一锅法微波辅助将异头位硝酸酯转化为三氯乙酰亚胺酯

摘要

2-叠氮-1-硝酸酯可通过一锅法转化为相应的2-叠氮-1-三氯乙酰亚胺酯。本文旨在展示微波反应器在碳水化合物合成中的应用价值。

摘要

以下实验方案的目的是演示将2-叠氮-1-硝酸酯一步转化为三氯乙酰亚胺基糖供体的过程。在糖烯经过叠氮硝化反应后，所得的2-叠氮-1-硝酸酯可在微波辅助辐照条件下发生水解。该转化通常需要使用强亲核试剂并经历较长的反应时间。而微波辐照可在无试剂条件下实现水解，且反应时间显著缩短。在脱硝基之后，中间体的异头位醇在同一反应容器中直接转化为相应的2-叠氮-1-三氯乙酰亚胺酯。

引言

由于碳水化合物在分子生物学中的普遍存在，其化学合成一直是重要的研究目标^1,2,3。任何成功的合成策略的核心在于正确运用糖基化反应来构建寡糖链^{4,5,6,7,8,9,10,11,12}。毫不奇怪，目前已有大量构建糖苷键的方法^13,14。Koenigs-Knorr 方法是最早报道的方法之一，涉及在重金属（汞或银）活化条件下，将糖基氯化物或溴化物与醇组分偶联¹⁵。相关的糖基氟化物由Mukaiya....

方案

1. 微波辅助去硝化的代表性实验

1. 将叠氮硝酸酯（1.0 当量，0.2 mmol）置于 8 mL 微波反应小瓶中。反应规模可扩大至数 mmol，对反应进程无不利影响。
2. 用 20% 水-丙酮溶液（0.1 M，2.0 mL）溶解叠氮硝酸酯。向反应容器中加入吡啶（5.0 当量，0.08 mL，1.0 mmol）。盖紧微波辐照小瓶，并将反应容器放入微波反应腔中。
3. 在 120 °C 下搅拌并固定保温时间辐照 15 分钟。保温时间指在指定温度及相应压力下辐照持续的时间。所有反应均在 2 分钟的升温时间内升至报道温度。通过内置红外传感器监测温度。
4. 15 分钟后，采用薄层色谱法（TLC）分析反应混合物，以确认起始原料已消耗完毕。以 1:1 乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。
   1. 使用钼酸铈铵染色剂显色 TLC 板。反应物与产物的 R_f 值会有所不同，但还原所得的醇通常比反应物的 R_f 值低 0.05 至 0.1。

2. 三氯乙酰亚胺酯的形成

1. 待原料完全消耗后，使用气流将溶剂蒸发至较小体积。然后用二氯甲烷（CH₂Cl₂）稀释（1.0 mL），并用注射器除去水层。水层去除后，将反应混合物置于冰水浴中冷却至 0 °C。
2. 接下来，向反应....

结果

本文所述技术已在三种2-叠氮-1-硝酸酯的混合物上得到验证。在每种情况下，反应的第一步均在20分钟内完成。

图2. 水解反应的典型示例（1 ->2），以及2-叠氮-1-硝酸酯的一锅法转化 1 (1->3).

讨论

本教程所述方案提供了一种将硝酸酯转化为有用且具有反应活性官能团的方法。从更广泛的意义上讲，在碳水化合物合成过程中使用微波反应器完成特定操作，有望使原本困难的转化变得简便且常规化。本教程的目标是演示如何在微波辐射条件下处理碳水化合物。

对于母体反应，以往实现脱硝基的尝试通常依赖强亲核试剂并需要较长的反应时间。本文所述技术的优势在于，微波可在极短时间内提供高功率加热，从而实现对异头位硝酸酯的定量操控。迄今为止，该方法对在C2位具有葡萄糖构型（即该位置为"平伏"羟基）的化合物效果最佳。在C2位具有"直立"构型的甘露糖类化合物则必须接受更长时间的辐照，因其对水解具有较强抗性。尽管该反应需在碱性条件下进行，以捕获脱硝过程中产生的酸，但对于非酸敏感性分子，可省略碱的使用。此外，可通过延长反应时间来水解对该反应具有抗性的分子（例如全乙酰化糖类）。关于纯化，可在微波反应后对生成的醇进行纯化。

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材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
230 400目硅胶	SiliCycle Inc	R10030B
TLC板	SiliCycle Inc	TLG-R10014B-527
钼酸铈铵	Sigma-Aldrich	A1343
溶剂纯化系统	Mbraun	MB-SPS-800
红外光谱仪	Thermo	Thermo Electron IR100
核磁共振波谱仪	Bruker		400, 600 MHz
液相色谱-质谱联用仪（LC/MS）	Thermo/Dionex		单四极杆，电喷雾电离（ESI）
高分辨质谱仪（HRMS）	Agilent	Synapt G2 S HDMS
微波反应器	Anton Parr	Anton Parr G10 Monowave 200
DBU	Sigma-Aldrich	139009
CCl3CN	Sigma-Aldrich	T53805
吡啶	Sigma-Aldrich	270970
丙酮	Fisher Scientific	A18-20	工业级
相分离器	Biotage	120-1901-A
旋转蒸发仪	Buchi	R-100