连续流动化学：二苯基重氮甲烷的反应 p硝基苯甲酸

摘要

流动化学凭借其优异的混合效果、热传导性能和成本优势，在环境和经济方面具有显著优点。本文提供了一种将化学反应从间歇式反应模式转移至流动反应模式的实施方案。以二苯基重氮甲烷（DDM）与 p-硝基苯甲酸在间歇和流动条件下的反应被选为概念验证实验。

摘要

连续流技术因其在混合、传热方面的显著优势以及通过缩小规模实现的成本节约，在环境和经济方面被认为具有重要作用 "扩大规模" 策略，而非传统的 "扩大规模". 此处，我们报道了二苯基重氮甲烷与 p-硝基苯甲酸的分批和连续流动模式。为了有效地将反应从分批模式转移到流动模式，至关重要的是 首先 以间歇模式进行反应。因此，首先在间歇条件下研究了二苯基重氮甲烷的反应，考察温度、反应时间和浓度对其影响，以获取动力学信息和工艺参数。文中描述了玻璃流动反应器的装置，并结合了两种类型的反应模块 "混合" 和 "线性的" 微结构。最后，二苯基重氮甲烷与 p在流动反应器中成功进行了硝基苯甲酸反应，在11分钟内实现了二苯基重氮甲烷高达95%的转化率。该概念验证反应旨在为科研人员评估流动技术在研究中的竞争力、可持续性与多功能性提供参考。

引言

绿色化学与工程正在为工业的未来发展方向带来文化变革^1,2,3,4。连续流动技术因其在环境和经济方面的优势而被认定为关键手段，通过“"横向扩增"”策略，实现更优的混合效果、热传递性能以及成本节约，这与传统的“"纵向放大"”形成对比^5,6,7,8,9,10。

尽管制药等行业长期倾向于采用间歇式生产来制造高附加值产品，但由于日益加剧的经济竞争和商业化生产的优势，流动化学技术的优势正变得愈发具有吸引力¹¹。例如，在放大（scaling up）间歇工艺时，必须建造并运行中试规模装置，以准确确定传热和传质机制。这种做法难以持续，并会显著缩短产品的可....

方案

健康警示与试剂说明
二苯甲酮腙：可能引起消化道刺激。该物质的毒理学性质尚未完全研究清楚。可能引起呼吸道刺激。该物质的毒理学性质尚未完全研究清楚。可能引起皮肤刺激和眼睛刺激¹⁸。

活化的二氧化锰（MnO₂）：（健康MSDS等级为2）与皮肤接触、眼睛接触、食入和吸入时有害¹⁹。

磷酸二氢钾（KH₂PO₄）：（健康MSDS等级为2）与皮肤接触、眼睛接触、食入和吸入时具有危险性²⁰。

二氯甲烷：（健康危害MSDS等级为2，易燃等级为1）与眼睛接触（刺激物）、摄入或吸入时有极高危险性。与皮肤接触（刺激物、渗透剂）时有危险性。眼部炎症表现为发红、流泪和瘙痒²¹。

1. 二苯基重氮甲烷（DDM）的合成：

1. 开始合成DDM之前，确保所有列出的必要材料均已备齐，并准备好必要的试剂，以确保能够正确进行合成。
2. 将10 g（0.72当量）无水KH₂PO₄

结果

批次反应
二苯基重氮甲烷根据文献方法制备^28,29。该化合物从石油醚:乙酸乙酯（100:2）中结晶，得到紫色晶体固体，并通过¹H NMR、熔点和质谱（MS）进行分析。分析结果与该化合物的结构及文献报道值一致。

二苯基重氮甲烷（1.0 mM）与苯甲酸（10 mM）在无水乙醇中的反应在 21 °C 在无水乙醇中进行反应。通过紫外-可见光谱法监测反应进程（λmax = 525 nm）。反应进行96分钟后，约90%的二苯基重氮甲烷被消耗。计算得到的准一级反应速率常数为0.0288 min⁻¹。^-1 以及得到的二级速率常数为 0.58 mol^-1.min^-1.L。该二级速率常数与文献值一致（~ 0.7 mol^.......

讨论

流动化学近年来受到广泛关注，在化学（29%）和工程学（25%）研究领域，每年平均有约1500篇相关出版物。许多成功的化学过程已在流动体系中实现。在大量案例中，流动化学在诸多应用中展现出优于间歇式反应的性能，例如药物活性成分^30,31、天然产物³²以及高附加值专用化学品（如高性能聚合物）的合成^33,34,35,36。我们已开发并报道了用于重氮酮制备与反应的连续流动工艺³⁷、酮和醛经Meerwein-Ponndorf-Verley还原生成醇的反应³⁸，以及金属催化的同源Nazarov环化反应^39.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
温度计	HB-USA/ 环境安全型		任何其他科学仪器公司供应商
苯甲酮腙	Sigma-Aldrich		2-8℃保存 °C，96% 纯度
活化 MnO2	Fluka		≥ 纯度90%，吸入或吞食有害。更多安全注意事项请参阅材料安全数据表（MSDS）。
二碱式 KH2PO4	Sigma-Aldrich		严重眼损伤，呼吸道刺激物。更多安全注意事项请参阅材料安全数据表（MSDS）。
二氯甲烷（DCM）	Alfa Aesar		≥ 纯度99.7%，氩气封装
旋转蒸发仪	Büchi		配件包括 Welch 自清洁干式真空泵型号 2027 和 Neuberger KNP 干冰阱
凸起捕集器	Chemglass		任何其他仪器科学公司供应商均适用
中性硅胶（50-200 mM）	Acros Organic/ Sorbent Technology		吸入后可能刺激呼吸道，更多安全预防措施请参阅材料安全数据表（MSDS）
惰性氩气	Airgas		使用前务必确保已正确安装调节器
中等孔隙度烧结玻璃滤器	Sigma-Aldrich		任何其他科学仪器公司供应商
铝箔	Reynolds Wrap		其他任何公司均可。用于防止对DDM的光解损伤
对-NO2 苯甲酸	Sigma-Aldrich		皮肤接触刺激物，眼部刺激物，呼吸道刺激物。更多安全注意事项请参阅材料安全数据表（MSDS）。
纯乙醇（200 proof）	Sigma-Aldrich		≥ 99.5% 纯度，无水。高度易燃
甲苯	Sigma-Aldrich		≥ 99.8% 纯度，无水。皮肤渗透剂，易燃
邻二甲苯	Sigma-Aldrich		99% 纯度，无水。对器官和中枢神经系统有毒。须遵守材料安全数据表（MSDS）中规定的各项要求。
二苯基重氮甲烷	内部生产		呼吸道刺激物，更多安全预防措施请参阅材料安全数据表（MSDS）
康宁反应器	康宁公司专有		2009年制造，型号 MR 09-083-1A
秒表	可追溯校准控制公司		任何提供具有实验室等级认证监测服务的其他公司均可适用
分析天平	Denver Instruments		Model M-2201，或任何具有亚毫克精度的分析天平
Dram 小瓶	VWR		2 dram、4 dram 和 6 dram 小瓶
微量移液器	Eppendorf		2-20 μL 和 100-1000 μL型微量移液器操作
玻璃移液管	VWR		任何其他科学仪器公司供应商
GC-MS	岛津气相色谱仪		相关软件：GC 实时分析
气相色谱小瓶	VWR		任何其他提供公司均有效
烧杯	Pyrex		500 mL烧杯
注射泵	Sigma Aldrich		Teledyne Isco Model 500D
安全阀	Swagelok		弹簧加载泄压阀
单向阀	Nupro		10 psi 等级
双向直通阀	HiP		15,000 psi 等级