远程监督经颅直流电刺激：安全性与耐受性研究进展

摘要

本手稿提供了一种更新的远程监督方案，使受试者能够在家中接受治疗的同时参与经颅直流电刺激（tDCS）临床试验。该方案已在多发性硬化症和帕金森病患者中成功开展预试验。

摘要

远程监督经颅直流电刺激（RS-tDCS）方案通过在家中进行指导和监控下的自我施治，使受试者能够在维持临床标准的同时参与治疗。目前关于经颅直流电刺激疗效的共识认为，需要进行多次治疗才能观察到症状负担相关行为的显著减轻。然而，患者需每日前往医疗机构接受刺激治疗的要求，因其工作或家庭责任，或出行能力受限，成为潜在参与者的主要障碍。本研究提出了一种直接克服上述障碍的方案，通过消除每日前往医疗机构接受治疗的需要，提高了治疗的可及性。

本研究更新了一种远程监督下自我施用经颅直流电刺激（tDCS）的方案，用于临床试验中与基于计算机的认知训练项目联合进行的每日治疗。受试者仅需到诊所就诊两次，分别用于基线评估和研究结束时的随访。在基线阶段，受试者接受培训，并被提供研究用刺激设备和一台小型笔记本电脑。随后，受试者在家中完成其余的刺激疗程，同时通过视频会议软件进行远程监控。

受试者在刺激过程中完成计算机化的认知康复训练，该训练可能具有治疗作用，或作为 "占位符" 用于其他基于计算机的活动。计算机已设置为允许研究团队进行实时监控和远程控制。

通过屏幕显示的视觉模拟量表，远程实施用于评估可行性和耐受性的结局指标。在完成所有RS-tDCS干预疗程后，参与者返回诊所进行研究结束访视，归还所有研究设备。

结果支持将RS-tDCS方案用于临床试验的安全性、可行性和可扩展性。在46例患者中，已完成748次RS-tDCS干预。该方案可作为未来涉及tDCS的临床试验的参考模型。

引言

经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激技术，具有广泛的潜在治疗用途。通过放置在头皮上的电极传递微弱的电流（通常≤2.5 mA），改变神经元的极化状态，从而影响大脑活动¹。tDCS通常与康复策略联合使用，以增强训练效果。其他常见的神经调控形式，如重复经颅磁刺激，也可用于类似目的，但缺乏tDCS的一些关键优势，例如便携性、操作简便性以及相对低廉的成本^1,2。

需要进行多次经颅直流电刺激（tDCS）治疗才能获得累积的临床益处^1,3。行为学效应，例如疲劳或抑郁症状的减轻，依赖于多次连续的治疗 session。例如，已有研究仅在进行了二十次或更多次治疗 session 后才观察到此类治疗效果^4,5。

通常，经颅直流电刺激（tDCS）由熟悉设备特性和操作方法的临床医生或研究工作人员在临床环境中实施。这对患者和医生而言都成本较高，因为需要耗费大量时间、占用诊所空间并涉及往返交通。为解决每日需在诊所内进行tDCS治疗的需求，我们开发了远程监督下的tDCS（RS-tDCS）⁶。该方案通过研究用笔记本电脑由研究工作人员提供受控的监督与指导，使患者可在家中完成tDCS疗程，且参与者仅需到诊所访问两次（即基线评估和研究结束时的访问）。

本方案方法学试点所选择的患者人群包括多发性硬化症（MS）患者和帕金森病（PD）患者。这两种疾病会给患者带来不同的功能缺陷，例如多发性硬化症患者常出现疲劳症状，而帕金森病患者则常伴有运动障碍。经颅直流电刺激（tDCS）为改善疲劳症状⁷和认知功能障碍^8,9,10，以及促进运动学习和运动控制能力^11,12提供了独特的机会。本研究纳入了疾病严重程度不同范围的受试者，并在RS-tDCS允许的范围内采取相应措施，以适应其各自的功能障碍。

在这些人群中，多发性硬化症（MS）或帕金森病（PD）患者可能面临独特的障碍，使其难以方便地前往诊所就诊。运动功能障碍（如需要依赖轮椅）或导致自主能力丧失的认知缺陷，可能限制他们参与临床试验或其他认知研究。此外，家庭和职业方面的责任也减少了可用于就诊的时间，从而限制了其参与仅限于诊所内进行的认知康复试验的机会¹³。由于这些患者群体存在多种多样的功能障碍，因此可作为理想的模型人群，用于检验远程监督经颅直流电刺激（RS-tDCS）的适用范围及其可行性。

RS-tDCS 方案标志着经颅直流电刺激（tDCS）领域的重要进展，因为它研究了刺激在家庭患者护理中实际应用的方式。该方案可提高受试者招募率和试验完成率，减轻患者负担，并最大限度地降低临床成本。本文报告了该方案的具体细节，以及关于远程给药时设备可行性、安全性和耐受性的初步研究结果。

方案

所有涉及人体受试者的操作程序和设备方案均已获得石溪大学和纽约大学朗格尼医学中心机构审查委员会的批准。

1. 受试者招募与筛选

1. 通过经机构审查委员会（IRB）批准的研究医生推荐招募潜在参与者。
2. 联系受试者，并在基线研究访视前进行初步筛选，以确认基本入选资格（参见补充文件1）。
   1. 通过远程施测认知功能测试来评估认知能力，例如 符号数字模态测试（symbol digit modalities test，SDMT）¹⁴排除那些在认知功能上低于其年龄组健康常模平均值三个标准差的受试者，因其可能无法满足研究方案对认知能力的要求。
   2. 通过电话简要评估潜在参与者的病史，评估其是否符合纳入与排除标准。排除标准可基于近期一项共识性安全研究论文中的广泛标准。¹评估以下纳入标准的部分内容：患者必须年满18岁或以上，并满足以下条件：具备理解和签署知情同意书的能力、家中具备妥善存放设备并进行RS-tDCS治疗的条件、经研究医师批准可接受所有研究相关操作，以及家中具备稳定的互联网接入。
      注意：应为基线访视分配充足的时间，以便研究医生对潜在受试者进行筛选评估。在本研究方案的当前版本中，通常需要至少3小时来完成所有的基线程序、问卷和神经心理学测试。
   3. 评估每位患者的疾病相关残疾程度（例如，扩展残疾状态量表（EDSS）¹⁵ 仅针对多发性硬化症患者的评分）。患有严重残疾的参与者（例如 EDSS 评分高于 6.5）将在医疗代理人的协助下完成每日的tDCS治疗。医疗代理人将代参与者完成设备和头带准备步骤，这些步骤需要更高级的行动能力。
   4. 在假手术对照研究中，根据区组分层表将受试者随机分配至活性干预组或假手术对照组。该分层表依据受试者在预筛阶段收集的认知功能和残疾评分进行分层。¹⁶任何使用假刺激的研究均应采用双盲设计，并配备一名非盲的研究技术人员，该人员不得监督受试者的日常实验环节、不得分配干预条件，且仅负责为受试者和研究团队准备研究设备。

2. 基线研究访视

1. 进行神经心理学评估和自评问卷调查。
   1. 选择相关的神经心理学评估工具（例如多发性硬化国际简易认知评估量表（BICAMS））¹⁷，根据相应的患者人群实施评估措施，并评定参与者的运动和认知能力。
   2. 施用与患者疾病特异性症状相关的自评量表。例如，统一帕金森病评定量表（UPDRS）¹⁸ 是一种广泛使用的临床自评量表，用于评估帕金森病的特异性症状。同样，多发性硬化神经心理学问卷（MSNQ）经过设计和验证，专门用于评估多发性硬化患者在日常生活中的神经心理功能。^19,20. 给予普适性症状评定量表（例如患者报告结局测量信息系统（PROMIS）²¹ 积极与消极情绪量表（PANAS）²²以便在不同患者群体之间进行比较。

图1：两项研究中使用的左侧阳极DLPFC电极布局。 红色和蓝色区域分别为建模生成的左侧阳极和右侧阴极，置于头皮表面。 请点击此处查看该图的放大版本。

2. 指导并培训参与者自行施用经颅直流电刺激（tDCS）。
   1. 向受试者展示一段详细的经颅直流电刺激（tDCS）培训视频，该视频需完整呈现刺激操作的每一步骤。
   2. 指导受试者在研究人员的指导下安装头带。头带可在整个刺激过程中固定海绵电极的位置。
      1. 让受试者将用5 mL生理盐水预先润湿的海绵连接到电缆电极上。
      2. 指导参与者将头带戴在头上，注意将头带前部的鼻根标记与鼻梁对齐。
      3. 让参与者将头带向头部后端拉紧，使头带后部覆盖枕外隆凸。采用左侧阳极经颅直流电刺激（tDCS）作用于背外侧前额叶皮层（DLPFC）的电极布局。^{23,24,25,26,27}.
      4. 确认参与者已达到最佳或中等接触质量后再继续。
         注意：该设备会根据阳极和阴极电极之间整个电阻通路（包括皮肤和颅骨阻抗）动态调整其电压，以提供稳定的电流。如果接触质量较差或阻抗过高，设备将不会解锁并释放刺激。
      5. 如果受试者的接触质量较差或一般，应建议其通过向海绵添加生理盐水、调整头带位置或梳理电极部位的头发等方式改善接触质量。受试者可通过查看设备的界面屏幕自行监测接触质量。
      6. 评估参与者完成研究流程的能力，以确定其是否理解并能够在家中熟练地重复这些操作步骤。
   3. 受试者需完成一项持续90秒的耐受性测试，以确定其是否能够舒适耐受2.0 mA的直流电流。若受试者无法耐受2.0 mA，可将电流强度降低至1.5 mA，必要时进一步降至1.0 mA。若受试者对1.0 mA仍无法耐受，则必须终止其参与本研究。
3. 在诊所内进行首次经颅直流电刺激治疗
   1. 在准备头带后、开始刺激前，要求受试者借助视觉模拟量表报告前一晚的睡眠时长，以及因刺激、疾病特异性疼痛、疲劳和情绪在会话前的情况。
   2. 确认接触质量仍为最佳或中等水平。提供设备解锁码以开始参与者的刺激疗程。
   3. 开始刺激，并以受试者可耐受的刺激强度（如上所述）持续刺激预定的二十分钟。刺激时长取决于研究设定的参数；本文所呈现的所有研究中，刺激时长均为二十分钟。若受试者被随机分配至伪刺激组，则其仅在实验开始阶段和结束阶段各接受一分钟的刺激，期间电流在前30秒内逐渐上升至目标可耐受强度，随后在最后30秒内逐渐下降至0 mA，以使受试者相信其正在接受刺激。除第一分钟和最后一分钟外，伪刺激组受试者在其余18分钟内不接受任何刺激。
   4. 受试者在研究技术人员的指导下完成认知康复训练。根据研究的预期目标，可将认知康复替换为其他康复策略。类似地，康复策略的持续时间也可进行调整。
      注意：随时可通过按下停止刺激 "零" 设备会立即开始逐步将电流降至0 mA以终止刺激。当受试者报告的疼痛程度在1-10视觉模拟量表上超过7分，或出现任何其他紧急情况时，研究技术人员应指示受试者中止实验并结束刺激。
   5. 十分钟后，询问受试者是否因刺激而感到任何疼痛。研究技术人员通过视频会议软件监控电极位置，以确保在刺激过程中电极位置未发生偏移并始终保持在可接受范围内。
   6. 再过十分钟，预设程序的经颅直流电刺激设备自动关闭，刺激结束。设备会发出响亮的蜂鸣声，提示参与者刺激已终止。若参与者处于伪刺激组，则在二十分钟刺激 session 的最后一分钟内，设备会再次逐步升高电流，提供三十秒的目标刺激电流，随后在最后三十秒内逐步降低至 0 mA。
   7. 再次询问参与者在本次治疗后因设备、疾病特异性疼痛、疲劳和情绪等方面感受到的疼痛程度，以及在治疗过程中可能发生的任何不良事件。
   8. 为确保标准化所需的每日一致性，请规划好后续学习时段的固定时间。此外，对于帕金森病（PD）患者，应协调安排刺激时段，使其在末次服用PD药物后1-3小时内进行——该时间窗口经研究批准的医生确定可提供最大益处，依据先前证据显示，当经颅直流电刺激（tDCS）在受试者处于药物有效期内实施时，帕金森病患者在认知与运动维度（通过统一帕金森病评定量表，即UPDRS测量）方面改善更为显著 "在" 药物状态与 "关闭" 药物状态¹¹.

3. 家庭 tDCS 治疗

1. 参与者在研究会话前完成计算机准备工作。
   1. 参与者在进行任何其他研究程序之前，需在家中连接互联网。家中没有稳定互联网连接的参与者将被排除在所有研究程序之外。
   2. 使用远程桌面软件²⁸连接参与者的计算机，并与参与者进行符合HIPAA规范的视频会议²⁹。
   3. 研究技术人员实施研究结局评估，参与者需报告前一晚的睡眠时长，并使用视觉模拟量表评估刺激前因设备引起的疼痛、疾病特异性疼痛、疲劳和情绪状态。询问参与者是否在前一天的会话后出现任何不良事件（参见补充文件2和3）。
2. 参与者远程启动刺激。
   1. 参与者通过将预先润湿的海绵连接到前额头带内侧的电极上来准备头带。海绵电极可轻松卡入头带，以尽量减少准备时间。
   2. 在研究技术人员监控下，参与者将头带佩戴在头上。参与者报告接触质量，该质量由设备测试，用于评估海绵的位置和经tDCS设备测量的海绵饱和度。如前所述，对于中等或较差的接触质量，研究工作人员会提出建议进行纠正，例如添加额外的生理盐水溶液或检查海绵位置。
   3. 口头告知参与者解锁设备的刺激代码，并允许其进行20分钟的刺激。
   4. 若参与者的EDSS评分高于6.5，则由其医疗代理人代替完成上述步骤。
3. 参与者在20分钟刺激期间完成计算机化认知康复训练。康复训练包括专门针对工作记忆系统的认知训练任务。我们之前的一项出版物详细描述了首次试点研究中的认知结果⁸。
   1. 在刺激10分钟后，询问参与者是否有任何疼痛感。
4. 参与者完成会话后的程序。
   1. 参与者取下头带并丢弃研究用海绵。
   2. 询问参与者在会话后因设备引起的疼痛、疾病特异性疼痛、疲劳和情绪状态，以及在会话期间可能经历的任何不良事件。记录发生的任何不良事件及其强度和持续时间。
   3. 安排次日的研究会话。

4. 刺激后随访

1. 进行神经心理学评估和自评量表问卷。
   1. 在最后一次刺激结束后，尽快安排最终的研究访视。
   2. 再次实施基线访视期间已完成的研究结局指标，以评估患者是否因刺激而获益¹⁷。
   3. 回收并清洁所有研究设备。
2. 向被分配至假刺激组的参与者提供额外十次主动、开放标签的RS-tDCS治疗疗程的选择。该开放标签研究阶段参照我们首次tDCS初步研究⁶的设计。

5. 一个月随访调查

1. 在研究结束约一个月后联系参与者，询问他们是否愿意远程完成一项在线调查，以了解他们认为刺激带来的益处是否仍然持续。

结果

在石溪大学，已使用RS-tDCS方案完成了一项初步研究，目前在纽约大学朗格尼医学中心（NYULMC）正在进行第二项研究。两个研究点的所有研究程序均获得了各自机构审查委员会的批准。

由于所展示的研究均旨在初步验证RS-tDCS方法，因此受试者并非根据症状进行选择，而是针对多发性硬化（MS）和帕金森病（PD）患者采用较为宽泛的入组标准。类似地，对于无法耐受刺激目标电流强度的患者，可选择较低的电流强度（详见下文）。

研究1：
多发性硬化症（MS）参与者于2015年3月至2016年2月期间通过斯托尼布鲁克大学的Lourie儿童多发性硬化中心招募。本试验是一项开放标签的重复经颅直流电刺激（RS-tDCS）研究，旨在初步验证该干预方案在多发性硬化症患者中的可行性。所有参与者均知情接受为期20分钟、1.5 mA（若无法耐受1.5 mA，则使用1.0 mA）的开放标签经颅直流电刺激，刺激靶点为背外侧前额叶皮层（DLPFC，左侧阳极）^{23,24,25,26,27}。在刺激过程中，参与者需完成针对注意力、信息处理速度和工作记忆的认知训练游戏³⁰。第一次干预在基线访视结束时于诊所内完成，其余干预在家中进行，每日一次，每周五天（周一至周五），持续两周，共完成九次家庭干预。本研究共招募了26名参与者。

研究2：
多发性硬化组（MS组）——在2016年1月至2016年10月期间，通过纽约大学朗格尼医学中心（NYULMC）多发性硬化综合护理中心招募了多发性硬化患者。本研究的该组为一项随机、双盲、假刺激对照试验，采用2.0 mA（若受试者初次无法耐受则使用1.5 mA）的RS-tDCS刺激左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC，左侧阳极），每日一次，每次20分钟。首次刺激在基线访视结束时于诊所内完成，其余19次居家刺激在随后的四周内完成（周一至周五）。本研究仍在进行中，本文报告了已招募并完成研究的20名多发性硬化患者的发现。

帕金森病组——帕金森病（PD）参与者于2016年6月至2016年12月期间通过纽约大学朗格尼医学中心（NYULMC）的弗雷斯科帕金森病与运动障碍研究所招募。本组的研究重点是在帕金森病患者中试点测试静息态经颅直流电刺激（RS-tDCS）方案，类似于先前在多发性硬化患者中开展的试点研究。本研究为开放标签设计，所有参与者均知情接受作用于背外侧前额叶皮层（左侧阳极）的2.0或1.5毫安tDCS刺激。与研究1类似，第一次刺激在基线临床访视结束时完成，其余九次刺激在参与者家中远程完成（周一至周五）。本研究仍在进行中，本文报告了已招募的6名帕金森病参与者的已完成研究结果。

为了评估RS-tDCS方案的可行性和耐受性，我们测量了完成治疗会话的百分比、不良事件发生率以及最常见不良事件的平均强度。

在约一年时间内，46名受试者共成功完成了748次静息态经颅直流电刺激（RS-tDCS）会话，证明了RS-tDCS方案的可行性。在研究1中，有2名受试者中止了tDCS干预：其中1人因个人事务退出，另1人因皮肤灼热不适感评分超过7分（尽管无实际皮肤烧伤）而达到研究中止标准。在研究2中，有2名受试者中止干预：1人因出现“舌部刺痛”的异常不良事件而中止，另1人因头痛疼痛评分为7分（采用1-10级模拟评分量表）而中止。在帕金森病（PD）队列中，尚无患者中止研究。总计有4名患者中止了研究，但均非因无法完成RS-tDCS会话所致。

每种刺激类型的不良事件发生次数被统计，并计算其发生率。刺激类型分为四类：1.5 mA 开放标签、2.0 mA 双盲、2.0 mA 开放标签以及假刺激条件。如此分类的原因在于，参与者对刺激过程中所感受到的感觉可能存在不同的解读，具体取决于他们对刺激的预期。如图所示 图1最常见的三种不良事件为皮肤刺痛感、瘙痒感和灼热感（无受试者发生物理性灼伤）。

图2：tDCS治疗中不良事件的发生率。 1.5 mA OL 指参与者明确接受 1.5 mA 开放标签 tDCS 的实验环节。2.0 mA BL 指参与者对所接受的刺激（即 2.0 mA tDCS）处于盲态的实验环节。2.0 mA OL 指参与者明确接受 2.0 mA 开放标签 tDCS 的实验环节。Sham 指参与者对所接受的刺激处于盲态，但在 20 分钟实验环节的开始和结束时仅接受 60 秒刺激，以模拟真实 tDCS 刺激的实验环节。 请点击此处查看该图的放大版本。

已计算最常见不良事件的平均强度。如表1所示，在任何刺激条件下，所有最常见不良事件的平均强度均未超过3分（采用1-10分的视觉模拟评分，1分为轻度，10分为极重度）。

实验条件	总实验次数	刺痛感（标准差，n）	瘙痒感（标准差，n）	灼热感（标准差，n）
2.0 mA 盲法	201	1.6 (0.8, 75)	2.2 (0.9, 36)	2.5 (1.3, 59)
2.0 mA 开放标签	104	1.9 (1.2, 43)	1.8 (1.1, 8)	2.0 (1.4, 32)
1.5 mA 开放标签	268	2.4 (2.2, 161)	2.0 (1.6, 65)	2.9 (2.0, 79)
假刺激	175	1.9 (1.2, 72)	1.7 (0.9, 17)	1.6 (1.2, 46)

表1：常见不良事件在视觉模拟量表（1-10，轻度-剧烈）上的平均强度。

该刺激在症状管理方面也显示出良好的应用前景，如图3所示。针对研究1和研究2中的多发性硬化（MS）患者，计算了其情绪、疲劳和疼痛从基线到研究结束时变化的Cohen's d值。由于截至目前完成的队列规模较小（n=6），帕金森病（PD）患者未纳入本分析。由于每项研究的样本量较小，采用效应量分析以识别可能提示疗效的信号。研究1和研究2中的主动干预组在改善方面的平均效应量明显更大。总体而言，与假刺激tDCS组相比，接受主动tDCS干预的受试者在研究结束时报告了更显著的积极效应，且负面效应、疲劳和疼痛程度更低。

图3：症状学结局指标的Cohen's d。 接受20次主动rtDCS干预的受试者显示出正向效应，而假刺激组受试者的效应可忽略不计。请点击此处查看该图的放大版本。

讨论

本研究采用了左侧背外侧前额叶皮层阳极蒙太奇刺激方案²⁴，但该方案可轻易替换为其他蒙太奇方式，刺激效果也可能随之改变。根据刺激部位的不同，所产生的脑效应及个体体验到的副作用也可能发生变化¹。刺激类型，例如旨在抑制而非兴奋的刺激，也可能影响其效应。同样，与刺激相结合的干预形式也可能影响研究结果³¹。未来需要开展结合不同干预策略与RS-tDCS的实验，以明确其具体效应。

尽管RS-tDCS方案侧重于在患者家中提供经颅直流电刺激（tDCS），但在临床环境中进行刺激仍可能具有其应用价值。例如，即使经过适当培训，一些更复杂的电极布局（如高分辨率tDCS（HD-tDCS）所使用的布局）在家庭环境中可能仍难以实施³²。RS-tDCS方案提供了一套详细的操作流程，以确保在家中通过远程康复方案进行刺激时，仍能符合临床试验对治疗会话和剂量控制的标准要求。统一的电极准备与放置方法，以及简化的操作流程（包括采用更简易的海绵电极技术），可确保受试者之间的一致性。RS-tDCS方案使得认知和身体功能受损的个体也能够在家中完成刺激疗程，而这些个体若需每日前往诊所，则将面临极大困难。

所有故障均可由研究团队人员立即处理，他们在家庭刺激过程中通过实时视频会议与受试者保持联系。若研究用笔记本电脑出现故障，重启计算机通常可解决技术问题。若笔记本电脑或经颅直流电刺激（tDCS）设备在技术支援后仍无法正常运行，则研究团队应安排寄送新的、功能正常的设备。

该方案本质上依赖于互联网接入，这是该方法最大的局限性。目前，没有互联网接入的个体无法参与任何使用远程监督经颅直流电刺激（RS-tDCS）的试验。本方案所使用的互联网实现了对RS-tDCS过程的远程监督。

RS-tDCS 仍是少数几种被认可且可行的家庭式 tDCS 递送方案之一³³。该方案在短短一年多时间内完成了 748 次治疗会话，表明其具有较高的有效性，而其他研究中心所报告的研究规模较小且统计效力不足。RS-tDCS 方案已成功用于直接为患有多种残疾的患者提供 tDCS 治疗。通过采用 RS-tDCS 方案开展临床试验，可实现快速招募和高效完成试验。

RS-tDCS 方案可推广至其他神经系统疾病。正如本文所示，我们已将该方案推广应用于帕金森病（PD），并计划进一步验证该方案在其他疾病中的适用性。刺激参数和干预策略均可根据特定治疗目标进行调整。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
tDCS Mini-CT 设备	Soterix		提供直流电刺激
带导电电缆的 EASYstrap	Soterix		海绵固定在绑带上，绑带置于头部
EASYpad 海绵	Soterix		预先浸润 5 mL 生理盐水的海绵，可扣入电极
Stream 笔记本电脑	Hewlett Packard		用于视频会议和认知康复训练
设备充电器	Soterix		用于为 Mini-CT 充电
TeamViewer 软件	Teamviewer		远程桌面软件，可实现对参与者计算机的远程控制
Vsee 软件	VSee Lab, Inc.		支持符合 HIPAA 标准的视频会议
Lumosity	Lumos Labs		用于认知康复训练的在线平台