流动化学通过利用优异的混合、传热和成本效益来实现环境和经济优势。在此, 我们提供了一个蓝图, 从分批转移到流程模式的化学过程。采用间歇和流动的方法对 diphenyldiazomethane 的反应进行了研究, 选择了以批和流为依据的p硝基苯甲酸。
连续流技术被确定为它的环境和经济优势的工具, 利用优越的混合, 传热和成本节约通过 “扩展” 战略, 而不是传统的 “扩大”。在此, 我们报告的反应 diphenyldiazomethane 与p硝基苯甲酸在批和流模式。为了有效地将反应从批处理转移到流模式, 必须在批处理过程中首先进行反应。因此, diphenyldiazomethane 的反应首先作为温度、反应时间和浓度的函数来研究, 以获得动力学信息和工艺参数。描述了玻璃流反应器的结构, 并将两类反应模块结合为 “混合” 和 “线性” 显微组织。最后, 在流动反应器中成功地进行了 diphenyldiazomethane 与p硝基苯甲酸的反应, 在11分钟内, diphenyldiazomethane 的转化率高达95%。这一概念反应的证明旨在为科学家们提供洞察力, 以考虑流动技术的竞争力、可持续性和在其研究中的通用性。
绿色化学与工程正在为工业的未来方向创造文化变革1,2,3,4。通过 “扩展” 策略, 而不是传统的 “向上扩展”5 , 连续流技术已被确定为利用优异的混合、传热和成本节约的环境和经济优势的工具。,6,7,8,9,10。
虽然制药行业等高价值产品的行业长期青睐批量加工, 但由于经济竞争和商业生产效益的不断增加, 流动技术的优势已变得十分诱人11. 例如, 当扩展批处理过程时, 必须建立和操作先导刻度单位, 以确定精确的热传导和传质机制。这是几乎不可持续的并且从产品的适销对路的专利生活极大地减去。相比之下, 连续流程处理允许扩展的优势, 消除了与生产规模相关的先导工厂阶段和工程-一项重大的财务激励。除了经济影响之外, 连续的技术还能使原子能和能源效率的过程。例如, 增强的混合改善了双相系统的传质, 从而提高了产量、催化剂回收策略和随后的回收计划。此外, 准确地管理反应温度的能力导致反应动力学的精确控制和产品分布12。强化过程控制、产品质量 (产品选择性) 和重现性都对环境和财务观点都有影响力。
流动反应器是可利用的商业与各种各样的大小和设计。此外, 可以很容易地实现对反应器的定制以满足工艺需要。在此, 我们报告在玻璃连续流反应器中进行的实验 (图 1)。由玻璃制成的微结构 (161 毫米 x 131 mm x 8 mm) 的组装与多种化学品和溶剂相兼容, 并且在广泛的温度范围内 (-25–200° c) 和压力 (高达 18 bar) 具有耐腐蚀性。设计了 multi-injection、高性能混合、弹性停留时间、精确传热的显微组织及其布置。所有的显微组织都装有两个射流层 (-25–200° c, 高达 3 bar), 用于在反应层的两侧进行热交换。传热速率与传热面面积成正比, 与体积成反比。因此, 这些微结构促进了最佳的表面积比以改善传热。有两种类型的微结构 (即模块): “混合” 模块和 “线性” 模块 (图 2)。心形 “混合” 模块的设计, 以诱导湍流和最大的混合。相反, 线性模块提供额外的居留时间。
作为概念的证明, 我们选择了羧酸 diphenyldiazomethane 的描述反应13,14,15,16,17。反应方案显示在图 3中。质子从羧酸到 diphenyldiazomethane 的初始转移是缓慢的, 是速率决定的步骤。第二步是快速, 产生反应产物和氮。初步研究了有机羧酸的相对酸度 (质子和质子) 的反应。反应是第一顺序在 diphenyldiazomethane 和一阶在羧酸。
实验中, 这种反应是在大量过量的羧酸 (10 摩尔当量) 的存在下进行的。因此, 这一比率是伪的第一个订单就 diphenyldiazomethane。通过将实验所得的伪一阶速率常数除以羧酸的初始浓度, 即可得到二阶速率常数。初步研究了 diphenyldiazomethane 与苯甲酸 (pKa = 4.2) 的反应。在间歇期, 反应似乎相对缓慢, 在96分钟内达到约90% 的转换。由于反应速率与羧酸的酸度成正比, 我们选择作为反应伙伴的酸性羧酸、 p硝基苯甲酸 (pKa = 3.4) 来缩短反应时间。因此, 在间歇和流中对 diphenyldiazomethane 在无水乙醇中的反应进行了研究 ( 图 4)。下一节将详细介绍结果。
当反应在乙醇中进行时, 可以形成三产品: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, 这是由p硝基苯甲酸与甲烷氮中间体的反应产生的;(二) 从溶剂、乙醇和甲烷氮反应得到的 benzhydryl 乙醚;和 (iii) 氮。产品分布没有研究, 因为它在文献中有很好的记载;相反, 我们关注的是批量反应的技术转移到连续流13,14,15。实验 diphenyldiazomethane 的消失被监测。反应进行生动的颜色变化, 可以直观地观察到紫外-可见光谱。这是由于 diphenyldiazomethane 是一种强烈的紫色化合物, 而所有其他的反应产物都是无色的。因此, 这种反应可以在定性的基础上进行目视监测, 并定量地遵循紫外光谱 (即 525 nm 的二苯基甲烷吸收消失)。本文首先报告了 diphenyldiazomethane 和p硝基苯甲酸在间歇性乙醇中的反应, 作为时间的函数。然后将反应成功地转移到玻璃流反应器中进行。利用紫外光谱 (分批和流态) 监测 diphenyldiazomethane 的消失, 确定了反应的进展。
健康警告和试剂规格
二苯甲酮腙: 可能引起消化道发炎。该物质的毒理学性质尚未得到充分研究。可能引起呼吸道刺激。该物质的毒理学性质尚未得到充分研究。可能引起皮肤刺激和眼部刺激 18 .
活性氧化锰 (MnO 2 ): (健康 MSDS 等级为 2) 在皮肤接触, 眼睛接触, 摄入和吸入的情况下有危险 19 。
二元磷酸钾 (2) PO 4 ): (健康 MSDS 评级为 2) 在皮肤接触, 眼睛接触, 摄入和吸入的情况下危险的 20 。
二氯甲烷: (健康 MSDS 额定值为 2, 火等级为 1) 非常危险的情况下, 眼睛接触 (刺激性), 摄入, 吸入。皮肤接触时有危险 (刺激性, permeator)。眼睛发炎的特点是发红, 浇水, 发痒 21 .
1. Diphenyldiazomethane 的合成:
2。纯化:
3。为连续流准备解决方案:
4。 p 硝基苯甲酸 0.1 M 库存溶液的制备:
5。连续流反应器的制备:
6。设置. 01 M 分类2泵:
7。设置. 1 M p 硝基苯甲酸分类1泵:
8。用10:1 摩尔当量的 p -硝基苯甲酸和流量来传导反应:
9。清洗连续流反应器:
最近, 在化学 (29%) 和工程学 (25%) 的研究领域中, 平均每年大约有1500份关于这个主题的出版物引起了流动化学的关注。许多成功的流程都是在流程中进行的。在许多情况动化学被证明表现出优异的性能 , 以批处理很多应用 , 如准备药学活性成分30,31, 自然产品32, 以及专业, 高价值的化学品, 如高性能的聚合物33,34,35,36。我们利用和报告连续流程的准备和反应的 diazoketone37, Meerwein-Ponndorf-Verley 减少酮和醛醇38和金属催化的同性恋纳扎罗夫环化39.特别有趣的是在 diazoketone、叔丁基 (4-重氮-3-氧-1-丁醇-2-基) 氨基甲酸酯的反应中热不稳定和高活性酸酐的制备和反应的例子 (图 11)37,40。
由于提高了温度控制和混合, 流动技术被证明是优于批处理工艺的以下标准: (一) 实行较便宜的混合酸酐, (二) 使用相对较安全的三甲基silyldiazomethane 比甲烷, (iii) 温度, 4 ° c 在流动而不是-20 ° c 在批次以一致的100% 出产量, (iv) 缩短反应时间 (10 min) 和 (v) 显著减少废物流 (原子经济)。
在此, 我们提供了一个蓝图, 成功转让 diphenyldiazomethane 与p硝基苯甲酸反应从间歇模式到连续流。我们的蓝图强调, 在间歇模式下进行研究以建立准确的反应速率、反应剖面作为时间函数以及最佳浓度和温度是至关重要的。在将反应转移到连续流技术之前, 必须考虑这些参数。详细描述了反应器的设计, 并针对反应特性进行了调整。最后, 该反应成功地进行了流量和监测定性的视觉观察 (即损失的颜色)。对反应过程的定量评估 (如diphenyldiazomethane 的消失) 是通过紫外-可见光获得的。大约94% 消耗量达到了以11分钟停留时间在流程在21° c。
限制和注意事项
在考虑流动过程中, 固体 (即析出) 的形成是一个重要的参数。在这些情况下, 必须考虑: (i) 在间歇模式下修改协议以保持整个反应的均匀性 (即改变试剂、溶剂、温度、等) 或 (二) 设计反应器以允许处理的泥浆。第二种选择可能是可行的优化和定制的反应堆设计。在实际中, 流动过程的两个最限制因素是 (i) 粘性溶液: 泵粘稠液体的能力和由此产生的压降通常是禁止的, (ii) 使用异构 (固体/液体) 喂养流。连续和有效地泵送细悬浮液是困难的 (例如在非均相催化剂的情况下)。此外, 粒子在反应器中的积聚会导致堵塞, 最终会发生故障。
总的来说, 流动化学已被证明是优于 (批处理) 的合成转换, (i) 需要精确的温度控制 (即避免热点, 竞争反应,等)(二) 涉及高度反应性或不稳定的中间体的形成, 或 (iii) 需要加强混合与 multi-liquid 阶段例如。由此产生的产品质量和重现性的提高 (通过对工艺参数的增强和精确控制) 从环境和财务角度都具有影响力。流技术可能不是万能的解决方案, 但可以开辟新的途径, 化学途径, 被认为是不可行的分批 (即过于被动或过于不稳定的中间体), 以及提供工艺优化的能源消耗、原子经济和下游净化。最后, 它是有效地对高附加值化学品进行多步骤过程的有力工具。
The authors have nothing to disclose.
Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
Activated MnO<span class="font6"><sub>2</sub></span> | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
Dibasic KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub> | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
Para-NO<sub>2</sub> benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
GC vials | VWR | Any other providing company works | |
Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |