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方法文章

胃癌腹膜转移中的基因调控与靶向治疗：双能量CT与PET/CT的影像学表现

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DOI：

10.3791/56526

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2018年1月22日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Radiology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 2Department of Nuclear Medicine, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 3GE Healthcare China, 4Department of Surgery, Cedars-Sinai Medical Center

本文内容

摘要

本方案阐述了双能量CT与PET/CT成像方法在肿瘤成像及疗效评估中的价值。本文展示了利用双能量CT和PET/CT获得的研究方法与结果，用于评估胃癌腹膜转移的基因调控及靶向治疗。

摘要

胃癌在全球癌症发病率中仍位居第四，其五年生存率仅为20%–30%。腹膜转移是伴随不可切除胃癌最常见的转移类型，也是决定预后的明确因素。预防和控制腹膜转移的发展可能有助于延长胃癌患者的生存期。一种无创且高效的成像技术将有助于我们识别腹膜转移的侵袭和转移过程，并监测肿瘤结节对治疗的反应变化。这将使我们能够准确描述胃癌的发展过程及其分子机制。我们近期报道了一项利用双能量CT（DECT）和正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）平台在裸鼠模型中检测和监测胃肿瘤转移的实验。结果表明，通过DECT和PET/CT进行每周连续监测，可识别出腹膜转移的动态变化。在胃癌小鼠模型中，sFRP1过表达表现出良好的影像学特征，包括更高的FDG摄取、增强程度增加，且结节的SUVmax（标准摄取值）在TGF-β1抑制剂靶向治疗下呈现出明显的演变趋势。本文详细描述了利用动物模型开展胃癌腹膜转移复杂研究所需的无创影像操作流程，并提供了典型的影像结果。无创影像技术的应用将有助于我们更深入地理解肿瘤发生机制，监测肿瘤生长，并评估胃癌治疗干预的效果。

引言

胃癌（GC）仍是全球第四大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因1。尽管胃癌的诊断和治疗准确性已显著提高，腹膜转移仍是影响胃癌预后或复发的最关键因素，并且是术后死亡的明确决定因素2。普遍认为，腹膜播散是一种危及生命的转移方式，一旦形成腹膜播散，疾病将难以控制，患者预后极差。因此，胃癌腹膜转移的检出及其治疗效果的评估对临床实践至关重要。

胃癌发病率和死亡率的不断上升促使研究人员深入探究其分子机制。某些基因的高表达，如分泌型卷曲相关蛋白1（sFRP1），可能在胃癌早期阶段激活信号通路，促进肿瘤的生长、增殖、分化及凋亡过程3,4,5,6,7。sFRP1过表达的细胞中，TGFβ及其下游靶基因的表达水平升高，并增强TGFβ介导的上皮-间质转化（EMT）8。既往研究已证实，TGF-β1水平与胃癌的腹膜转移及TNM分期密切相关。本文描述了sFRP1过表达与TGF-β1抑制对癌细胞增殖的影响，并建立了腹膜转移的动物模型，以展示基因调控作用下肿瘤成像的表现。

胃癌的动物模型是研究肿瘤发生及探索各种治疗策略不可或缺的工具，且无需牺牲动物。动物模型已被证实可用于研究肿瘤的形成机制和起源细胞，确定癌干细胞的存在，并检验多种新型治疗策略。因此，一种实时、非侵入性的技术能够准确描述胃部肿瘤的发展过程以及肿瘤对治疗的反应，可识别裸鼠腹膜转移结节的形成，并监测肿瘤在不同实验性或治疗性干预下的变化。

目前，多探测器CT（MDCT）在胃癌的TNM分期中发挥着重要作用，并可用于术前预测肿瘤的可切除性9。然而，针对经组织学证实的胃癌患者所开展的影像学研究主要基于形态学特征。双能量CT（DECT）成像通过提供单能图像，扩展了反映功能信息的参数，可能有助于提高胃癌N分期的准确性。此外，该技术还能获得物质分解图像，可能有助于区分分化型与未分化型胃癌，以及转移性与非转移性淋巴结10。随着DECT的引入，CT的功能成像方面也被纳入临床应用，有助于评估治疗疗效并预测患者预后11,12,13。PET/CT是一种用于胃癌检测和分期的有效影像学技术，能够有效评估肿瘤复发情况14。肿瘤细胞增殖和血管生成均被认为是可检测肿瘤形成所必需的过程15，肿瘤结节在PET/CT上表现为较高的SUVmax值。基于肿瘤细胞对有氧糖酵解的偏好，葡萄糖类似物18F-FDG已作为有前景的示踪剂被广泛应用于恶性肿瘤的诊断，并与PET/CT联合使用16。该方法依赖于肿瘤组织对葡萄糖的快速摄取，在临床上具有广泛应用，包括协助肿瘤的检出、分期、预后评估，以及监测肿瘤对治疗的反应17,18。作为无创性检查方法，DECT和PET/CT已被用于恶性肿瘤的诊断，并用于评估肿瘤对各种治疗的反应。

我们课题组一直采用这种非侵入性成像方法，结合DECT与PET/CT扫描仪，在活体小鼠中检测并监测肿瘤生长及转移过程。19我们探讨了胃癌细胞中sFRP1过表达所诱导的影像学表现 体内 使用裸鼠，结合双能量CT（DECT）和PET/CT，描述了SUV的变化最大值 通过TGF-β1抑制剂靶向治疗后的数值变化，验证基因诱导后腹膜内肿瘤结节的形成，并研究实验性治疗对肿瘤结节变化的影响。本文中，我们介绍了在小鼠中建立胃癌腹膜转移模型的详细步骤，以及利用双能量CT（DECT）和PET/CT进行检测与监测的方法。

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方案

本工作严格遵循上海交通大学《实验动物护理与使用指南》所建立的标准，并经瑞金医院实验动物伦理委员会批准。

1. 胃癌腹膜转移动物模型

  1. 将中等分化的SGC-7901人胃癌细胞系分为SGC-7901/sFRP1组和SGC-7901/vector组。将两组细胞分别在含10%胎牛血清、100单位/毫升链霉素和100 µg/mL青霉素的RPMI 1640培养基中培养，于37 °C、5% CO2的湿化气氛中进行。
  2. 使用4至6周龄、体重25至30 g的雌性裸鼠（BALB/c nude小鼠）。将动物置于动物实验设施中的无特定病原体条件下饲养。
  3. 将小鼠随机分为sFPR1过表达组和sFPR1空载对照组。
    注：每组十只裸鼠；另二十只裸鼠随机分为TGF-β1处理组和TGF-β1对照组，每笼最多饲养五只小鼠。
  4. 通过腹腔注射150 µL（2 × 106 个细胞/mL）的SGC-7901/sFRP1细胞悬液，建立sFPR1过表达的腹膜转移异种移植模型组；通过注射SGC-7901/vector细胞建立空载对照组。
    注：采用血细胞计数法测定细胞浓度20。
  5. 通过腹腔注射150 µL（2 × 106 个细胞/mL）的SGC-7901细胞悬液，建立腹膜转移异种移植模型组。在肿瘤生长两周后，对治疗组小鼠隔日进行一次腹腔注射TGF-β1抑制剂SB431542，剂量为100 µL/10 g体重。
    1. 对照组小鼠以相同剂量注射生理盐水。
  6. 在治疗前1天以及治疗后1天、7天、14天和21天，分别进行DECT和PET/CT扫描。

2. 用于腹膜转移动物模型的双能CT

注意：动物成像实验在双能量CT扫描仪上完成（参见材料表）。我们根据以往研究建立了相应的DECT成像方案。

  1. DECT 成像方案的设置
    1. 在成像控制台计算机上，选择 "方案管理" 图标进入下一界面，然后点击 "方案管理" 选项，以查看方案管理界面。
    2. 在“用户方案”界面中，选择腹部区域，进入腹部方案列表。
    3. 点击方案列表中的空白区域，并选择 "新建" 按钮，输入新方案的名称："Animal DECT Scan"。按下键盘上的 "Enter" 键，并在弹出窗口中选择 "Scout" 按钮，点击 "OK" 以设置定位扫描序列（第一序列）。
    4. 为“解剖参考点”选择 "XY" 模式，为“患者体位”选择 "仰卧头先进"。点击 "自动传输" 选项，并选择图像序列将上传至的工作站位置。在“序列描述”中命名为 "Scout phase"。
    5. 在“查看编辑”界面中，确保相关扫描参数设置如下："起始位置" 和 "终止位置" 分别设为 "S50" 和 "I50"，"kV" 设为 "100"，"mA" 设为 "80"，"90°" 用于 "侧位定位像位置"，"0°" 用于 "前后位定位像位置"，以及 "scout WW/WL" 设为 "400/40"。
    6. 接下来，创建第二个序列用于非增强扫描。点击 "Create New Series"，在弹出窗口中选择 "轴向" 和 "Create After" 图标。
    7. 在“序列描述”中将该序列命名为 "-C phase"，并开启 "显示定位图"。在扫描类型界面中，选择 "螺旋" 扫描类型，旋转时间为 0.5 s；点击 "层厚速度" 选项，在弹出窗口中设置参数（探测器覆盖范围为 40 mm，螺旋层厚为 0.625 mm，螺距与速度为 0.516:1/20.62，旋转时间为 0.5 s），层间隔为 0.625 mm，机架倾斜角度为 0，SFOV 选择 Small Body，kV 设为 100，点击 "mA" 后输入手动 mA 值为 600。
    8. 点击 "重建参数" 图标，并打开 "重建选项" 弹出窗口。在重建模式中选择 "Plus"；点击 "切片" 图标，在“ASiR 设置界面”中选择 "ss50 slice 50%" 模式。其余参数设置如下：DFOV 为 25 cm，R/L 和 A/P 中心为 0 cm，重建类型选择 "Stnd"，矩阵大小为 512。
    9. 通过重复步骤 2.1.8 创建第三个增强扫描序列，命名为 "+C QC phase"，并开启 "显示定位图"；该第一组即为动脉期序列的设置。
    10. 在“扫描类型”界面中，点击 "GSI（宝石光谱成像）"，选择 "螺旋" 扫描类型，并在“腹部 GSI 预设选择”窗口中选择 "GSI-52" 协议。根据非增强扫描设置起始位置和终止位置。
      1. 点击 "重建参数" 图标，并打开 "重建选项" 弹出窗口。在重建模式中选择 "Plus"，在“GSI 选项”中点击 "QC"；其余参数与步骤 2.1.8 相同。
    11. 点击 "R2" 图标，并在 "重建启用" 选项卡中选择 "是"。将 "层厚" 设为 0.625，并在 "层间隔" 中输入 0.625。打开 "重建选项" 弹出窗口，在重建模式中选择 "Plus"；在 GSI 选项中，点击 "Mono" 并将 keV 设置为 70 keV；在 ASiR 设置窗口中，为 GSI ASiR 设置选择 "GS40 40%" 模式。其余参数设置与步骤 2.1.8 一致。将此步骤命名为 "+C 70keV phase"。
    12. 点击 "R3" 图标，并在 "重建启用" 选项卡中选择 "是"。将 "层厚" 设为 1.25，并在 "层间隔" 中输入 0.625。打开 "重建选项" 弹出窗口，在重建模式中选择 "Plus" 和 "IQ 增强"；在 GSI 选项中，点击 "Mono"，将 keV 设置为 70 keV，并点击 "GSI 数据文件"；确保 GSI ASiR 设置与步骤 13 一致。其余参数设置与步骤 2.1.8 相同。将此步骤命名为 "+C Mono phase"。
    13. 点击 "添加组" 以创建两个扫描组，分别代表门静脉期和延迟期。确保每个扫描期的 "起始位置" 和 "终止位置" 范围一致，其余参数与动脉期相同。在 "准备组" 中输入延迟时间：第一组（动脉期）为 0 s，第二组（门静脉期）为 8 s，第三组（延迟期）为 16 s。
    14. 完成所有设置后，点击 "确认" 选项以保存该方案。
  2. DECT 成像过程
    1. 每次扫描前，从处理组和对照组中随机选取裸鼠。将选中的动物放入新笼中，并分别标记。
    2. 禁食小鼠 4 小时，仅提供饮水，不提供食物和垫料。
    3. 在扫描前 1 小时将实验小鼠从动物实验中心取出，并确保小鼠置于新的温暖环境中，直至扫描开始。
    4. 在 DECT 扫描成像前，通过腹腔注射 2.5% 戊巴比妥钠（1.0 mL/kg 体重）对所有实验小鼠进行麻醉，并通过脚趾夹捏反射确认麻醉深度。使用眼膏保护眼睛，防止麻醉期间角膜干燥。
      注意：注射药物时，确保每只裸鼠的头部处于较低位置，以减少对内脏器官的损伤。注意注射部位和进针深度。将注射器针尖以 45° 角插入右/左下腹部内侧，确保针头深度避免刺入肠道或其他器官。
    5. 点击 "New Patient" 图标，输入小鼠的基本信息，包括患者 ID 和名称。在“用户方案”中，点击 "abdomen protocol"，并选择 "Animal DECT Scan" 方案，进入操作界面。
    6. 麻醉诱导完成后，将每只小鼠以仰卧位放置于动物固定平台上，并用胶带固定其尾巴，防止弯曲。用酒精对尾巴进行消毒，以便后续经尾静脉注射对比剂。
    7. 移动 CT 扫描床，使外部定位激光线对准动物的下腹部。定位完成后，点击 "重置" 按钮。
      注意：将外部定位线置于动物下腹部，可确保动物尽可能位于机器外侧，便于经尾静脉注射对比剂。
    8. 点击 "确认" 图标，并按照键盘上闪烁按钮的顺序完成定位扫描。定位扫描完成后，点击 "下一序列" 图标，进入非增强扫描界面。
    9. 在右侧屏幕中，于定位图像上设置 "起始位置" 和 "终止位置"，以定义扫描范围。在“侧位定位像”和“前后位定位像”中保持相同范围，并覆盖动物的整个身体体积。
    10. 点击 "确认" 图标，并按照键盘上闪烁按钮的顺序完成定位扫描。
    11. 通过尾静脉以 0.2 mL/100 g 的剂量向每只小鼠注射碘帕醇。
      注意：我们选择手动注射对比剂，并尽可能保持注射速率稳定。这最有利于在成像过程中捕捉肿瘤的早期强化。
    12. 点击 "下一序列" 进行增强扫描。将 "起始位置" 和 "终止位置" 设置为与非增强扫描相同。点击 "确认" 图标，并按照键盘上闪烁按钮的顺序完成动态增强扫描，包括动脉期、门静脉期和延迟期。
      注意：对比剂注射后应立即点击 "确认" 图标以开始扫描。这对增强扫描至关重要，可确保捕获最佳的动脉期图像。然而，在点击 "确认" 图标后可设置短暂延迟时间，以确保实验人员安全撤离扫描室。
    13. 扫描完成后，点击 "结束检查" 退出扫描界面；图像序列将自动上传至工作站。
    14. 所有小鼠扫描完成后，将其放入空笼中，并观察直至其恢复意识。在动物恢复足够的意识以维持胸卧位之前，不得无人看管。随后将小鼠转移至清洁的动物房。
  3. DECT 成像后分析
    1. 在 DECT 工作站界面（参见材料表）中找到小鼠的序列，并选择 "+C Mono phase" 序列列表。打开 "GSI Volume Viewer"，并从“GSI 协议管理器”界面中选择 "GSI VV General" 协议。
    2. 点击图像视窗左上角的 "视图类型" 活动标注，并从下拉菜单中选择 "冠状位" 方向。
    3. 对于一个图像视窗，点击左上角的 "Volume 1" 活动标注，并从下拉菜单中选择 "Mono" 体积。同样，在另一个图像视窗中选择 "碘（水）" 体积。按住鼠标左键，将图像从 "碘（水）" 视窗拖动至 "Mono" 视窗，并勾选 "混合视图" 框，以获得彩色融合图像。
    4. 点击并从 "图像滚动" 图标中心拖动以观察图像。将显示阳性结果的图像保存为彩色融合图像。

3. 腹膜转移动物模型的PET/CT检查

注意：参见材料表中所用的PET/CT成像仪。我们根据本文21建立了相关的PET/CT成像方案。

  1. 设置微型PET/CT成像方案
    1. 进行全身CT扫描时，将电流设为500 µA，电压设为80 kV，曝光时间为200 ms，旋转角度240°，分240步采集。对于X射线探测器，选择"低系统放大倍数"模式，轴向成像视野为78 mm，并采用单床位模式。使用"通用锥束重建"方法，并选择"实时重建"选项，以便主机PC能够连接专用的实时重建计算机（Cobra）以启动任务。
    2. 进行PET数据采集时，在"按时间采集"选项中将"固定扫描时间"设为600 s（10分钟）。将"研究用同位素"设为F-18，"能量水平"设为350–650 keV。
    3. 生成PET直方图时，将"动态帧"设为"单帧"，以在整个扫描期间将数据作为一个帧处理，实现静态扫描。将直方图类型设为"3D"，并选择"不进行散射校正"选项。
    4. 进行PET图像重建时，使用OSEM3D算法进行重建，随后采用PET/CT工作站软件提供的MAP或Fast MAP22方法（参见材料表）。
  2. PET/CT成像前准备
    1. 对已完成DECT实验的小鼠禁食4小时，并在成像前30分钟将其转移至新的动物笼中。
    2. 称量小鼠体重并记录。
    3. 按照机构的安全规程领取并携带含有放射性物质（RAM）的包装。使用防护屏蔽运输18F-FDG（5 mCi），并使用剂量校准仪测量总18F-FDG的放射性活度。
    4. 用生理盐水将18F-FDG稀释至适合小鼠注射的放射性活度。
      注：每只小鼠的稀释后18F-FDG活度应为100–200 µCi/100 µL。
      1. 用1 mL注射器抽取200 µL 18F-FDG溶液。使用剂量校准仪测量整个注射器的放射性活度，并记录18F-FDG的配制时间。
    5. 通过尾静脉注射途径向每只小鼠注射200 µL 18F-FDG溶液，并记录18F-FDG的注射时间。所有小鼠注射完成后，立即使用剂量校准仪测量注射器中的残留放射性活度，并记录测量时间。
    6. 根据以下公式计算每只小鼠的注射18F-FDG活度：注射活度（µCi）= 注射前注射器活度 - 注射后注射器活度。
  3. PET/CT成像过程
    1. 将动物放入麻醉诱导室；在完成18F-FDG注射后，使用吸入式3%异氟烷（溶于氧气）对小鼠进行麻醉。
      注：遵循所有适用于操作的动物福利指南；使用加热垫保持小鼠体温。麻醉期间在眼睛上涂抹眼膏以防止干燥。
    2. 诱导麻醉后，将小鼠转移至微型CT扫描床，同时持续维持麻醉和保温。将小鼠头部置于锥形面罩内，持续以2 L/min的流速输送含2%异氟烷的氧气。将小鼠置于仰卧位，以确保其体位与DECT扫描时一致。
    3. 将动物移至PET/CT扫描仪入口处，点击工具栏查看器中的"激光"图标，并使用触控板控制界面移动扫描床，使小鼠腹部位于PET和CT视野（FOV）中心。在"激光对齐"窗口中，选择"首次扫描类型"为"CT扫描"，并选择"工作流程中包含PET采集"选项。
    4. 打开"定位扫描视图"窗口，获取定位X射线图像。调整动物扫描床位置，使CT的中心视野位于小鼠身体中心。
    5. 选择先前建立的方案（步骤3.1）。在弹出窗口中输入待成像小鼠数量（依次成像），点击"设置"选项，然后输入体重。再次点击"设置"选项，并根据弹出窗口提示完成设置。
    6. 点击"启动工作流程"图标以开始扫描。
    7. 所有扫描完成后，评估所获取的CT和PET图像质量。通过网络将数据传输至后续图像分析系统以进行进一步研究。
      注：调整图像的窗宽和窗位，确保器官对比度显示适当。检查图像中器官的分辨率以确认成像质量。
    8. 将动物从成像仪中取出，并立即通过颈椎脱位法实施安乐死。随后依次对下一只动物使用成像系统。
  4. PET/CT成像后分析
    1. 打开PET/CT工作站软件，将CT和PET图像序列数据导入软件。在"配准"窗口中，点击"通用分析"选项，将CT和PET图像进行配准，并在"查看"窗口下选择"Sky"模型，以实现CT与PET图像的完美对齐。
    2. 在"感兴趣区域（ROI）定量分析"窗口中，参考共配准图像识别腹膜结节。
    3. 在"感兴趣区域（ROI）定量分析"窗口中，使用工具在融合图像上绘制ROI，编辑ROI的大小和形状，记录SUVmax值，然后输出并保存选定的融合图像。

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结果

在细胞系注射两周后，对裸鼠进行了双能量CT（DECT）和PET/CT扫描。GSI图像在sFRP1过表达组中清晰显示了腹壁轮廓外的皮下转移灶，彩色标度图像进一步证实了具有周边强化的转移灶（图1a-c）。PET/CT图像显示转移灶存在局灶性异常的FDG摄取，包括腹膜和皮下转移灶（图1d）。DECT和PET/CT图像上显示的腹膜转移灶及较大的皮下转移灶，通过大体标本和组织学切片得到了进一步验证（图1e-f）。与sFRP1阳性表达组相比，sFRP1空载组在DECT和PET/CT图像上均未见明显病灶、显著的异常强化或腹腔内高FDG摄取（图2a-b）。尽管如此，大体标本图像和组织学结果证实该组移植成功（

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讨论

动物模型已广泛应用于胃癌分子机制的研究以及多种治疗策略的实验23,24,25。在本研究中，我们描述了一种建立胃癌腹膜转移裸鼠模型的详细方案，采用双能量CT（DECT）和正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）对胃部肿瘤进行成像，以实时识别肿瘤细胞增殖，并监测胃癌动物模型中的腹膜转移情况及对治疗干预的反应。该方法可帮助从事胃癌分子机制研究或肿瘤成像实验的研究人员制定更加系统化和精确的研究计划。此外，我们还介绍了DECT和PET/CT设备的应用，这些设备可作为研究肿瘤影像表现与基因调控及靶向治疗之间关系的平台。因此，该方法可用于帮助科研人员理解并探索癌症复发与进展的生物学过程。我们已证实，这种无创成像技术能够通过基因过表达检测到肿瘤发生增加，并在DECT和PET/CT上呈现阳性结果；同时，在使用靶向抑制剂进行治疗干预后，腹膜转移灶在PET/CT上表现为FDG摄取减少，肿瘤结节的SUVmax随着治疗周期的延长呈下降趋势。

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披露

作者声明无利益冲突。

致谢

本工作由国家自然科学基金（编号：U1532107）和上海交通大学生物医学工程项目（编号：YG2014MS53）资助。作者谨此感谢Jianying Li和Yan Shen在开发双能量CT及PET/CT成像方法过程中提供的有益建议和技术支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
碘海醇北京北陆药业股份有限公司批准文号：H20053800双能量CT扫描用非离子型对比剂
生理盐水湖南科伦制药有限公司批准文号：H43020455对照组安慰剂
BALB/c裸鼠 上海斯莱克实验动物有限责任公司BALB/cASlac-nu动物模型
SGC-7901 细胞中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库TCHu 46胃癌细胞 
SB431542Selleck货号：S1067TGF-β1抑制剂
GE Discovery CT750 HDGE Healthcare双能量能谱CT扫描仪 
AW Volumeshare5GE Healthcare双能量能谱CT工作站
西门子 Inveon micro-PET/CT西门子前临床解决方案正电子发射断层扫描/
计算机断层扫描仪 
Inveon Acquisition Workplace西门子前临床解决方案PET-CT工作站

参考文献

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