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方法文章

连续流动化学：二苯基重氮甲烷的反应 p硝基苯甲酸

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DOI：

10.3791/56608

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2017年11月15日

 ,  ,  ,  , 
1School of Chemistry & Biochemistry, Georgia Institute of Technology, 2School of Chemical & Biomolecular Engineering, Georgia Institute of Technology

本文内容

摘要

流动化学凭借其优异的混合效果、热传导性能和成本优势，在环境和经济方面具有显著优点。本文提供了一种将化学反应从间歇式反应模式转移至流动反应模式的实施方案。以二苯基重氮甲烷（DDM）与 p-硝基苯甲酸在间歇和流动条件下的反应被选为概念验证实验。

摘要

连续流技术因其在混合、传热方面的显著优势以及通过缩小规模实现的成本节约，在环境和经济方面被认为具有重要作用 "扩大规模" 策略，而非传统的 "扩大规模". 此处，我们报道了二苯基重氮甲烷与 p-硝基苯甲酸的分批和连续流动模式。为了有效地将反应从分批模式转移到流动模式，至关重要的是 首先 以间歇模式进行反应。因此，首先在间歇条件下研究了二苯基重氮甲烷的反应，考察温度、反应时间和浓度对其影响，以获取动力学信息和工艺参数。文中描述了玻璃流动反应器的装置，并结合了两种类型的反应模块 "混合" 和 "线性的" 微结构。最后，二苯基重氮甲烷与 p在流动反应器中成功进行了硝基苯甲酸反应，在11分钟内实现了二苯基重氮甲烷高达95%的转化率。该概念验证反应旨在为科研人员评估流动技术在研究中的竞争力、可持续性与多功能性提供参考。

引言

绿色化学与工程正在为工业的未来发展方向带来文化变革1,2,3,4。连续流动技术因其在环境和经济方面的优势而被认定为关键手段，通过“"横向扩增"”策略，实现更优的混合效果、热传递性能以及成本节约，这与传统的“"纵向放大"”形成对比5,6,7,8,9,10。

尽管制药等行业长期倾向于采用间歇式生产来制造高附加值产品，但由于日益加剧的经济竞争和商业化生产的优势，流动化学技术的优势正变得愈发具有吸引力11。例如，在放大（scaling up）间歇工艺时，必须建造并运行中试规模装置，以准确确定传热和传质机制。这种做法难以持续，并会显著缩短产品的可销售专利寿命。相比之下，连续流加工具有“扩量”（scale out）的优势，可省去中试阶段以及与生产规模相关的工程设计，带来显著的经济效益。除了经济影响外，连续化技术还能实现原子经济性和能源高效利用。例如，增强的混合效果可改善两相体系的传质，从而提高产率，并有利于催化剂的回收及后续循环利用策略。此外，精确控制反应温度的能力使得反应动力学和产物分布得以精准调控12。这种增强的过程控制能力、产品质量（产物选择性）以及可重复性，无论从环境还是经济角度都具有重要意义。

流动反应器有多种尺寸和设计，可从商业渠道获得。此外，反应器可根据工艺需求轻松实现定制。本文报道了在玻璃连续流动反应器中进行的实验图1）。由玻璃制成的微结构（161 mm × 131 mm × 8 mm）可耐受多种化学试剂和溶剂，并在宽温域（-25–200 °C）和宽压力范围（最高18 bar）下具有抗腐蚀性。微结构及其排列方式设计用于多点进样、高效混合、灵活调节停留时间以及精确的热传递。所有微结构均配备两层流体层（-25–200 °C，最高3 bar），位于反应层两侧，用于热交换。热传递速率与传热表面积成正比，与体积成反比。因此，这些微结构实现了最佳的比表面积，从而显著提升热传递效率。微结构分为两种类型（即 模块）： "混合" 模块和 "线性的" 模块（图2）。心形的 "混合" 模块设计用于诱导湍流并实现最大程度的混合，而线性模块则提供额外的停留时间。

作为概念验证，我们选择了二苯基重氮甲烷与羧酸的已有明确描述的反应13,14,15,16,17。反应方程式如图3所示。第一步是羧酸中的质子转移至二苯基重氮甲烷，该过程较慢，为反应的速率决定步骤。第二步迅速进行，生成反应产物和氮气。该反应最初被研究用于比较有机溶剂（非质子性和质子性）中有机羧酸的相对酸性强弱。该反应对二苯基重氮甲烷为一级反应，对羧酸也为一级反应。

实验中，反应在羧酸大量过量（10 摩尔当量）的条件下进行。因此，相对于二苯基重氮甲烷，反应表现为拟一级动力学。二级速率常数可通过将实验测得的拟一级速率常数除以羧酸的初始浓度获得。首先研究了二苯基重氮甲烷与苯甲酸（pKa = 4.2）的反应。在间歇反应中，该反应相对较慢，96 分钟时转化率约为 90%。由于反应速率与羧酸的酸性成正比，我们选择酸性更强的羧酸作为反应伙伴。 p-硝基苯甲酸（pKa = 3.4）以缩短反应时间。该反应的 p在无水乙醇中，对硝基苯甲酸与二苯基重氮甲烷的反应在间歇和流动条件下进行了研究图4结果将在下一节中详细提供。

当反应在乙醇中进行时，可能生成三种产物：（i）二苯甲基-4-硝基苯甲酸酯，由以下反应生成： p-硝基苯甲酸与二苯甲烷重氮中间体的反应产物；（ii）由溶剂乙醇与二苯甲烷重氮盐反应生成的二苯甲基乙基醚；以及（iii）氮气。产物分布未作深入研究，因其在文献中已有充分记载；本研究的重点在于将间歇反应的工艺转移至连续流动体系。13,14,15实验上通过监测二苯基重氮甲烷的消失来进行观察。该反应伴随着明显的颜色变化，可通过紫外-可见光谱法直观检测。这是因为二苯基重氮甲烷为深紫色化合物，而反应中的其他产物均无色。因此，该反应可通过肉眼进行定性观察，并通过紫外光谱法进行定量跟踪（即监测二苯基重氮甲烷在525 nm处吸收峰的消失）。本文首次报道了二苯基重氮甲烷与 p-硝基苯甲酸在乙醇中于间歇反应条件下的反应随时间的变化。其次，该反应成功转移至玻璃流动反应器中进行。通过紫外光谱法监测二苯基重氮甲烷的消失情况，以确定反应进程（在间歇和流动模式下）。

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方案

健康警示与试剂说明
二苯甲酮腙：可能引起消化道刺激。该物质的毒理学性质尚未完全研究清楚。可能引起呼吸道刺激。该物质的毒理学性质尚未完全研究清楚。可能引起皮肤刺激和眼睛刺激18。

活化的二氧化锰（MnO2）：（健康MSDS等级为2）与皮肤接触、眼睛接触、食入和吸入时有害19。

磷酸二氢钾（KH2PO4）：（健康MSDS等级为2）与皮肤接触、眼睛接触、食入和吸入时具有危险性20。

二氯甲烷：（健康危害MSDS等级为2，易燃等级为1）与眼睛接触（刺激物）、摄入或吸入时有极高危险性。与皮肤接触（刺激物、渗透剂）时有危险性。眼部炎症表现为发红、流泪和瘙痒21。

1. 二苯基重氮甲烷（DDM）的合成：

  1. 开始合成DDM之前，确保所有列出的必要材料均已备齐，并准备好必要的试剂，以确保能够正确进行合成。
  2. 将10 g（0.72当量）无水KH2PO4和31 g活化二氧化锰MnO2（3.5当量）加入250 mL三颈圆底烧瓶（1）中，并放入磁力搅拌子。
  3. 将20 g苯甲酮腙加入另一个100 mL双颈圆底烧瓶（2）中，放入磁力搅拌子，并在室温下保存。
  4. 向两个烧瓶（1和2）中各加入67 mL二氯甲烷（DCM），并用塞子密封，同时装配温度计和热电偶。
  5. 用惰性气体对两个烧瓶吹扫15分钟后，将冰浴应用于KH2PO4和MnO2溶液（烧瓶1），确保溶液温度在0 °C保持恒定至少30分钟。
  6. 在温度持续恒定30分钟后，将苯甲酮腙溶液（烧瓶2）转移至含有KH2PO4和MnO2的烧瓶（烧瓶1）中。反应持续进行24小时以确保完成。

2. DDM 的纯化：

  1. 24小时后，向反应混合物（深紫红色溶液）中加入120 mL戊烷。
  2. 通过中性硅胶（50 - 200 µm）快速过滤溶液。产物与硅胶的接触时间必须尽可能短，这一点至关重要。 不 超过5分钟。DDM对酸敏感，接触时间较长时会发生显著分解22.
    1. 使用中等孔隙度的烧结玻璃漏斗，连接真空过滤系统或通风橱真空系统进行过滤。
  3. 将滤液转移，并使用旋转蒸发仪除去溶剂 在真空中所得粗产物为深紫色油状物。
    1. 用铝箔包裹烧瓶，避免DDM接触光线。DDM对光敏感。
  4. 用铝箔包裹烧瓶后，将纯DDM密封并在惰性气体环境中置于冷冻箱中保存。
  5. 观察结晶情况，通常需要 2 - 3 天。将烧瓶从冷冻箱中取出，使其恢复至室温。需进行进一步纯化。向烧瓶中加入 200 proof 乙醇，过滤后使用旋转蒸发仪除去剩余溶剂。此时，大部分残留杂质应已被去除。
    1. 通过紫外光谱分析所得的深紫红色DDM晶体。测得其摩尔吸光系数（ε）为94.8，与文献值相符。
      警告：以下是用于正确和安全操作 DDM 反应方案的试剂相关健康警示和规格说明。处理这些物质时，务必始终穿戴适当的个人防护装备，并在通风橱内进行操作。

      DDM：长期或反复接触可能在某些敏感个体中引起过敏反应23.
      p-硝基苯甲酸：（MSDS 健康危害等级 2）确保试剂远离热源，远离点火源。空容器具有火灾风险；应在通风橱中蒸发残留物。所有盛装该物质的设备均需接地。若误食，应立即就医并出示容器或标签。避免与皮肤和眼睛接触24.
      乙醇，200 证明：（MSDS 健康等级 2，健康等级 3）与皮肤接触、眼睛接触或吸入时具有危害性。乙醇可迅速从空气中吸收水分，并能与氧化剂发生剧烈反应。25.
      甲苯：（MSDS 健康等级 2，健康等级 3）与皮肤接触（刺激物）、眼睛接触（刺激物）、食入和吸入时均有危险。皮肤接触（渗透剂）时有轻度危险。高度易燃。26.
      o二甲苯：（材料安全数据表健康等级2级，健康危害等级3级）可能产生致畸作用，对男性生殖系统具有发育毒性，若摄入会对肾脏、肝脏、上呼吸道、皮肤、眼睛及中枢神经系统产生毒性。避免与皮肤接触（具刺激性、可渗透），避免与眼睛接触（具刺激性），或吸入 摄取 和吸入27.

3. 准备用于连续流的 DDM 溶液：

  1. 用乙醇冲洗一个100 mL的容量瓶。
  2. 将一个6 dram的小瓶在分析天平上归零，然后向其中加入0.1942 g的DDM。分2至3次加入无水乙醇（5 mL），直至DDM完全溶解。用移液管将溶液从6 dram小瓶转移至洁净的100 mL容量瓶中。
    1. 小心加入乙醇，直至弯月面最低点与容量瓶上标示的刻度线对齐。
    2. 向瓶中加入1 mL甲苯作为内标物。此时可将容量瓶盖紧，保存备用，直至DDM溶液和p-硝基苯甲酸溶液均准备好用于连续流反应。

4. 0.1 M 储备液的配制 p硝基苯甲酸：

  1. 用无水乙醇多次冲洗250 mL容量瓶。
  2. 在分析天平上称量一个6 dram的小瓶。加入4.1780 g的 p-硝基苯甲酸加入到小瓶中。加入酸后，分2至3次加入无水乙醇（5 mL），直至所有物质完全溶解 p-硝基苯甲酸溶于溶液。
    1. 用移液管将溶液从6 dram小瓶转移至洁净的250 mL容量瓶中。
    2. 小心加入乙醇，直至弯月面的最低点与容量瓶的刻度线对齐。
    3. 加入1 mL的 o-二甲苯（内标物）加入烧瓶中。此后，容量瓶可根据需要加盖保存。

5. 连续流反应器的准备：

  1. 检查两个ISCO的换能器是否已连接至A端口的泵控制器，并在每根出口管末端放置空的收集烧杯，用于收集反应液、废液和溶剂。
    1. 设置并检查 ISCO 1p-硝基苯甲酸）和 ISCO 2（DDM），如图所示 图9.
    2. 使用独立的控制器分别设置每台ISCO泵，以独立控制试剂流路。这可根据需要分别调节流速。
  2. 在另一个烧杯中加入400 mL乙醇，用于冲洗反应器。
    1. 逆时针旋转入口HIP阀门，直至阀门完全打开（分别记为阀门A和B）。按下 "恒定流" 在泵控制器上，然后 "A"，表示换能器连接至ISCO的入口。此操作将提示用户输入所需的流速。
    2. 输入流速 "70"，然后按压 "输入"准备就绪后，按下 "补充" 以70 mL/min的流速向系统输送溶液。
    3. 开始通过进样管吸入乙醇溶剂。注意，若溶剂正在被吸入，ISCO 设备上的流速应显示为 -70.000 mL/min。烧瓶中的溶剂液面将开始下降。
      ​注意：溶剂体积与控制器上显示的体积不一致是完全正常的现象，因为空气也会部分进入系统。
  3. 当ISCO 1和ISCO 2均被完全填满，且控制器通过读数显示此状态时 "圆柱体满格" 和 "已停止"将进气阀A和B顺时针完全旋转，直至彻底关闭。
  4. 逆时针旋转打开出料阀，其操作方式与进料阀类似，该阀门连接至反应器。出料阀的流路经过滤器，通过单向阀，随后经由泄压阀进入流动反应器。
  5. 此时，改变流速。单次运行推荐的最大总流速不应超过30 mL/min。
    1. 分别清洗每个ISCO，以30 mL/min的流速运行。
  6. 按压 "A" 在当前设置用于使乙醇通过系统的ISCO上。通过输入所需的流速来改变流速 "30", "进入"，最后 "运行"这表示系统以30 mL/min的流速运行。
    ​注意：随着流动达到平衡，溶剂开始流经系统。
    1. 监测反应器是否存在泄漏或堵塞，并确保溶剂流经整个反应器。当两个ISCO均已被清洗2至3次后，系统即可开始运行实验。

6. 设置 0.01 M DDM ISCO 2 泵：

  1. 将进料口的进样液置于 DDM 的 100 mL 容量瓶中。打开进样阀 B（见图 9中的 Feed 2）。
  2. 将 ISCO 设定为 70 mL/min 的流速。按下 "Refill"，开始吸取溶液，直至全部溶液被吸入注射器中。
  3. 请注意，ISCO 中溶液的体积与容量瓶中原有溶液的体积可能略有差异。ISCO 泵在吸液过程中也会吸入空气。
    1. 若在 ISCO 吸取溶液并达到最大体积后仍有 DDM 剩余，请按下 "Run"，将随溶液一同吸入的空气从进样口排出。当 DDM 开始流出时，按下 "Stop"，然后按下 "Refill"，重新开始填充 ISCO。
    2. 重复上述步骤，直至所有 DDM 均被吸入（该步骤同样适用于 p-硝基苯甲酸）。
    3. 从泵中流出约 1 mL DDM。此时 ISCO 2 泵已准备就绪，溶剂液面已对齐，可开始向连续流反应器供液。
  4. 通过顺时针旋转 HIP 阀门直至无法再转动，关闭进样阀 B；再逆时针旋转阀门直至完全打开，开启通向连续流反应器的出样阀。将 1 mL DDM 与甲苯的混合溶液转移至比色皿中，用于紫外-可见光谱分析。
  5. 将流速设定为 1.42 mL/min。在 p-硝基苯甲酸的 ISCO 1 按相同流程设定为 3.58 mL/min 的流速并准备就绪、可同步运行之前，不要按下 "Run"。

7. 设置 .1 M p-硝基苯甲酸ISCO 1泵：

  1. 打开ISCO 1号泵的进样阀A，连接250 mL容量瓶 p饲管末端的硝基苯甲酸
  2. 当进样管完全浸入容量瓶后，将ISCO设置为70 mL/min的流速。再次检查控制器上的流速，确认在按下后显示为70.00 mL/min "补充".
  3. 开始吸取溶液，直至全部溶液完全进入注射器，采用上述相同技术确保所有溶液均进入系统。
  4. 顺时针旋转HIP阀门直至完全关闭进气阀。逆时针旋转阀门，将出气阀完全打开，使气体通入连续流动反应器。
  5. 将流速设置为 3.58 mL/min。包括 1.42 mL/min 的 DDM 在内，总流速为 5.00 mL/min，反应器内的总停留时间约为 11 分钟，比例为 10:1 p-硝基苯甲酸至 DDM

8. 以10:1摩尔当量进行流动化学反应 p-硝基苯甲酸和DDM：

  1. 当每台泵均已准备好试剂溶液，阀门调节到位，并输入正确的流速后，点击两台泵上的"运行"按钮。当单向阀压力达到平衡后，试剂溶液将开始流入反应器模块。
    1. 监测流速。DDM 的进料进入模块 1，p-硝基苯甲酸的进料进入模块 2，混合发生在模块 3。停留时间约为 11 分钟。
    2. 监测颜色变化（指示反应进程）。在混合前，模块 2 中的颜色为深粉色；颜色强度逐渐降低，在模块 3 中变为浅粉色，在模块 4 中变为淡粉色。后续模块中溶液无色。

9. 连续流反应器的清洗：

  1. 完成 DDM 和 p-硝基苯甲酸的两轮运行后，用 400 mL 乙醇填充烧杯，用于清洗反应器和 ISCO 泵。
  2. 逆时针旋转进样 HIP 阀门，直至阀门完全打开。
  3. 将流速设置为 70，按下"Enter"和"Refill"，开始通过进样管吸入乙醇溶剂（注意：若溶剂正在被吸入，ISCO 上显示的流速应为 70 mL/min）。
  4. 当 ISCO 泵充满后，将自动停止，控制器将显示"Cylinder Full"和"Stopped"。此时，顺时针旋转进样阀直至完全关闭（即 HIP 阀门无法再继续转动）。
  5. 通过逆时针旋转，打开与进样阀操作方式类似的出样阀。出样阀的流路经过滤器，通过单向阀，再经由泄压阀进入流动反应器。
  6. 调节流速，使其不超过 30 mL/min。
  7. 按下当前用于使乙醇流经系统的 ISCO 泵上的"A"键。输入所需的流速"10"，按"Enter"，然后按"Run"。检查系统是否存在泄漏或堵塞，并确认溶剂在整个系统中正常流动。
    注意：按照上述步骤，当两个 ISCO 泵均使用乙醇清洗两次，并再用空气冲洗一次后，系统即已准备就绪，可用于后续实验。

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结果

批次反应
二苯基重氮甲烷根据文献方法制备28,29。该化合物从石油醚:乙酸乙酯（100:2）中结晶，得到紫色晶体固体，并通过1H NMR、熔点和质谱（MS）进行分析。分析结果与该化合物的结构及文献报道值一致。

二苯基重氮甲烷（1.0 mM）与苯甲酸（10 mM）在无水乙醇中的反应在 21 °C 在无水乙醇中进行反应。通过紫外-可见光谱法监测反应进程（λmax = 525 nm）。反应进行96分钟后，约90%的二苯基重氮甲烷被消耗。计算得到的准一级反应速率常数为0.0288 min⁻¹。-1 以及得到的二级速率常数为 0.58 mol-1.min-1.L。该二级速率常数与文献值一致（~ 0.7 mol...

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讨论

流动化学近年来受到广泛关注，在化学（29%）和工程学（25%）研究领域，每年平均有约1500篇相关出版物。许多成功的化学过程已在流动体系中实现。在大量案例中，流动化学在诸多应用中展现出优于间歇式反应的性能，例如药物活性成分30,31、天然产物32以及高附加值专用化学品（如高性能聚合物）的合成33,34,35,36。我们已开发并报道了用于重氮酮制备与反应的连续流动工艺37、酮和醛经Meerwein-Ponndorf-Verley还原生成醇的反应38，以及金属催化的同源Nazarov环化反应39...

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披露

本方案中所有作者均无任何竞争性经济利益或利益冲突。

致谢

我们感谢康宁公司赠送玻璃流动反应器。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
温度计HB-USA/ 环境安全型任何其他科学仪器公司供应商
苯甲酮腙Sigma-Aldrich2-8℃保存 °C，96% 纯度
活化 MnO2Fluka≥ 纯度90%，吸入或吞食有害。更多安全注意事项请参阅材料安全数据表（MSDS）。
二碱式 KH2PO4Sigma-Aldrich严重眼损伤，呼吸道刺激物。更多安全注意事项请参阅材料安全数据表（MSDS）。
二氯甲烷（DCM）Alfa Aesar≥ 纯度99.7%，氩气封装
旋转蒸发仪Büchi配件包括 Welch 自清洁干式真空泵型号 2027 和 Neuberger KNP 干冰阱 
凸起捕集器Chemglass任何其他仪器科学公司供应商均适用 
中性硅胶（50-200 mM）Acros Organic/ Sorbent Technology吸入后可能刺激呼吸道，更多安全预防措施请参阅材料安全数据表（MSDS）
惰性氩气Airgas使用前务必确保已正确安装调节器
中等孔隙度烧结玻璃滤器Sigma-Aldrich任何其他科学仪器公司供应商
铝箔Reynolds Wrap其他任何公司均可。用于防止对DDM的光解损伤
对-NO2 苯甲酸Sigma-Aldrich皮肤接触刺激物，眼部刺激物，呼吸道刺激物。更多安全注意事项请参阅材料安全数据表（MSDS）。
纯乙醇（200 proof）Sigma-Aldrich≥ 99.5% 纯度，无水。高度易燃
甲苯Sigma-Aldrich≥ 99.8% 纯度，无水。皮肤渗透剂，易燃
邻二甲苯Sigma-Aldrich99% 纯度，无水。对器官和中枢神经系统有毒。须遵守材料安全数据表（MSDS）中规定的各项要求。
二苯基重氮甲烷内部生产呼吸道刺激物，更多安全预防措施请参阅材料安全数据表（MSDS）
康宁反应器康宁公司专有2009年制造，型号 MR 09-083-1A
秒表可追溯校准控制公司任何提供具有实验室等级认证监测服务的其他公司均可适用
分析天平Denver InstrumentsModel M-2201，或任何具有亚毫克精度的分析天平
Dram 小瓶VWR2 dram、4 dram 和 6 dram 小瓶 
微量移液器Eppendorf2-20 μL 和 100-1000 μL型微量移液器操作
玻璃移液管VWR任何其他科学仪器公司供应商
GC-MS岛津气相色谱仪相关软件：GC 实时分析
气相色谱小瓶VWR任何其他提供公司均有效
烧杯Pyrex500 mL烧杯 
注射泵Sigma AldrichTeledyne Isco Model 500D
安全阀Swagelok弹簧加载泄压阀 
单向阀Nupro 10 psi 等级
双向直通阀HiP15,000 psi 等级

参考文献

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连续流动化学：二苯基重氮甲烷的反应 p硝基苯甲酸
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