为了测试用于治疗颅内动脉瘤（IA）血管内闭塞的新型栓塞材料，需要可重复的实验动物模型。本研究旨在建立一种在大鼠动物模型中进行支架辅助栓塞囊状动脉瘤的安全且标准化的外科手术技术。
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摘要
摘要
颅内动脉瘤血管内治疗技术的持续进步，需要经济且可重复的实验动物模型，以测试新型栓塞材料（如支架和血流导向装置）。本项目旨在建立一种在大鼠动物模型中进行支架辅助栓塞囊状动脉瘤的安全、快速且标准化的外科手术技术。
采用降主动脉的动脉移植物构建囊状动脉瘤。通过端侧吻合术，将动脉瘤显微外科移植至体重超过>500 g的同系雄性Wistar大鼠肾下腹主动脉。动脉瘤吻合完成后，使用球囊扩张型镁支架（2.5 mm × 6 mm）对动脉瘤进行栓塞。支架系统通过改良的Seldinger技术从腹主动脉远端逆行导入。
在完成6只动物的预试验后，共对67只大鼠按照既定的标准操作程序进行了手术。平均手术时间为167 ± 22分钟，平均吻合时间为26 ± 6分钟，动脉穿刺部位缝合的平均时间为11 ± 5分钟。死亡率为6%（n=4），发病率为7.5%（n=5），其中支架内血栓形成发生于4例（早期支架内血栓n=2，晚期支架内血栓n=2）。
结果表明，在大鼠囊状侧壁动脉瘤中进行标准化支架闭塞是可行的，且发病率和死亡率较低。该支架栓塞手术不仅为研究基于支架或血流导向装置的新概念提供了机会，还可用于探讨愈合过程的分子机制。
引言
由于颅内动脉瘤破裂导致的蛛网膜下腔出血与高死亡率以及许多幸存者不良的神经功能预后相关。目前有两种通用的方法用于闭塞颅内动脉瘤（IA）：一种是显微外科夹闭术（需要手术暴露动脉瘤），另一种是血管内闭塞术。由于对窄颈动脉瘤采用创伤更小的血管内弹簧圈治疗已被证明与较低的并发症发生率相关（尤其是在后循环中1,2），血管内治疗已成为许多神经外科中心的首选治疗方式。为了拓展血管内治疗的适应证并克服弹簧圈栓塞后动脉瘤复发这一主要局限，已开发出多种新型器械。其中，颅内支架尤其具有前景，因其可作为新生内皮化的支架结构，防止弹簧圈疝出，同时保护载瘤动脉，并通过减少血流进入瘤腔而促进瘤内血栓形成。有必要在低成本动物模型中，从宏观和分子水平上对新型颅内支架进行研究。
本研究旨在为大鼠已建立的囊状动脉瘤模型设计一种安全、快速且标准化的支架植入外科技术3,4,5。在本项目中，我们评估了可生物降解镁支架的作用。
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方案
雄性Wistar大鼠，平均体重592 g（±50 SD），平均年龄20周，饲养于室温22–24 °C、12小时光照/黑暗循环的动物设施中，可自由获取自来水和颗粒饲料。动物护理遵循机构指南进行。实验经瑞士伯尔尼州动物护理委员会（BE 102/13）批准。我们严格遵循《动物研究：报告规范》的建议 在体 内 实验（ARRIVE指南）。
1. 实验室设备、耗材、手术器械
- 使用安静且无菌的手术室，并将室温维持在 23 ± 3 °C。
- 使用表面易于清洁和消毒的手术台，并覆盖手术洞巾。使用带有摄像头的台式手术显微镜记录手术过程，并使用红外光源在术前和术后为动物保温。
- 准备以下耗材以建立侧壁动脉瘤并植入支架。
- 准备较小和较大的无菌棉签及纱布，配备18G和26G空心针头的注射器，以及用于灌洗或容量替代的钝头针。
- 准备缝合材料，包括不可吸收的10-0和9-0微缝线、不可吸收的6-0和5-0缝线，以及可吸收的3-0缝线。
- 准备0.9%等渗氯化钠溶液，用于灌洗或容量替代，并确保手术过程中器械的清洁。
- 准备以下器械用于支架植入：19G穿刺针、疏水性导丝、4号Fogarty鞘管，以及用于球囊扩张的充气注射器。
- 准备以下耗材用于动脉瘤壁的脱细胞处理：
- 准备用于在-24 °C下储存动脉瘤的微量管及标识标签，以及实验室摇床，以确保动脉瘤得到充分的化学处理。
- 准备0.1%十二烷基硫酸钠（SDS）和磷酸盐缓冲液（PBS），以完成适当的脱细胞过程。
- 准备以下常规手术器械：
- 准备较粗的手术器械：手术剪、软组织镊、软组织牵开器、直形和弯形镊子、三把蚊式钳、持针器。
- 准备显微手术器械：直形和弯形显微剪、直形和弯形显微镊，以及四个带相应血管夹施加器的临时血管微型夹。
2. 麻醉
- 将大鼠放入气体麻醉室，使用异氟烷与氧气的混合气体（4% 异氟烷）进行麻醉。持续吸入麻醉直至动物失去意识。
- 将已麻醉的大鼠从气体麻醉室中取出，并腹腔注射根据体重调整剂量的盐酸美托咪啶（0.5 mg/kg）与盐酸氯胺酮（50 mg/kg）混合液作为维持麻醉（注射部位为左下或右下腹部）。
- 在手术过程中，应定期通过有害性足趾夹捏测试监测麻醉深度，以确认大鼠无反应且处于完全麻醉状态。若出现足趾夹捏反射，需根据体重追加腹腔注射氯胺酮与美托咪啶混合药物。在打开腹腔、实施端侧吻合术及支架置入术前，必须确保麻醉充分。
- 将大鼠置于红外加热灯下，直至腹腔麻醉起效；术前保温可有效防止手术期间体温过度下降。
3. 大鼠的手术准备与体位摆放
- 称重大鼠，拉出舌头以固定上呼吸道，并涂抹眼膏以防止角膜干燥。
- 使用胶带将大鼠固定在一块小型可清洗的手术板上，避免对足部施加任何压力或牵拉。
- 使用小型动物剃毛器对大鼠手术区域进行剃毛，并对术区进行消毒。
- 在动物背部下方放置两个相距2-3 cm的厚标记物，以尽可能造成腰段和胸腰段的腰椎前凸。这有助于更好地暴露腹膜后腔，并便于支架的放置。
- 用无菌洞巾覆盖大鼠，并将其置于手术显微镜下。在动物两侧设置两个支撑物，以帮助实验人员的手保持更舒适的操作姿势。
- 洗手并进行手部消毒，戴上无菌手套。建议在支架植入过程中配备一名助手。
- 根据实验动物操作规范，在无菌条件下进行手术6,7。
4. 动脉瘤移植物的获取
- 在全身麻醉下，于剑突下方打开腹腔。首先，用锐利的剪刀沿腹正中线切开皮肤，并将皮肤与肌层分离。然后切开腹壁肌层，辨认位于肝脏上方、胸腔插入部位的膈肌。
- 用锐利的剪刀切开膈肌及结缔组织以进入胸腔，并用大剪刀在胸骨左右各1.5厘米处剪断肋骨。
- 打开肋笼后，通过心内注射过量盐酸氯胺酮（120 mg/kg）处死大鼠。
- 游离左肺，并借助纤维素棉签将其固定于右侧。
- 充分暴露主动脉弓后，用两个蚊式钳分别夹闭奇静脉和左前腔静脉（位于主动脉上方），并在两钳之间剪断。将夹钳保留在切断的血管残端上，以防止静脉逆行出血。利用这些夹钳将心脏和静脉推向一侧，从而更好地暴露主动脉弓和降主动脉。
- 使用显微外科技术，借助显微剪刀和显微镊子分离主动脉。
- 从降主动脉向上追踪至主动脉弓，辨认左锁骨下动脉以及从主动脉发出的第一肋间动脉。
- 在第一肋间动脉近头侧放置一根不可吸收的6-0缝线并结扎。在近端，于左锁骨下动脉起始部稍后方垂直剪断主动脉。需注意使用单一垂直切口，以减少血管移植物切缘不规则的可能性。最后，在结扎线下方再作一切口，完整切除所形成的动脉瘤。
- 测量动脉瘤后，立即将移植物移植到受体大鼠体内。
5. 动脉瘤的建立与支架置入
- 手术入路
- 使用锐利的剪刀在腹部远端三分之一处开始皮肤切口，沿腹中线切开，直至剑突远端约1 cm处。仔细将皮肤和皮下组织与肌层分离。使用同一把剪刀沿腹白线切开腹壁肌肉。用镊子提起肌肉的同时进行剪切，以避免损伤腹腔内器官。
- 完成剖腹术后，将小肠、盲肠和结肠向右侧移位。使用自持式牵开器保持腹腔开放并固定器官。在肝脏下方放置一块纱布，将其移出手术区域，以增强腹膜后间隙的暴露。
注意：如果脂肪组织阻碍视野，可将其移至腹腔外，并用湿纱布覆盖，以避免大量液体流失。 - 排空膀胱以充分暴露肾下腹主动脉。可通过轻柔按压膀胱壁，或使用26G空心针进行膀胱穿刺排液实现。
- 术中用湿的无菌纤维素纱布覆盖膀胱和睾丸，以防止其脱水和过度操作。
- 使用两把钝头镊子切开覆盖腹主动脉的壁层腹膜。操作时需注意几乎透明的输尿管、睾丸血管以及肠系膜上动脉。一旦壁层腹膜被打开，腹主动脉即位于其下方，通常被一层薄薄的脂肪组织覆盖。
- 使用两把显微镊子对腹主动脉进行钝性分离，将其从周围腹膜后脂肪中游离，直至暴露较长的一段血管。随后使用显微剪和显微镊继续进行锐性分离。此过程中仅夹持血管外膜，以避免损伤血管壁。
- 腹主动脉分离
注意：为便于描述手术策略，我们将腹主动脉分为三个不同节段（图1）。- 从远端节段开始分离——该节段技术上更具挑战性。
注意：远端节段介于髂总动脉分叉与髂腰静脉和动脉之间。该节段用于远端腹主动脉穿刺及支架植入。- 使用显微剪和显微镊沿两血管之间的动脉外膜层，将主动脉从下腔静脉（V. cava）分离。
注意：少数情况下，腰动脉可作为节段性血管从腹主动脉背侧发出，并可能干扰操作。需对这些血管进行电凝和切断，以避免血管缝合时发生逆行渗血。 - 辨认右侧髂腰动脉；其起源在此节段中变异较大，但通常较左侧更为尾侧。
注意：这种情况极少干扰计划中的动脉穿刺点，但可能需要选择更远的穿刺位置，或在解剖变异极大时，结扎右侧髂腰动脉。 - 完成该节段主动脉准备后，在血管下方放置一小块彩色橡胶垫，以标记动脉穿刺位置。避免在此节段牵拉血管。血管壁的张力性牵拉可能导致穿刺后不可控的血管破裂，进而影响最终重建。因此，必须在穿刺点处彻底松解主动脉周围所有粘连，并避免在主动脉下方放置纱布垫。
- 使用显微剪和显微镊沿两血管之间的动脉外膜层，将主动脉从下腔静脉（V. cava）分离。
- 以相同方法从下腔静脉分离中段腹主动脉。
注意：中段介于髂腰静脉和动脉与肾静脉之间。该节段用于动脉瘤植入和支架定位。- 辨认肠系膜上动脉在腹主动脉的起始处，并在所有操作中予以保护。
- 同样需结扎或电凝该节段主动脉背侧发出的动脉。为避免损伤腰骶丛神经，应确保充分冲洗，并注意控制电凝时间。
- 在完成该节段主动脉分离后，确定支架的位置。在最终确定动脉瘤和支架位置前，应预判支架可能与腹部血管产生的干扰。
- 确定动脉瘤和支架位置后，在主动脉下方放置一小块纱布和彩色橡胶垫，以改善暴露。
- 最后分离腹主动脉近端节段。该操作在技术上较远端和中段更为简单。
注意：近端节段位于肾静脉近侧。在Seldinger技术支架植入过程中，该节段用于放置最远端的临时夹。- 打开壁层腹膜后，使用两把钝头镊子分离血管。
- 使用弯头钝性镊子环绕主动脉背侧后，将其下方放置一小块彩色橡胶垫，以便后续近端夹钳的应用。
- 从远端节段开始分离——该节段技术上更具挑战性。
- 动脉瘤构建
- 在中段夹闭主动脉，先放置远端夹，再放置近端夹，以确保血管充分充盈，并便于后续动脉切开。
- 去除计划吻合部位的外膜。用显微镊夹住外膜，使用显微剪小心剪除，避免损伤血管壁。
- 用显微镊提起一小段血管壁，使用显微剪做线性切口。动脉切口应与动脉瘤基底部大小一致。
- 使用钝头针向两个方向冲洗动脉，冲洗液为生理盐水。
- 使用不可吸收9-0缝线进行端侧吻合，首先在动脉切口的近端和远端各放置第一针和第二针。缝合时尽量减少对血管壁的夹持，并确保缝线穿过血管壁各层。缝线仅应穿过主动脉腹侧部分，以避免动脉狭窄；否则可能在支架植入时导致血管破裂。
- 使用间断缝合法关闭切口。从左侧开始缝合，完成后再继续缝合另一侧。后壁缝合完成后，检查吻合口腔内部分是否存在缝线位置错误。
注意：此时可引入不同的瘤内治疗措施，例如弹簧圈植入。 - 完成吻合后，先移除远端夹。如出现明显回流性出血，应加缝一针。轻微渗血可通过轻压一小块纱布于出血点控制。脂肪组织或先前保留的外膜层也可有效止血。随后移除近端夹。
- 冲洗吻合部位，并剪除动脉瘤顶部残留的结扎线头。
- 通过直接挤压试验观察远端腹主动脉的通畅性。
- 移除彩色橡胶垫下方的小纱布垫，确保主动脉各节段在支架植入前大致处于同一高度。避免用脂肪组织覆盖吻合口缝线，因在支架定位时必须清晰可见支架小梁。
- 为避免长时间缺血造成损伤，在继续近端主动脉夹闭和支架植入前，应允许10分钟的再灌注时间。
- 植入支架前排空膀胱。
- 支架植入
注意：以下步骤建议有助手协助，尤其是在最终支架扩张阶段。- 首先夹闭远端节段的动脉穿刺点。先使用远端夹，再使用近端夹。使用显微剪去除穿刺点处的疏松结缔组织及（部分）外膜。
- 在近端节段放置一个较大的临时夹，以防止动脉穿刺时发生大出血。
- 使用18G穿刺针在远端节段进行动脉穿刺。用显微镊提起一小段血管壁，以辅助穿刺并降低穿透主动脉双层壁的风险。
- 穿刺后使用钝头针向两个方向充分冲洗动脉，冲洗液为生理盐水。
- 将疏水性导丝插入穿刺点，并移除远端节段的近端夹。
- 将导丝向前推进至近端节段夹闭处水平。根据Seldinger技术，利用已插入的导丝引入聚四氟乙烯（Teflon）套管。
注意：疏水性导丝比亲水性导丝更合适，因其抓握力更强，手动控制更佳。聚四氟乙烯套管比聚丙烯套管更容易插入，可降低穿刺点不可控破裂的风险。 - 将扩张器向上推送至接近吻合口处，鞘管位置约在其下方半厘米处。
- 移除导丝和扩张器，并确保三通阀处于关闭状态，以避免不必要的血液流失。
- 抽真空后，使用4号Fogarty套管插入可吸收镁支架。在即将撤出套管装置前，以1 bar压力充盈球囊，以保护塌陷血管的内皮免受支架小梁损伤，并降低小梁与先前植入的瘤内材料缠绕的风险（图2）。
- 当支架到达最终位置后，小心地以8–9 bar压力充盈球囊。持续检查端侧吻合口缝线是否可能发生撕裂。
- 支架充分扩张并与主动脉壁贴附后，放气并撤出球囊。
- 撤出套管时，应备好临时夹，以便立即在穿刺点近端应用，因近端通畅动脉可能产生显著的逆行渗血。
- 在远端节段放置近端夹后，移除近端节段的临时夹。观察端侧吻合口，因远端夹闭可能导致主动脉内血压升高，从而引起缝合处出血。
- 使用钝头针向两个方向冲洗穿刺点，生理盐水为冲洗液。随后使用不可吸收10-0缝线采用间断缝合法缝合穿刺点。如可能，避免使用显微镊夹持血管壁，并确保每针均穿过血管壁全层。缝合应位于血管穿刺点最外侧，以避免血管狭窄。
- 如因回流导致明显出血，应加缝额外缝线。轻微渗血可通过纱布垫或先前保留的外膜段轻压出血点止血。小块脂肪组织也有帮助。
- 移除穿刺点下方的彩色橡胶垫。主动脉在吻合口近端和远端的搏动将清晰可见。通过直接挤压试验检查远端动脉通畅性。
6. 结束
- 移除所有纱布块，并用等渗盐水轻轻冲洗腹腔，以清除任何碎屑并促进容量补充。
- 移除软组织牵开器，并将小肠、盲肠和脂肪组织复位至其正常的解剖位置。
- 使用不可吸收的5-0缝线缝合腹肌。为减少皮肤张力，使用可吸收的3-0缝线进行皮下缝合。使用相同的3-0缝线缝合皮肤。
- 关闭切口后，对皮肤进行消毒，并将动物置于红外灯下以提供保暖。
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结果
手术的平均持续时间为167（±22）min，其中动脉瘤制备耗时26（±6）min，支架植入和动脉切口重建额外需要23（±7）min。图3).
死亡率、发病率和肉眼可见的支架内血栓形成是本研究的主要终点。常规随访时间分别为术后7天（n=28）和21天（n=32）。若出现死亡或严重并发症，则提前终止研究。手术期间无动物死亡。4只动物（6%）因早期支架内血栓形成于术后3天内死亡。5只大鼠（7.5%）出现术后并发症，其中2例由早期支架内血栓形成引起，导致后肢瘫痪；由于神经系统功能缺损严重，这些动物被实施安乐死。另外2例在实验结束后的第21天发现晚期支架内血栓形成，但此前未表现出任何神经系统功能缺损。另有1只大鼠在术后第2天发生腹壁各层完全裂开，伴随持续性内容物丢失，因此被实施安乐死。综合死亡率与发病率合计为13.4%（图4 和
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讨论
可吸收支架与动物模型
近年来，医学领域的一个总体趋势是逐渐摒弃永久性植入物（即终生留存在患者体内的植入装置），转而采用可生物吸收的材料。其中，镁合金支架在心脏病学领域已得到较为广泛的应用8,9。然而遗憾的是，这些支架尚未在其他临床应用场景中进行测试，例如脑血管疾病。因此，我们决定研究一种可吸收支架在囊状动脉瘤治疗中的可用性。本研究选用大鼠作为实验动物，因为与其他小型实验动物一样，大鼠具有购置和饲养成本低的优势。此外，由于其基因可被修饰，适用于多种研究领域10。低廉的成本、易于操作以及相对快速的手术流程，使得研究人员能够使用大量动物开展实验。为了评估新型血管内装置，使用一种标准化的动脉瘤模型至关重要，该模型需能提供稳定的个体间一致性，尤其是在血流动力学、血管壁剪切应力、血管弯曲度、动脉瘤位置及动脉瘤大小等方面。本文所描述的大鼠侧壁动脉瘤模型具备上述所有优点。此外，该模型还允许在不同血管壁条件下测试新型血管内介入方法。这是目前可用于...
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披露
本研究得到了瑞士阿尔高州立医院研究委员会研究基金的支持。可生物降解的镁支架由瑞士布勒拉赫波士顿科学公司血管介入中心提供。作者对本研究的设计与实施负全部责任，并声明不存在任何利益冲突。
致谢
感谢Eugen Hofmann和Philine Zumstein在支架应用技术方面提供的出色技术支持和专业知识分享。感谢Majlinda Kalanderi提供解剖学绘图。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 美托咪啶 | 任意通用品牌 | ||
| 氯胺酮 | 任意通用品牌 | ||
| 丁丙诺啡 | 任意通用品牌 | ||
| 磷酸盐缓冲液 | |||
| 十二烷基硫酸钠 (0.1%) | |||
| 3-0 可吸收缝线 | Ethicon Inc., USA | VCP428G | |
| 5-0 不可吸收缝线 | Ethicon Inc., USA | 8618G | |
| 6-0 不可吸收缝线 | B. Braun, Germany | C0766070 | |
| 9-0 不可吸收缝线 | B. Braun, Germany | G1111140 | |
| 10-0 不可吸收缝线 | Covidien, USA | N2530 Monosof | |
| 手术显微镜 | Zeiss, Germany | ||
| 数码显微摄像机 | Sony, Japan | HXR-MC1P | |
| 标准外科器械 | 多种 | 参见方案 7.a | |
| 显微外科器械 | 多种 | 参见方案 7.b | |
| 血管夹施加器 | B. Braun, Germany | FT495T | |
| 临时性血管夹 | B. Braun, Germany | ||
| 19G 穿刺针 | Angiomed GmbH, Germany | 15820010 | |
| 疏水性导丝 | Cook Medical, USA | G00650 | |
| 4F 套管 | Cordis Corporation, USA | 504-604A | |
| 充胀注射器 | |||
| 实验室摇床 | Stuart | SRT6 | |
| 带聚合物涂层的镁支架 2.5/6 AMS | Biotronik, Switzerland | ||
| 手术铺巾 | |||
| 无菌纤维素棉签 | |||
| 1 ml 和 2 ml 注射器 | |||
| 18G 和 26G 空心针头 | |||
| 等渗氯化钠溶液 | |||
| 微量离心管 | |||
| 眼药膏 | Bausch + Lomb Inc, USA | Lacrinorm | 任意通用品牌 |
| 小型动物剃毛器 |
参考文献
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