程序

注意：示意图参见图1。

  1. 对于 RET + PE 组和 RET-no PE 组的参与者，将 150 mL 冷藏无酒精啤酒倒入一个半品脱（284 mL）的玻璃杯中，并将杯子放置在参与者与显示屏之间的桌面上。对于 No RET + PE 组的参与者，将 150 mL 冷藏橙汁倒入玻璃杯中，并将杯子放在参与者前方的桌面上。
  2. 进行刺激评分时，向参与者呈现相应的提取/无提取程序的指导语和刺激材料。
    注意：已发表研究中使用的具体指导语26可应作者要求提供。
    1. 告知参与者，他们面前的杯子中装有啤酒或橙汁，具体取决于其所属分组。告知他们将在对若干图片就“愉悦度”以及对面前啤酒或果汁的“饮用冲动”影响进行评分后，根据屏幕上的指示饮用该饮料。
    2. 向参与者解释，11 点制的愉悦度量表从 -5（极度不愉悦）经 0（既不愉悦也不不愉悦）到 +5（极度愉悦）。对于饮用冲动量表，解释其范围从 -5（极大降低饮用冲动）经 0（对饮用冲动无影响）到 +5（极大增强饮用冲动）。要求参与者大声完成所有评分。
    3. 指导参与者回忆过去饮用啤酒（或橙汁）的经历，以辅助其进行评分。
    4. 向参与者展示他们在需要饮用面前饮料时将看到的屏幕指令示例，例如，黑色文字显示"PICK UP DRINK"，蓝色文字显示"PREPARE TO DRINK"，绿色文字显示"DRINK NOW"。指导参与者仅在看到绿色文字显示的“DRINK NOW”时才开始饮用。
    5. 根据所使用的刺激呈现软件，以相应方式实施再巩固/对照任务。将任务编程为以伪随机顺序依次呈现每个条件刺激（CS）图像，持续 10 秒。该顺序由用于编程任务的软件选项决定，并规定啤酒条件刺激（Beer CS）连续呈现不得超过两次。参与者仅在屏幕上出现绿色文字"DRINK NOW"时才可饮用。
    6. 记录 RET+PE 组和 RET-no PE 组参与者对四张啤酒图像（酒精相关线索；CS+s）和两张非酒精奖励性饮料图像（中性线索 CS-s，即咖啡和可乐）的愉悦度/冲动评分，或记录 No RET + PE 组参与者对四张橙汁图像和两张 CS-s 的评分。
  3. 体内评分与预测误差程序
    1. 在所有图像评分完成后，引导参与者注意其面前的饮料。要求他们对该饮料本身（视觉）的愉悦度及其对当前饮用冲动的影响程度进行评分（均使用之前相同的 -5 至 +5 量表）。
      1. 指导参与者想象饮用该饮料的情景，并从 -5（极度不愉悦）到 5（极度愉悦）评分他们认为饮用时会感到的愉悦程度。
      2. 指导参与者想象饮用该饮料的情景，并从 -5（有史以来最不想喝）到 +5（有史以来最想喝）评分他们当前的饮用冲动。注意此冲动量表的表述与之前 -5 至 +5 量表有所不同。
    2. 开始呈现屏幕上的饮用指令。
      1. 对所有参与者，依次呈现前两个屏幕，分别显示"PICK UP DRINK"和"PREPARE TO DRINK"。对于 RET + PE 组和 No RET + PE 组的参与者，呈现最后一个屏幕，内容为“STOP! DO NOT DRINK!”。参与者不得饮用啤酒或橙汁，从而引发负向预测误差。
      2. 对于 RET-no PE 组的参与者，呈现最后一个屏幕，内容为"DRINK NOW"，并让参与者饮用啤酒。所有饮用指令屏幕均显示 5 秒。
      3. 在饮用或未饮用饮料后，显示屏幕提示“放下饮料并按空格键继续”。确保参与者遵守该指令。
    3. 将玻璃杯从参与者视线中移除。
    4. 要求参与者大声评分前述指令的预期程度，从 -5（完全未预料到）到 5（完全预料到）。记录其回答。

4. 干扰任务

  1. 为参与者佩戴耳机。
  2. 立即按以下顺序进行一系列短期记忆测试。
    1. 首先，播放 Rivermead 行为记忆测试中的一个散文回忆版本56。通过要求参与者尽可能写下有关该故事的详细内容，来获取即时回忆结果。
    2. 实施数字广度任务57，遵循该任务的标准操作规程。
    3. 实施言语流畅性和类别流畅性任务58，遵循任务完成的标准操作规程（在 60 秒内尽可能多地列举出属于特定类别的示例）。

5. 反调节任务操作说明

  1. 在与第3步所述提取/无提取程序所使用的相同刺激呈现软件中实施对抗条件化任务，以便该任务能够紧接提取/无提取程序之后进行。
    注意：作者可应要求提供一个预部署版本的任务程序，该程序可在大多数PC及主流操作系统上运行。
  2. 开始对抗条件化任务的指导说明。
    1. 告知参与者，他们将观看一系列图片，每张图片之后会在屏幕上显示不同的结果，例如另一张图片或“立即饮用”字样。
    2. 从屏幕后取出第一份非条件刺激（UCS）饮料，并将其放置在参与者面前。告知参与者，每当他们看到“立即饮用”字样时，必须拿起杯子并将其中所有液体喝完。同时告知参与者，这些饮料可能味道非常苦涩，但对人体无害。
      注意：在整个对抗条件化过程中，参与者不得知晓饮料的总数或剩余数量。
    3. 指导参与者，在每次试验中看到第一张（CS）图像时，必须使用-5（极度不愉快）到+5（极度愉快）的量表对该图像的愉悦程度进行评分。
    4. 让参与者使用键盘上的专用按键进行评分。可使用键位 [反斜杠]、[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9] 和 [0]，或在其上贴有 [-5]、[-4]、[-3]、[-2]、[-1]、[0]、[+1]、[+2]、[+3]、[+4] 和 [+5] 标签的其他连续按键。为提醒参与者进行评分，当第一张图像（CS）显示时，屏幕上应同时出现“请立即评分愉悦度”字样。
    5. 告知参与者，在结果出现后（即饮用UCS饮料或显示另一张图片），需使用相同的-5（极度不愉快）到+5（极度愉快）量表对结果的愉悦程度进行评分。此评分针对的是苦味饮料UCS的摄入或图像UCS的呈现。
      注意：必须完成上述两项评分后，任务才会进入下一次试验。
    6. 再次强调，参与者在每次试验中需完成两次评分：一次针对初始图片（CS），另一次针对结果（UCS）。
    7. 确保参与者充分理解上述说明后，开始对抗条件化任务。

6. 进行对抗性条件反射任务

  1. 使用4种啤酒刺激作为条件刺激+（CS+）（即在提取任务中使用的4种啤酒刺激），以及两种中性刺激作为条件刺激-（CS-）（即在提取/无提取任务中使用的咖啡和可乐图片）。准备三种非条件刺激（UCS） "类型"第一种类型： "味觉非条件刺激" 由以下词语组成 "立即饮用" 出现在屏幕上的内容以及参与者饮用放在他们面前的苦味液体。第二种类型： "图示 UCS"，包括呈现下述令人厌恶的图像之一。第三类： "中性 UCS" 由以下详细列出的神经图像组成。
    1. 将两对啤酒CS+（指定为 "饮用 CS+s"）与味觉非条件刺激（这些标记为 "味觉" 在 "UCS 类型" 柱 表1）。在这些条件刺激之后，让词语 "立即饮用" 出现在屏幕上，并要求参与者饮用放在他们面前的苦味液体。配对二（指定） "图片化条件刺激+"）与来自国际情感图片系统（IAPS）的视觉厌恶性非条件刺激（UCS）相结合（三张图片：9301.jpg、9325.jpg、9405.jpg，以及一张从互联网获取的显示人类足部被蛆虫感染的伤口图片）；这些CS被标记为 "图示" 在 表1).
      注意：啤酒CS与结果的配对应为随机分配，并在开始数据收集之前完成。CS与结果类型的配对应在所有参与者中保持一致。所有实验组的试验内容及试验顺序均相同。中性CS对应的非条件刺激（UCS）为中性情感效价的IAPS图片（1020.jpg和1021.jpg）。所有配对均采用100%强化程序。
    2. 将两个视觉条件刺激（CS+）中的每一个分别与每张视觉厌恶无条件刺激（UCS）图片配对一次（共8次试验）。将每个味觉条件刺激（CS+）与文字“DRINK NOW”及味觉厌恶无条件刺激（UCS）（苦味饮料）的饮用行为配对四次（共8次试验）。将每个中性条件刺激（CS-）与中性无条件刺激（UCS）图片配对四次（共8次试验）。因此，总共进行24次试验。
  2. 当参与者理解每个试验需要进行两次评分（一次针对初始图片（CS），一次针对结果（UCS））后，按下专用键（空格键）开始反条件化任务。
  3. 对所有参与者采用伪随机化的试验顺序。表1提供了一个可行的示例，其中全部24个试验在一次实验中完成。
    注意：此顺序确保相同的无条件刺激（UCS）不会在连续试验中出现，且相同的条件刺激（CS）连续出现的次数不超过两次。然而，只要在所有参与者中保持一致，也可采用其他满足这些要求的试验顺序。
    1. 让参与者在 无 RET + PE 在开始反条件化之前，立即对四种啤酒条件刺激（CS+）的宜人性进行一次评分。
      注意：这是为了提供该组的基线评分，并确保各组在反条件化前对条件刺激（CSs）的预暴露量相同。此步骤在以下情况中并非必需 RET + 无 PE 或 RET + PE，因为他们已经对啤酒图片进行了评分。
    2. 从屏幕后取出第一份非条件刺激饮料，放置于受试者面前，以备后续使用 "立即饮用" 说明。
    3. 呈现序列中的第一幅（CS）图像 表1 持续6秒。在每次试验中首次呈现条件刺激（CS）图像的6秒内，要求参与者对该图像的愉悦程度进行评分，评分范围为-5（极度不愉悦）到+5（极度愉悦）。
    4. 让参与者使用键盘上的特定按键进行评分。使用键位 [backslash]、[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9] 和 [0]，或在其上贴有标注为 [-5]、[-4]、[-3]、[-2]、[-1]、[0]、[+1]、[+2]、[+3]、[+4] 和 [+5] 的标签的其他连续按键。为提醒参与者进行评分，当首个图像（CS）呈现时，屏幕上应显示“立即评分愉悦度”字样。
    5. 呈现 "立即饮用" 指示持续6秒，让参与者拿起杯子并喝下液体。确保在每次味觉无条件刺激反 conditioning 试验中，参与者将苯甲地那铵溶液全部喝完。一旦喝完第一杯，立即移除空杯，并换上下一杯15 mL的苯甲地那铵溶液。
    6. 让参与者在喝完全部15 mL溶液后，使用与条件刺激（CS）相同的-5（极不愉快）至+5（极愉快）量表，对味觉非条件刺激（UCS）结果的愉快程度进行评分。
      注意：UCS 评分没有时间限制。评分完成后，单次试验即告结束。
    7. 呈现序列中的下一个条件刺激（中性图片，CS-1） 表1持续6秒。让参与者在此期间使用反应键对图像的愉悦程度进行评分，范围为-5（极不愉悦）到+5（极愉悦），方法同前。
    8. 继续呈现剩余的22个试验。
      注意：整个对抗性条件反射任务大约需要10分钟。
  4. 实验结束后，让参与者食用两小块牛奶巧克力，以去除苯甲地那铵溶液残留的苦味。指导他们将巧克力含在舌头上自然融化。

7. 一周随访测量

  1. 将本次测试安排在提取/反条件化操作后一周进行。
    1. 进行酒精呼气测试。如果测试结果高于 0.001，应重新安排测试日期或排除该受试者。若获得阳性结果（>0.001 mg/L），需予以记录。
  2. 以伪随机顺序依次呈现反条件化任务中使用的所有条件刺激（CS），外加三张新的啤酒图片和三张新的葡萄酒图片（共10张酒精相关图片），每张图片呈现10秒。要求受试者对每张图片的愉悦度进行评分，评分范围为-5（极度不愉悦）到+5（极度愉悦）；同时对每张图片引发饮酒欲望的影响进行评分，评分范围为-5（极大降低饮酒欲望）到+5（极大增强饮酒欲望）。将受试者的评分记录在纸上。
    注：采集新图片的评分旨在评估反条件化效应在啤酒刺激类别内的泛化情况，以及向其他类型酒精刺激的泛化情况。
  3. 施测当前饮酒渴求量表（ACQ-NOW）49、过去一周饮酒情况回顾访谈（alcohol TLFB）52、饮酒后果压力量表修订版（DPSS-R）54以及改变饮酒行为阶段量表（SOCRATES）53。
    注：相同的随访测量工具可重复用于后续更长期的追踪评估。

8. 点探测任务（可选）

  1. 如果有条件使用眼动追踪设备，可在此阶段使用反条件化任务中的图像，完成一项注意偏向点探测任务。
    注意：该任务的详细信息见 Das et al.28，此处不再赘述。该任务可向作者申请获取。

9. 纳入与排除标准

  1. 采用以下标准纳入有危害性饮酒行为的受试者：危害性饮酒（定义为酒精使用障碍识别测试得分 >10 分，但SCID中编码为3的条目 <4项），女性每周至少4天每日饮酒量超过 >3个标准单位，男性每周至少4天每日饮酒量超过 >4个标准单位（每个标准单位含8克纯酒精），能流利使用英语，且色觉正常或矫正后正常。
  2. 采用以下排除标准：年龄 <18岁或 >65岁，既往或 currently诊断为药物或酒精使用障碍，任何正在接受药物治疗的精神健康问题，任何当前主要的躯体健康问题，当前处于妊娠期或哺乳期。
    注意：具体的纳入与排除标准可能因使用本方案测试的人群不同而有所调整。

10. 数据预处理与分析59

  1. 为分析条件刺激（CS）评分，在反条件反射期间针对每种CS类型计算四个时间段的数据。对每位参与者，只需将每种类型的连续两次试验结果取平均值即可。例如，按照给定顺序 表1将试验1和试验3的评分取平均值，得到啤酒CS+1的第一个时间 epoch。
    注意：这将产生 4 "试验" 对反条件作用评分数据中的每个刺激进行平均评分，以消除由于偶然的顺序效应和预期效应引起的试次间评分波动。
  2. 评估所有数据的正态性、方差齐性和球对称性（适用于重复测量设计） k>2 个比较。
    1. 当单因素方差分析中违反方差齐性时，应使用韦尔奇F检验。当球形假设被违反时，应根据ε值的具体情况，选用休恩-费尔特校正或格林豪斯-盖瑟校正56. 对任何离群值进行缩尾处理 >将该变量的样本均值以外3个标准差范围内的数据点替换为距离均值3个标准差的分数。分别在包含和不包含此处理步骤的情况下进行分析，以评估结果对此处理的敏感性，并报告任何差异。
  3. 评估在对味觉条件刺激（Gustatory CS+s）和图片条件刺激（Pictorial CS+s）的反应中，反条件作用是否存在差异。若无差异，则在反条件作用分析中将两种条件刺激类型合并；若存在差异，则在反条件作用数据分析中将条件刺激类型作为额外的分析层次纳入。

结果

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

比较各组在基线时主观指标上的均值。各组在基线时的酒精摄入量、厌恶敏感性/倾向、SOCRATES 和 NAEQ 评分以及即时渴求程度（ACQ-NOW）方面应具有可比性。如果这些指标在基线时存在差异，则应继续采用混合效应模型进行分析，并将这些指标作为随机效应纳入模型59。此处不描述这些分析的具体操作方法。评估每组酒精呼气检测阳性结果的频率，并将其作为结局指标进行报告。

在基线期（反条件化前），CS+ 和 CS− 的愉悦度评分没有差异，但在反条件化试验过程中逐渐分化，其中与图像和苦味饮料 UCS 反复配对后，啤酒 CS+ 的愉悦度评分显著降低。如果 CS+ 与 CS− 在基线期存在差异，则应使用带有随机截距和随机斜率的混合效应模型分析这些数据。CS− 从未与 UCS 配对，因此其愉悦度不会下降。若反条件化成功，则表现为 CS 类型（CS+ 与 CS−）与试验阶段（基线期、试验 1、2、3 和 4）之间的交互作用，如 图 2 所示（数据代表 Das et al.28 的结果）

在随访（第8天）时，对酒精刺激的愉悦度评分普遍降低，而对中性刺激的评分未发生变化，这为 MRM 网络被重写的证据提供了支持。在 RET+PE 组中，受试者对在提取/反条件化任务中使用的 CS+ 刺激（啤酒 CS+）的愉悦度评分降低，同时对在随访时首次评估的新型啤酒和葡萄酒图片的愉悦度评分也有所降低。统计学上，这一结果体现为 CS 类型（啤酒 CS+、中性 CS-、新型啤酒、新型葡萄酒）与组别（无 RET+PE、RET+PE、RET 无 PE）之间的交互作用。Das et al.28 研究中展示该模式的示例结果见图3。

在可选的注意偏向任务中分析此结果模式。注意偏向的计算方式为目标酒精图片的注视时间减去与其构图相匹配的非目标图片的注视时间。得分为0表示无偏向，正分表示对酒精刺激存在注意偏向，负分表示对酒精图片存在眼动回避。代表性结果取自Das 等28 如图所示 图4可以观察到，仅在RET+PE组中，随访时（第8天）出现了对酒精图片的眼动回避，这由组别与条件刺激类型之间的显著交互作用所表明。

显示饮品、预测误差和干预步骤的反条件作用实验示意图。
图1：三种提取组及预测误差程序的示意图。
缩写说明：RET + PE = 提取 + 预测误差；该组受试者提取饮酒记忆，但预期的酒精饮品被撤除。RET + No PE = 提取 + 无预测误差；该组受试者提取饮酒记忆，并按预期摄入酒精。No RET + PE = 无提取 + 预测误差；该组不提取饮酒记忆，且预期的橙汁被撤除。体内饮品：在 RET + PE 和 RET + No PE 组中为150 mL啤酒，在 No RET 组中为150 mL橙汁。1) 体内饮品：将与受试者所在组别相关的饮品放置于其面前，并告知他们将根据屏幕上显示的提示，在完成一系列图片愉悦度评分后摄入该饮品。2)线索图片评分：RET + PE 和 RET + No PE 组的受试者对四张啤酒图片和两张软饮料图片（咖啡和可乐）进行愉悦度评分。短暂的体内啤酒暴露及啤酒图片评分可触发这些组别中饮酒记忆的提取。No RET 组则对四张橙汁图片和软饮料图片进行愉悦度评分，因此不会触发饮酒记忆的提取。3)预测误差：由于所有受试者均被告知将在程序开始时饮用体内饮品，因此通过阻止 RET + PE 和 No RET + PE 组受试者饮用面前的饮品来诱发预测误差。而在 RET + No PE 组中，受试者按预期饮用饮品，不产生预测误差。4) 干扰任务：执行高工作记忆负荷任务（散文回忆、数字广度、类别流畅性和言语流畅性），以分散受试者注意力，使其脱离记忆提取任务。5) 干预：进行反条件作用任务，将啤酒图片与诱发厌恶的图片及极苦的饮品配对。该程序旨在通过酒精记忆去稳定化，在 RET + PE 组中建立啤酒图片与厌恶体验之间的新关联，从而覆盖原有的记忆关联。请点击此处查看该图的放大版本。

显示愉悦度评分与条件刺激（CS+ 和 CS-）试验次数关系的图表，含误差线。
图 2：反调节过程中中性刺激与啤酒相关线索的平均愉悦度评分（± 标准误）。 反调节过程中 CS+（与厌恶结果配对的啤酒图片）和 CS-（与中性结果配对的中性图片）愉悦度评分的代表性变化，数据引自 Das et al.28。由于反调节旨在诱发对啤酒图片的条件性厌恶，因此这些图片的感知愉悦度应在反调节过程中降低。基线时评分无差异，但在反调节过程中 CS+ 的评分逐渐下降。** = CS+ > CS-，p< 0.001。 请点击此处查看该图的放大版本。

柱状图比较各组对不同饮品的愉悦度评分；星号标记显著性差异。
图3：测试阶段对反条件化后的酒精相关新线索和中性线索的平均愉悦度评分（± 标准误）。 代表性数据显示，在提取（RET）后伴随预测误差（PE）进行反条件化（RET + PE）七天后，对酒精图片的愉悦度评分（喜好程度）普遍降低，改编自Das 等28。该模式与在 RET + PE 条件下对酒精相关奖赏性联结的重写一致。图注：中性CS- = 在反条件化过程中与中性图片配对的咖啡和可乐图片。啤酒CS+ = 在反条件化过程中与令人厌恶结果配对的啤酒图片。新型啤酒 = 之前未见过的啤酒图片。葡萄酒 = 之前未见过的葡萄酒图片。* = 经Bonferroni校正后，成对比较在p<0.05 水平上具有显著性差异。请点击此处查看该图的高清版本。

使用颜色编码刺激物显示不同组别注意偏向的柱状图；统计比较。
图4：测试阶段对反条件化、新异酒精线索及中性线索的平均注意偏向。 该图代表性地显示了在经历RET + PE后接受反条件化干预的组别中，对所有酒精刺激物的注意偏向普遍被消除，数据引自Das et al28。柱状图表示平均注意偏向得分，计算方法为观察含有可见酒精的“目标图像”与构图匹配但不含可见酒精的“非目标图像”的总时间之差的平均值。误差线表示标准误（SEM）。中性CS- = 在反条件化过程中与中性图像配对的咖啡和可乐图像。啤酒CS+ = 在反条件化过程中与令人厌恶结果配对的啤酒图像。新异啤酒 = 之前未见过的啤酒图像。葡萄酒 = 之前未见过的葡萄酒图像。* = 经Bonferroni校正后，成对比较在p<0.05水平上显著。请点击此处查看该图的放大版本。

试验编号条件刺激类型非条件刺激类型非条件刺激文件名
1啤酒 CS+1味觉刺激DRINK_SCREEN.PNG
2中性 CS-1中性刺激7020.jpg
3啤酒 CS+1味觉刺激DRINK_SCREEN.PNG
4中性 CS-2中性刺激7019.jpg
5啤酒 CS+4图像刺激rotten_foot.jpg
6啤酒 CS+3图像刺激9325.jpg
7啤酒 CS+2味觉刺激DRINK_SCREEN.PNG
8啤酒 CS+4图像刺激9325.jpg
9啤酒 CS+3图像刺激rotten_foot.jpg
10中性 CS-1中性刺激7020.jpg
11啤酒 CS+1味觉刺激DRINK_SCREEN.PNG
12中性 CS-2中性刺激7019.jpg
13中性 CS-1中性刺激7019.jpg
14啤酒 CS+2味觉刺激DRINK_SCREEN.PNG
15啤酒 CS+4图像刺激9405.jpg
16啤酒 CS+1味觉刺激DRINK_SCREEN.PNG
17啤酒 CS+4图像刺激9301.jpg
18中性 CS-2中性刺激7019.jpg
19啤酒 CS+3图像刺激9405.jpg
20啤酒 CS+2味觉刺激DRINK_SCREEN.PNG
21啤酒 CS+3图像刺激9301.jpg
22中性 CS-2中性刺激7019.jpg
23啤酒 CS+2味觉刺激DRINK_SCREEN.PNG
24中性 CS-1中性刺激7020.jpg

表1：Das研究中反条件化任务使用的伪随机化试验顺序 等.28
CS 型 条件刺激类型。在反条件化过程中使用了四张啤酒图片，分别被随意编号为 Beer CS+ 1 至 4。同时使用了两张中性图片（咖啡和可乐），分别被随意编号为 Neutral CS-1 和 Neutral CS-2。 UCS 类型 非条件刺激类型。 味觉 非条件刺激为屏幕上出现的“DRINK NOW”字样，以及参与者摄入15 mL 0.067%苯甲地那铵溶液。 图示 UCSs 是来自国际情感图片系统（IAPS）数据库和互联网的令人不悦或厌恶的图片。 中性 UCSs 是来自 IAPS 数据库的两张被评定为中性情绪的图片。 UCS 文件名： 该列显示了每次试验中作为结果呈现的具体图像。数字文件名对应IAPS数据库编号。这些图像可向IAPS数据库申请获取。其他图像可应要求向作者索取。

讨论

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本文所述的酒精记忆再巩固更新（MRM）提取方案，通过在酒精递送过程中明确产生预测误差（Retrieval + PE），以最大化自然情境下酒精MRM发生去稳定化的可能性。该提取程序基于近期实验证据，这些证据表明预测误差对于记忆去稳定化及启动再巩固过程具有必要性60。已有两项研究显示，该方法可使后续行为干预（如反条件化和认知重评）对酒精MRM指标产生最显著的影响28,46，目前该方法正在药物成瘾模型中进一步验证。由于该效应似乎独立于学习历史，因此该方案相较于其他未引入预测误差的记忆再激活技术具有显著改进，应作为评估去稳定化后干预措施以减少适应不良饮酒行为的平台。鉴于再巩固研究领域中存在阴性结果（见下文），此类技术的优化尤为重要。此外，RET+PE方法具有重要的应用价值，可与多种提取后重学习方法联合使用。例如，我们已证明，在采用RET+PE后结合认知重评——一种在认知行为疗法中常用的典型适应性情绪调节技术——可对语义记忆和渴求程度产生显著影响46。

该方案可根据受试者群体的特征轻松调整。例如，如果受试者主要偏好葡萄酒，可在反条件化过程中将作为条件刺激（CS+）的刺激材料替换为葡萄酒图片。或者，若该方案用于吸烟者，可使用与吸烟相关的刺激材料。

有效的反条件作用依赖于强烈的厌恶刺激。为了在再巩固过程中确保充分的重新学习，应选择那些可能引发强烈厌恶反应的视觉无条件刺激（UCS）。尽管这些是视觉刺激，但它们应与味觉厌恶相关例如，与污染相关的图像；食物腐败的图像）。如果使用除本实验所用浓度的苯甲地那铵以外的其他味觉非条件刺激（UCS），我们建议选择能够强烈激活苦味反应的化合物。

尽管我们采用了预期违背范式，但理论上也可以通过其他方法产生预测误差（PE），不过这些方法在破坏稳固编码的奖赏记忆方面的有效性仍有待证实。我们曾尝试一种涉及酒精意外贬值的替代方案（使用意外苦味的酒精），但该方案未能证明可产生令人信服的记忆改变46。

将参与者随机分组应能避免各组在特质问卷测量上的基线差异。然而，若存在此类差异，则应在对结果进行混合效应分析时将其作为随机效应纳入模型。作者推荐一种补充方法，即在提取与反条件化日之前增加一个额外的基线测量日。这有助于更准确地评估已存在的组间差异及其可靠性，并使研究者可以选择采用分层随机化分组，以避免此类差异的出现。

为了产生有效的预期违背效应（PE），关键在于让参与者在提取阶段经历一次相关的意外事件。如果采用此处所述的期望违背方法，则必须在该步骤中对参与者进行观察，以确保他们不会在被明确指示不得饮用时意外摄入酒精。与此相关的是，参与者必须 unaware 实验者在激发其对酒精奖赏的预期后有意 withholding 酒精的意图。因此，本方案包含一定程度的 deception。在实验结束后进行 debriefing 时，应确保参与者知晓不得向他人透露该实验方案的内容。

尽管有证据表明该操作能有效破坏记忆，且其设计旨在最大化实现这一效果的概率，但目前尚无独立方法可用于评估记忆是否确实发生了破坏。这是迄今为止所描述的所有记忆破坏操作的共同局限性，因此，测试时在破坏后干预措施上出现的无效结果难以解释，因为这些结果可能是由于干预措施本身效果不佳，或最初未能充分破坏记忆相关记忆痕迹（MRMs）所致。

Ret+PE依赖性反 conditioning 效应对非训练刺激的显著泛化，使得该方法在临床应用方面极具前景。然而，我们对疗效的验证仅限于针对问题饮酒者（不具有酒精使用障碍）的实验性（非临床）环境。

与此相关的是，尽管该操作流程易于调整，但目前尚不清楚RET+PE操作（经修改后）在破坏不同（非法）物质使用人群的记忆再巩固过程（MRMs）方面是否具有类似的效果。我们认为，该操作至少会同样有效，因为酒精相关的记忆再巩固过程可能比大多数非法药物相关的记忆再巩固过程更为根深蒂固、更为稳定且具有更强的跨情境性。然而，这一点仍有待实验验证，且目前尚不清楚该操作的效果对呈现的线索数量或其具体性质的变化有多敏感。因此，我们鼓励在不同药物使用人群中尝试该操作，并使用不同的提取线索，同时根据特定人群的奖赏适应障碍特征，调整破坏记忆稳定性后的干预措施。

为解决上述测量问题——即依赖记忆去稳定化后干预措施的有效性来推断记忆是否有效去稳定化——需要有独立的去稳定化评估指标。我们目前正在开发用于解决该问题的脑电图和心理生理学技术，待完成后将根据请求提供使用。

需要在问题饮酒严重程度的不同范围内实施该技术，以确立其临床实用性。此外，以临床为导向的研究对于确定该程序是否能被寻求治疗者所接受至关重要。

披露

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

所有作者均无须披露的智力、财务或生物医学利益冲突。

致谢

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究的全部经费由英国医学研究理事会（资助编号：MR/M007006/1）授予Sunjeev Kamboj和Ravi Das。记忆提取程序的优化及线索图像的收集由Grace Gale完成。我们感谢Katie Walsh和Josie Hanniford在程序预试验过程中所做的贡献。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
多通道移液器 M4 x 1Eppendorf4982 000.012用于精确加样苦精（Bitrex）的高精度移液器
Combitips advanced 0.2ml x 1000Eppendorf0030 089.413与微量移液器配合使用的注射器吸头，用于加样苦精（Bitrex）
Simax 100ml 量筒Phillip HarrisB8A73325可使用任何合适的量筒
苦精（2.5% w/v 苯甲地那铵水溶液）Mcfarlan SmithN/A用于反 conditioned 饮料非条件刺激（UCSs）的苦味溶液
国际情感图片系统图像国际情感图片系统（Lang 等，2008）(http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html)需向 Margaret Bradley 申请获取 
刺激呈现显示器，最低配置为 1024 x 768 彩色显示Dell N/A
Eyelink 1000 核心系统SR Research台式安装型可使用其他眼动追踪系统
实验设计软件 Experiment BuilderSR ResearchN/A可使用其他系统（如 Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy 等）
数据分析软件 DataViewerSR ResearchN/A根据眼动仪配置选用合适的软件
Windows 版 SPSS 21.0IBM基础软件包可使用任何合适的统计分析软件
Lion Alcometer 500 呼气酒精检测仪Lion LaboratoriesN/A可使用任何精确的呼气酒精检测设备
Terumo 5ml 注射器MediSuppliesPMCO595可使用任意品牌的 5ml 注射器
迷你台秤On BalanceMTT-200可使用任何高精度电子天平
无酒精啤酒BavariaN/A可使用任意品牌的无酒精啤酒

参考文献

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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