本手稿提供了一种更新的远程监督方案,使受试者能够在家中接受治疗的同时参与经颅直流电刺激(tDCS)临床试验。该方案已在多发性硬化症和帕金森病患者中成功开展预试验。
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本手稿提供了一种更新的远程监督方案,使受试者能够在家中接受治疗的同时参与经颅直流电刺激(tDCS)临床试验。该方案已在多发性硬化症和帕金森病患者中成功开展预试验。
远程监督经颅直流电刺激(RS-tDCS)方案通过在家中进行指导和监控下的自我施治,使受试者能够在维持临床标准的同时参与治疗。目前关于经颅直流电刺激疗效的共识认为,需要进行多次治疗才能观察到症状负担相关行为的显著减轻。然而,患者需每日前往医疗机构接受刺激治疗的要求,因其工作或家庭责任,或出行能力受限,成为潜在参与者的主要障碍。本研究提出了一种直接克服上述障碍的方案,通过消除每日前往医疗机构接受治疗的需要,提高了治疗的可及性。
本研究更新了一种远程监督下自我施用经颅直流电刺激(tDCS)的方案,用于临床试验中与基于计算机的认知训练项目联合进行的每日治疗。受试者仅需到诊所就诊两次,分别用于基线评估和研究结束时的随访。在基线阶段,受试者接受培训,并被提供研究用刺激设备和一台小型笔记本电脑。随后,受试者在家中完成其余的刺激疗程,同时通过视频会议软件进行远程监控。
受试者在刺激过程中完成计算机化的认知康复训练,该训练可能具有治疗作用,或作为 "占位符" 用于其他基于计算机的活动。计算机已设置为允许研究团队进行实时监控和远程控制。
通过屏幕显示的视觉模拟量表,远程实施用于评估可行性和耐受性的结局指标。在完成所有RS-tDCS干预疗程后,参与者返回诊所进行研究结束访视,归还所有研究设备。
结果支持将RS-tDCS方案用于临床试验的安全性、可行性和可扩展性。在46例患者中,已完成748次RS-tDCS干预。该方案可作为未来涉及tDCS的临床试验的参考模型。
经颅直流电刺激(tDCS)是一种非侵入性脑刺激技术,具有广泛的潜在治疗用途。通过放置在头皮上的电极传递微弱的电流(通常≤2.5 mA),改变神经元的极化状态,从而影响大脑活动1。tDCS通常与康复策略联合使用,以增强训练效果。其他常见的神经调控形式,如重复经颅磁刺激,也可用于类似目的,但缺乏tDCS的一些关键优势,例如便携性、操作简便性以及相对低廉的成本1,2。
需要进行多次经颅直流电刺激(tDCS)治疗才能获得累积的临床益处1,3。行为学效应,例如疲劳或抑郁症状的减轻,依赖于多次连续的治疗 session。例如,已有研究仅在进行了二十次或更多次治疗 session 后才观察到此类治疗效果4,5。
通常,经颅直流电刺激(tDCS)由熟悉设备特性和操作方法的临床医生或研究工作人员在临床环境中实施。这对患者和医生而言都成本较高,因为需要耗费大量时间、占用诊所空间并涉及往返交通。为解决每日需在诊所内进行tDCS治疗的需求,我们开发了远程监督下的tDCS(RS-tDCS)6。该方案通过研究用笔记本电脑由研究工作人员提供受控的监督与指导,使患者可在家中完成tDCS疗程,且参与者仅需到诊所访问两次(即基线评估和研究结束时的访问)。
本方案方法学试点所选择的患者人群包括多发性硬化症(MS)患者和帕金森病(PD)患者。这两种疾病会给患者带来不同的功能缺陷,例如多发性硬化症患者常出现疲劳症状,而帕金森病患者则常伴有运动障碍。经颅直流电刺激(tDCS)为改善疲劳症状7和认知功能障碍8,9,10,以及促进运动学习和运动控制能力11,12提供了独特的机会。本研究纳入了疾病严重程度不同范围的受试者,并在RS-tDCS允许的范围内采取相应措施,以适应其各自的功能障碍。
在这些人群中,多发性硬化症(MS)或帕金森病(PD)患者可能面临独特的障碍,使其难以方便地前往诊所就诊。运动功能障碍(如需要依赖轮椅)或导致自主能力丧失的认知缺陷,可能限制他们参与临床试验或其他认知研究。此外,家庭和职业方面的责任也减少了可用于就诊的时间,从而限制了其参与仅限于诊所内进行的认知康复试验的机会13。由于这些患者群体存在多种多样的功能障碍,因此可作为理想的模型人群,用于检验远程监督经颅直流电刺激(RS-tDCS)的适用范围及其可行性。
RS-tDCS 方案标志着经颅直流电刺激(tDCS)领域的重要进展,因为它研究了刺激在家庭患者护理中实际应用的方式。该方案可提高受试者招募率和试验完成率,减轻患者负担,并最大限度地降低临床成本。本文报告了该方案的具体细节,以及关于远程给药时设备可行性、安全性和耐受性的初步研究结果。
所有涉及人体受试者的操作程序和设备方案均已获得石溪大学和纽约大学朗格尼医学中心机构审查委员会的批准。
1. 受试者招募与筛选
2. 基线研究访视

图1:两项研究中使用的左侧阳极DLPFC导联配置。红色和蓝色区域分别为放置在头皮上的左侧阳极和右侧阴极的模拟表示。请点击此处查看该图的放大版本。
3. 家庭 tDCS 治疗
4. 刺激后随访
5. 一个月随访调查
一项采用RS-tDCS方案的初步研究已在石溪大学完成,第二项研究目前正在进行中,地点为纽约大学朗格尼医学中心。两个研究点的所有研究程序均已获得相应机构审查委员会的批准。
由于所开展的研究均旨在初步验证RS-tDCS方法,因此受试者并非根据症状进行选择,而是针对多发性硬化(MS)和帕金森病(PD)患者采用较为宽泛的纳入标准。类似地,对于无法耐受目标电流强度的患者,可选择较低的电流强度(详见下文)。
研究1:
多发性硬化症(MS)参与者于2015年3月至2016年2月期间通过斯托尼布鲁克大学的Lourie儿童多发性硬化中心招募。本试验是一项开放标签的重复经颅直流电刺激(RS-tDCS)研究,旨在初步验证该方案在MS患者中的可行性。所有参与者均知情接受为期20分钟、1.5 mA(若无法耐受1.5 mA,则使用1.0 mA)的开放标签经颅直流电刺激,刺激靶点为背外侧前额叶皮层(DLPFC,左侧阳极)23,24,25,26,27。在刺激过程中,参与者完成针对注意力、信息处理速度和工作记忆的认知训练游戏30。第一次治疗在基线访视结束时于诊所完成,其余治疗在家中进行,每日一次,每周五天(周一至周五),持续两周,共在家完成九次治疗。本研究共招募了26名参与者。
研究2:
多发性硬化组(MS组)——在2016年1月至2016年10月期间,通过纽约大学朗格尼医学中心(NYULMC)多发性硬化综合护理中心招募了多发性硬化患者。本研究的该组为一项随机、双盲、假刺激对照试验,采用2.0 mA(若受试者初始无法耐受,则使用1.5 mA)的RS-tDCS刺激左侧背外侧前额叶皮层(DLPFC,左侧阳极),每日一次,每次20分钟。首次刺激在基线访视结束时于诊所内完成,其余19次居家刺激在随后的四周内完成(周一至周五)。本研究仍在进行中,本文报告了已招募并完成研究的20名多发性硬化患者的发现。
帕金森病组(PD组)——帕金森病患者于2016年6月至2016年12月期间通过纽约大学朗格尼医学中心(NYULMC)的弗雷斯科帕金森病与运动障碍研究所招募。本组的研究重点是在帕金森病患者中试点测试静息态经颅直流电刺激(RS-tDCS)方案,类似于在多发性硬化患者中开展的前期试点研究。本研究为开放标签设计,所有参与者均知情接受作用于背外侧前额叶皮层(左侧阳极)的2.0或1.5毫安经颅直流电刺激(tDCS)。与研究1类似,首次刺激在基线临床访视结束时完成,其余九次刺激则由参与者在家中远程完成(周一至周五)。本研究仍在进行中,本文报告了已招募的6名帕金森病参与者所完成的研究结果。
为了评估RS-tDCS方案的可行性和耐受性,我们测量了完成治疗会话的百分比、不良事件发生率以及最常见不良事件的平均强度。
在约一年时间内,46名受试者共成功完成了748次静息态经颅直流电刺激(RS-tDCS)干预。这表明RS-tDCS方案具有可行性。在研究1中,有2名受试者中止了tDCS干预:其中1名因个人事务退出,另1名因达到研究中止标准(皮肤灼热感不适评分超过7分,尽管未出现实际皮肤灼伤)而退出。在研究2中,也有2名受试者中止干预:1名因出现“舌部刺痛”这一异常不良事件而中止,另1名因头痛疼痛评分为7分(采用1-10级模拟评分法)而中止。在帕金森病(PD)队列中,尚无患者中止研究。总计有4名患者退出研究,但均非因无法完成RS-tDCS干预所致。
统计了每种刺激类型对应的不良事件发生数量,并计算其发生率。刺激类型被分为四类:1.5 mA 开放标签、2.0 mA 盲法、2.0 mA 开放标签以及假刺激条件。如此分类的理由在于,参与者对自身感觉的感知可能因其在刺激期间的预期不同而有所差异。如图1所示,最常见的三种不良事件为皮肤刺痛感、瘙痒感和灼热感(无参与者发生实际烧伤)。

图 2:tDCS 引发的不良事件发生率。1.5 mA OL 指参与者明确知道自己接受了 1.5 mA 的开放标签 tDCS 会话。2.0 mA BL 指参与者对所接受的刺激类型不知情,实际接受了 2.0 mA 的 tDCS。2.0 mA OL 指参与者明确知道自己接受了 2.0 mA 的开放标签 tDCS 会话。Sham(假刺激)指参与者对所接受的刺激不知情,但在 20 分钟会话的开始和结束时仅接受 60 秒的刺激,以模拟真实 tDCS 的感觉。请点击此处查看该图的放大版本。
已计算最常见不良事件的平均强度。如表1所示,在任何刺激条件下,所有不良事件的平均强度均未超过3分(采用1-10分视觉模拟评分法,1分为轻度,10分为极重度)。
| 实验条件 | 总实验次数 | 刺痛感(标准差,例数) | 瘙痒感(标准差,例数) | 灼热感(标准差,例数) |
| 2.0 mA 盲法 | 201 | 1.6 (0.8, 75) | 2.2 (0.9, 36) | 2.5 (1.3, 59) |
| 2.0 mA 开放标签 | 104 | 1.9 (1.2, 43) | 1.8 (1.1, 8) | 2.0 (1.4, 32) |
| 1.5 mA 开放标签 | 268 | 2.4 (2.2, 161) | 2.0 (1.6, 65) | 2.9 (2.0, 79) |
| 假刺激 | 175 | 1.9 (1.2, 72) | 1.7 (0.9, 17) | 1.6 (1.2, 46) |
表1:常见不良事件在视觉模拟量表(1-10,轻度-剧烈)上的平均强度。
该刺激在症状管理方面也显示出良好前景,如图3所示。针对研究1和研究2中的多发性硬化(MS)患者,计算了其情绪、疲劳和疼痛从基线到研究结束时变化的Cohen's d值。由于截至目前完成的队列规模较小(n=6),帕金森病(PD)患者未纳入本分析。由于每项研究的样本量较小,采用效应量分析以识别可能提示疗效的信号。研究1和研究2中的主动刺激组在改善方面的平均效应量明显更大。总体而言,与假刺激tDCS组相比,接受主动tDCS的受试者在研究结束时报告了更显著的积极效应,以及更少的负面效应、疲劳和疼痛。

图3:症状学结局指标的Cohen's d。 接受20次主动rtDCS治疗的受试者表现出积极效应,而假刺激组受试者的效应可忽略不计。请点击此处查看该图的放大版本。
本研究采用了左侧背外侧前额叶皮层阳极蒙太奇刺激方案24,但该方案可轻易替换为其他蒙太奇方式,刺激效果也可能随之改变。根据刺激部位的不同,所产生的脑效应及个体体验到的副作用也可能发生变化1。刺激类型,例如旨在抑制而非兴奋的刺激,也可能影响其效应。同样,与刺激相结合的干预形式也可能影响研究结果31。未来需要开展结合不同干预策略与RS-tDCS的实验,以明确其具体效应。
尽管RS-tDCS方案侧重于在患者家中提供经颅直流电刺激(tDCS),但在临床环境中进行刺激仍可能具有其应用价值。例如,即使经过适当培训,一些更复杂的电极布局(如高分辨率tDCS(HD-tDCS)所使用的布局)在家庭环境中可能仍难以实施32。RS-tDCS方案提供了一套详细的操作流程,以确保在家中通过远程康复方案进行刺激时,仍能符合临床试验对治疗会话和剂量控制的标准要求。统一的电极准备与放置方法,以及简化的操作流程(包括采用更简易的海绵电极技术),可确保受试者之间的一致性。RS-tDCS方案使得认知和身体功能受损的个体也能够在家中完成刺激疗程,而这些个体若需每日前往诊所,则将面临极大困难。
所有故障均可由研究团队人员立即处理,他们在家庭刺激过程中通过实时视频会议与受试者保持联系。若研究用笔记本电脑出现故障,重启计算机通常可解决技术问题。若笔记本电脑或经颅直流电刺激(tDCS)设备在技术支援后仍无法正常运行,则研究团队应安排寄送新的、功能正常的设备。
该方案本质上依赖于互联网接入,这是该方法最大的局限性。目前,没有互联网接入的个体无法参与任何使用远程监督经颅直流电刺激(RS-tDCS)的试验。本方案所使用的互联网实现了对RS-tDCS过程的远程监督。
RS-tDCS 仍是少数几种被认可且可行的家庭式 tDCS 递送方案之一33。该方案在短短一年多时间内完成了 748 次治疗会话,表明其具有较高的有效性,而其他研究中心所报告的研究规模较小且统计效力不足。RS-tDCS 方案已成功用于直接为患有多种残疾的患者提供 tDCS 治疗。通过采用 RS-tDCS 方案开展临床试验,可实现快速招募和高效完成试验。
RS-tDCS 方案可推广至其他神经系统疾病。正如本文所示,我们已将该方案推广应用于帕金森病(PD),并计划进一步验证该方案在其他疾病中的适用性。刺激参数和干预策略均可根据特定治疗目标进行调整。
作者无任何利益冲突需要披露。
作者谨此感谢纽约市立学院和 Soterix Medical 的合作者所提供的协助与支持。
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| tDCS Mini-CT 设备 | Soterix | 提供直流电刺激 | |
| 带导电电缆的 EASYstrap | Soterix | 海绵固定在绑带上,绑带置于头部 | |
| EASYpad 海绵 | Soterix | 预先浸润 5 mL 生理盐水的海绵,可扣入电极 | |
| Stream 笔记本电脑 | Hewlett Packard | 用于视频会议和认知康复训练 | |
| 设备充电器 | Soterix | 用于为 Mini-CT 充电 | |
| TeamViewer 软件 | Teamviewer | 远程桌面软件,可实现对参与者计算机的远程控制 | |
| Vsee 软件 | VSee Lab, Inc. | 支持符合 HIPAA 标准的视频会议 | |
| Lumosity | Lumos Labs | 用于认知康复训练的在线平台 |
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