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方法文章

在健康志愿者中给予气体麻醉剂氙气和一氧化二氮期间记录脑电磁活动

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DOI：

10.3791/56881

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2018年1月13日

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1Centre for Human Psychopharmacology, Swinburne University of Technology, 2Department of Anaesthesia and Pain Management, St. Vincent's Hospital Melbourne, 3Brain and Psychological Science Research Centre, Swinburne University of Technology, 4Department of Anaesthesiology, University of Auckland

本文内容

摘要

同步进行脑磁图和脑电图检测为研究不同麻醉剂诱导意识降低的共同与特异性宏观机制提供了有力工具。本文阐述了在吸入一氧化二氮和氙气诱导的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂类麻醉状态下，对健康人类受试者进行此类数据记录的实验方法。

摘要

麻醉被认为为研究全局意识/无意识的神经相关性提供了少数系统性方法之一。然而迄今为止，大多数针对人类的神经影像学或神经生理学研究主要集中于以γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂为基础的麻醉剂，而对解离性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂类麻醉剂——氯胺酮、一氧化二氮（N2O）和氙气（Xe）——的作用仍知之甚少。本文描述了在健康男性吸入气体麻醉剂N2O和Xe期间，同步记录脑磁图（MEG）和脑电图（EEG）的方法。结合MEG与EEG数据，可在高时间分辨率和中等空间分辨率下评估麻醉期间的脑电磁活动。本文介绍了一套经过多次记录会话优化的详细实验方案，包括受试者招募、在MEG扫描室内设置麻醉设备、数据采集及基础数据分析。在此方案中，每位参与者采用重复测量交叉设计，接受不同浓度的Xe和N2O暴露。在完成相关基线记录后，参与者将依次吸入逐步增加浓度的Xe（8%、16%、24%和42%）和N2O（16%、32%和47%），并在过程中通过听觉连续执行任务（aCPT）监测其反应水平。本文展示了多组记录结果，以突出原始数据在传感器层面的特性、频谱拓扑分布、头部运动的最小化，以及听觉诱发电位随麻醉深度明确依赖性的变化效应。该范式提出了一种通用方法，用于记录不同类型气体麻醉剂作用下相关的电磁信号，且可轻松调整用于挥发性及静脉注射麻醉剂的研究。预计该方法可通过拓展至源空间成像和功能网络分析等方法学手段，促进对麻醉宏观作用机制的理解。

引言

临床前与临床神经科学证据之间存在广泛共识，表明人类意识现象依赖于明确神经回路的完整性。观察发现，这些神经回路在进入无意识状态的过程中会受到系统性影响，这进一步证实了在麻醉期间使用神经影像技术的必要性，从而能够“引导”对意识神经关联机制的探索。除睡眠外，麻醉几乎是唯一一种可在受控、可逆且可重复的条件下干扰并进而剖析意识机制的方法，尤其是在全脑动态的宏观尺度上。临床上，全身麻醉可定义为一种包含催眠/无意识、不动性和镇痛的状态，至今仍是应用最广泛且最安全的医学干预手段之一。尽管其最终效果明确且高效，但对于各类麻醉药物导致无意识状态的作用机制，目前仍存在巨大不确定性1。

麻醉药可分为静脉麻醉药（如丙泊酚和巴比妥类药物）和挥发性/气体麻醉药（如七氟烷、异氟烷、一氧化二氮（N2O）和氙气（Xe））。麻醉药理学已得到充分研究，已鉴定出多个与麻醉作用相关的细胞靶点。迄今为止研究的大多数药物主要通过激活γ-氨基丁酸（GABA）受体介导的活性发挥作用。相比之下，解离性麻醉药氯胺酮、氙气（Xe）和一氧化二氮（N2O）被认为主要通过作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸能受体而产生效应2,3。其他重要的药理学靶点包括钾离子通道、乙酰胆碱受体以及剩余的谷氨酸受体AMPA和红藻氨酸受体，但这些靶点在麻醉作用中的具体贡献尚不明确（详见综述4）。

作用机制以及各类药物所产生的生理和神经效应存在较大变异性，这使得难以对其在意识加工中的影响得出普遍性结论。GABA能药物诱导的意识丧失（LOC）通常表现为大脑活动的全局性改变，脑电图（EEG）上表现为高振幅、低频率的δ波（δ，0.5–4 Hz）出现，同时高频的γ波活动（γ，35–45 Hz）减弱，类似于慢波睡眠状态。5,6 以及脑血流量和葡萄糖代谢的广泛降低5,6,7,8,9,10,11,12. Boveroux 等.13 通过功能磁共振成像（fMRI）技术，进一步证实了丙泊酚麻醉下静息态功能连接显著降低。相比之下，解离性麻醉药对脑活动的影响尚不明确。在某些情况下，这类药物与脑血流量和葡萄糖代谢的增加相关。14,15,16,17,18,19,20,21 而Rex及其同事的研究22 以及Laitio及其同事23,24 观察氙气（Xe）的作用，发现其既可增加也可降低脑部活动。类似不规则效应亦可见于其对脑电图（EEG）信号的影响。25,26,27,28. Johnson 等.29 在一项关于氙气麻醉的高密度脑电图研究中，观察到低频段（delta 和 theta）的总功率以及高频段（gamma）的总功率均有所增加，而氮气麻醉则观察到了相反的结果2δ、θ 和 α 频率波段中的 O30,31 以及在较高频率下对 Xe 的研究32. 氙对头皮电活动影响的这种变异性在α和β频率范围内同样可以观察到，且均表现为增强33 和减少34 被报道。

尽管存在上述差异，但当研究者试图观察脑区间功能连接性的改变时，不同药物作用下的图像开始呈现出更为一致的模式。然而，此类测量方法主要局限于那些在空间分辨率或时间分辨率上必然有所妥协的技术手段。虽然利用脑电图（EEG）的研究似乎揭示了丙泊酚35、七氟烷36和一氧化二氮（N2O）37麻醉/镇静期间功能网络拓扑结构的明确且在一定程度上一致的变化，但EEG传感器层面数据间距较大，空间分辨率不足，难以有效地定义和划分相应功能网络的节点。相反，利用功能性磁共振成像（fMRI）和正电子发射断层扫描（PET）的研究虽具有更高的空间分辨率，发现大规模功能连接性存在与EEG类似的拓扑改变13,38,39,40,41，但其时间分辨率不足，无法刻画α频段（8–13 Hz）EEG中的相位-振幅耦合以及其他正在成为麻醉作用重要特征的动力学现象12,42。此外，这些方法并不能直接评估电磁神经活动43。

因此，为了深入理解麻醉剂作用相关的宏观过程，有必要解决先前研究所存在的局限性：麻醉剂种类覆盖范围有限，以及无创测量方法在时空分辨率上的不足。基于此，作者提出了一种方法，可同时记录健康志愿者的脑磁图（MEG）和脑电图（EEG）活动，该方法专为施用气体性分离麻醉剂氙气（Xe）和一氧化二氮（N2O）而开发。

脑磁图（MEG）被采用的原因在于，除脑电图（EEG）外，它是唯一一种具有毫秒级时间分辨率的非侵入性神经生理学技术。EEG 存在一个问题是颅骨会模糊电场，对皮层产生的活动起到低通滤波的作用，而 MEG 对这一问题以及容积传导问题的敏感性要低得多44。有观点认为，MEG 在空间分辨率和源定位准确性方面优于 EEG45,46。EEG 无法实现真正的无参考记录37,47，而 MEG 可以。MEG 系统通常记录的皮层活动频率范围也远宽于 EEG，包括高频伽马波段48（通常为 70 - 90 Hz），该频段被认为参与了包括氙气（Xe）29 和一氧化二氮（N2O）28 在内的麻醉剂的催眠效应。MEG 提供的神经生理学活动可与 EEG 所反映的信息形成互补，因为 EEG 活动主要与细胞外电流相关，而 MEG 主要反映由细胞内电流产生的磁场46,49。此外，MEG 对平行于皮层表面的电生理活动特别敏感，而 EEG 主要记录垂直于皮层的细胞外活动49。因此，结合 MEG 与 EEG 数据具有超加性的优势50。

选择气体解离剂 Xe 和 N2O 基于以下基本原则：它们无气味（Xe）或基本无气味（N2O），因此在亚临床浓度下使用时，可方便地应用于存在对照条件的实验中。此外，由于其对心肺系统的抑制作用较弱，这两种气体非常适合在实验室环境中进行远程给药和监测61。氙气以及程度较轻的 N2O，在使 50% 的受试者对语言指令失去反应时所需的肺泡最低有效浓度（MAC-awake）相对较低，其值分别为 32.6 ± 6.1%51 和 63.3 ± 7.1%52。尽管 Xe 和 N2O 均为 NMDA 受体拮抗剂，但它们对脑电图（EEG）的调节方式不同——在使用双频指数33,53,54（一种用于通过脑电图监测麻醉深度的方法）进行监测时，Xe 的表现更类似于典型的 GABA 能药物。相比之下，N2O 的脑电效应则不明显，几乎无法通过双频指数进行有效监测26。由于 Xe 的脑电生理特性与其他解离剂不同，却与更常研究的 GABA 能药物相似，因此对其电生理特性的研究有望揭示与意识神经相关机制及其相应功能网络变化的重要特征。作用于 NMDA 受体的药物有望进一步揭示支持正常与异常意识状态的大脑网络，因为 NMDA 受体介导的活动在学习与记忆中具有关键作用，并且与包括精神分裂症和抑郁症在内的多种精神疾病密切相关80。

本文主要关注在非医院环境中输送气态麻醉剂的同时记录脑磁图（MEG）和脑电图（EEG）时，所涉及的高要求且复杂的数据采集过程。文中概述了传感器层面的基本数据分析方法，并提供了示例数据，表明在头部运动最小化的情况下可获得高保真度的记录。对于利用此类数据通常会进行的后续源成像和/或功能连接性分析的多种潜在方法，本文未作描述，因为这些方法在文献中已有充分阐述，并展示了多种分析选择55,56。

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方案

题为“吸入氙气（Xe）和一氧化二氮（N2O）对脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）记录的脑活动的影响”的研究已获得阿尔弗雷德医院和斯威本科技大学伦理委员会批准（批准编号：260/12），并符合《人类研究伦理行为国家声明》（2007年）的要求。

1. 受试者选择与研究前要求

  1. 进行访谈，筛选年龄在20至40岁之间的健康右利手成年男性。
    1. 通过获取参与者的体重指数（BMI）以及确认无磁共振成像（MRI）或脑磁图（MEG）检查的禁忌症（如体内植入金属异物），并收集详细的病史资料（包括既往手术史，尤其是对全身麻醉有任何不良反应者，此类人员将被排除），以确认其总体健康状况良好。
    2. 明确排除近期使用过精神活性药物或其他处方药的个体，同时确保无娱乐性药物使用史，并排除任何神经系统疾病、癫痫、心脏疾病、睡眠呼吸暂停、晕动病及幽闭恐惧症。由于后续需使用麻醉面罩并确保良好的密闭性，因此应排除蓄有浓密胡须的参与者，除非其愿意剃须。
      注意：由于已有文献报道月经周期57和/或年龄极端情况会对静息态MEG/EEG信号产生影响，且女性对恶心和呕吐的易感性更高58，因此排除女性参与者。
  2. 遵循澳大利亚和新西兰麻醉医师学院（ANZCA）指南（文件PS15）中规定的日间全身麻醉操作流程。
    1. 根据该指南要求，要求受试者在实验开始前至少禁食6小时，禁饮至少2小时。由麻醉医师在测试前一天与参与者联系，以确认其依从性。
    2. 实验结束后，应让受试者接受标准的术后麻醉监护，指导其在实验后24小时内不得操作重型机械或做出重要决策（因氙气（Xe）和一氧化二氮（N2O）可能导致残留的轻度认知功能损害）。

2. 实验室设施与设备

注意：该设施符合澳大利亚和新西兰麻醉学会（ANZCA）关于在常规手术室以外场所实施麻醉的要求（http://www.anzca.edu.au/resources/professional-documents. 文件 PS55）。具体而言，该房间满足电气安全和医用气体管理的工程规范要求。

  1. 在斯威本先进科技中心的脑成像实验室（即包含磁屏蔽室（MSR）的MEG室）内进行实验，该磁屏蔽室内安置有MEG扫描仪。屏蔽室位于浮动地板上，以隔绝过往列车等环境振动。
  2. 使用位于磁屏蔽室外的麻醉机输送麻醉气体，该设备能够输送并监测氙气。此麻醉机专为闭环低流量氙气给药而设计，并采用卡他比热导法（热导率检测，精度±1%）测量呼气末氙气浓度，同时提供标准临床监护功能。标准监护包括呼气末O2、CO2、N2O（如适用）浓度监测、脉搏血氧饱和度、三导联心电图（ECG）以及无创血压测量（NIBP），符合澳大利亚和新西兰麻醉医师学院（ANZCA）指南文件PS18的要求。呼气末N2O浓度通过麻醉机内置的红外光谱法进行测定。
    1. 通过穿过磁屏蔽室管道的加长22 mm直径呼吸管路将气体输送至受试者。
  3. 按照澳大利亚和新西兰麻醉医师学院（ANZCA）指南文件PS18的要求，提供标准临床监护。监护内容包括呼气末O2、CO2、N2O（如适用）浓度监测、脉搏血氧饱和度、三导联心电图（ECG）以及无创血压测量（NIBP）。
    1. 根据ANZCA指南文件PS18，使用位于磁屏蔽室外的无创血压监测仪，通过长充气管连接上臂袖带进行血压监测。
    2. 在整个实验过程中，每1分钟手动记录并存档所有生理参数，同时每30秒自动记录一次所有参数。
  4. 确保通过穿过磁屏蔽室管道的加长22 mm直径呼吸管路将气体输送至受试者。吸痰系统位于磁屏蔽室外，通过管道引入一根长导管，连接Yankauer吸痰管，放置于受试者和临床观察者附近。
    1. 此外，应在磁屏蔽室内就近放置呕吐盆，以便观察者在发生呕吐时迅速取用。磁屏蔽室内的临床观察者需持续警惕气道阻塞情况，初始处理可采用抬颏或推颌法；若出现频繁吞咽、干呕等即将呕吐的征兆，或抬颏、推颌无法解除气道阻塞，应立即终止实验方案。
  5. 使用与MEG兼容的64通道Ag/AgCl电极帽，在磁屏蔽室内连接电池供电的放大器记录脑电图（EEG）。放大器通过光纤电缆和适当的介质转换器连接至运行兼容采集软件的笔记本电脑。
  6. 使用具备全脑覆盖能力的MEG系统，以1000 Hz的采样率记录脑磁活动，该系统配备结构明确的传感器阵列，可能包括磁力计和轴向/平面梯度计；本研究采用的系统包含102个磁力计和204个平面梯度计。为避免涉及与本实验方案或MEG系统配置无直接关联的复杂性，示例数据仅报告磁力计结果，尽管实验过程中同时采集了磁力计和平面梯度计的数据。
  7. 使用5个头部位置指示（HPI）线圈持续追踪头部位置。在MEG扫描前，使用适当的数字化设备对头部线圈、EEG电极以及解剖标志点（鼻根点、左右耳前点）的位置进行数字化。
    1. 由于研究目标是获得源空间结果，应关闭MEG系统内部用于三维噪声消除的主动屏蔽功能，以确保后续信号空间分离（SSS）方法处理流程的灵活性，该方法在常规分析中通常被采用。
    2. 使用磁共振成像（MRI）扫描仪获取相应的T1加权结构像，用于后续与M/EEG记录数据的共配准。

3. 研究设计与方案

注意：采用双交叉实验方案。每位受试者需进行两次独立的测试，两次测试之间间隔不超过四周。研究的一个阶段给予氙气（Xe），另一阶段给予一氧化二氮（N2O）。由于给药操作流程存在轻微差异，受试者对所接受气体的类型处于盲态，而医务人员和研究人员则未设盲。

  1. 在获得知情同意后，通过详细的病史访谈及生命体征测量（包括血压、心率、体温和峰值呼气流速）确认受试者的入选资格。确认受试者符合资格后，将其送入脑磁图（MEG）设备进行简要测量，以确保不存在意外的噪声源。
  2. 将 EEG 帽戴在受试者头部，并对所有电极进行凝胶填充。将 5 个 HPI 线圈连接至帽上，以在 MEG 中持续记录头部位置。
    1. 使用MEG配套软件包对脑电图通道、HPI线圈位置以及受试者鼻部的额外标记点进行数字化，并存储所有位置信息。
    2. 将受试者移至 MSR，将电极帽连接至脑电放大器，并根据需要重新涂抹导电凝胶，确保各电极的电接触阻抗低于 5 kΩ。
  3. 除了MEG和EEG外，再进行三个双极生物通道记录。
    1. 由于麻醉药物的使用会改变肌张力，需使用一对一次性 Ag/AgCl 电极置于颏下区域，记录下颌舌骨肌和二腹肌（前腹）的肌电图（EMG）活动。
    2. 通过在一只眼睛上方靠近眉毛处以及相应的外眦附近放置一对电极记录眼电图（EOG），并在每侧手腕放置电极、以肘部为接地电极进行三导联心电图（ECG）记录（参见 图1).
  4. 要求参与者在实验的所有记录阶段保持闭眼。
  5. 由麻醉科医生和麻醉护士或其他经过适当培训的临床观察人员共同对受试者进行临床管理。让护士/观察人员在磁屏蔽室（MSR）内与受试者同坐，持续监测受试者的状况（特别是面罩密封性和气道情况），而麻醉科医生位于控制室内，负责管理气体输送和电子监护。
  6. 由三人团队共同收集数据：一名成员负责监测和控制脑磁图（MEG）信号的采集，另一名成员负责监测和控制脑电图（EEG）的采集，第三名成员负责启动和停止计算机化听觉持续操作任务，同时监测受试者的反应，协调所有实验时间点，并记录麻醉医师提供的每分钟血压、终末潮气气体浓度及气体流速。
  7. 通过合适的摄像头持续对 MSR 中的受试者进行可视化监测，同时记录实验的所有阶段，以供后续评估和审查。
  8. 使用听觉连续操作任务（aCPT）在整个实验过程中行为学地测量受试者的持续反应水平。通过与脑磁图（MEG）兼容的耳机，以固定立体声振幅（约76 dBA）向双耳呈现频率为1 kHz或3 kHz的听觉纯音刺激，刺激间间隔从2至4秒的均匀分布中随机选取。
    1. 要求受试者使用双手各持一个独立的按钮盒，尽可能快速地作出反应。每个按钮盒上的左侧和右侧按钮分别对应低频或高频音调，而左侧与右侧的按钮盒则分别用于受试者报告无恶心或有恶心。
  9. 在整个实验过程中密切监测受试者的反应情况。反应时间潜伏期和反应准确率（正确分类音调的百分比）将被自动记录，并实时显示在磁屏蔽室外的显示器上，以便研究人员及时了解受试者的行为状态。
    1. 在多次连续出现右按钮框反应（提示恶心）后，应立即提醒MSR中的观察者及给药麻醉医师，可能需要突然终止气体给药，以避免发生呕吐。
  10. 记录受试者闭眼静息状态下的脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）5分钟，随后进行5分钟闭眼基线EEG/MEG记录，期间受试者执行aCPT任务。
  11. 将受试者移出磁共振扫描室，由麻醉医师在左侧肘窝处放置20号静脉导管。缓慢给予止吐药物，持续1～2分钟，包括4 mg地塞米松和4 mg昂丹司琼59，继而防止因吸入麻醉气体引起的呕吐，这种情况在使用N时经常观察到2在较高浓度下使用时60.
  12. 使用改良的睡眠呼吸暂停持续气道正压（CPAP）固定带将面罩和呼吸管路连接至受试者，并在5 cm H₂O压力下评估受试者的舒适度及是否存在漏气情况。2O型阳性压力
  13. 将受试者送回 MSR，使其在 MEG 中继续就座直至研究结束。
  14. 采取多种预防措施以限制受试者在同步进行脑磁图（MEG）和脑电图（EEG）记录期间的身体移动，因为头部和身体的运动可能在电磁信号记录中产生显著伪迹，且在给予分离性麻醉剂时，由于此类药物已知易引发精神运动性躁动，受试者更可能出现移动。
    1. 将一个由低密度无色泡沫材料制成的定制头帽放置于头部，该头帽可固定头部位置，确保不同大小和形状的头部在MEG杜瓦头盔内的位置稳定。
    2. 此外，使用布制绑带缠绕受试者的 thighs 和 gluteal 肌肉，并将其固定在 MEG 椅子的背部，以尽量减少受试者在垂直坐姿时可能出现的下垂或姿势松懈（参见 图1).
    3. 记录过程中，使用HPI线圈持续追踪头部位置，以便实验结束后进行离线查看（详见数据分析部分）。
  15. 受试者固定就位后，给予100%吸入氧浓度2 并持续此过程长达30分钟，直至其终末呼气氧浓度2 浓度是 >90%，表明其已有效脱氮，这是确保准确测量呼气末麻醉气体浓度所必需的步骤。
    1. 在脱氮的最后5分钟内，进行一次最终的5分钟闭眼静息脑电图/脑磁图持续注意力任务（aCPT）记录，以确保后续能够确定并控制止吐药给药和脱氮可能对脑活动产生的影响。
    2. 将此次第三次基线记录与之前的基线记录（无止吐药静息闭眼状态、无止吐药任务闭眼状态）进行比较，以确定止吐药和aCPT对自发/静息状态M/EEG的影响。在文稿中，基线分别称为基线1、基线2和基线3，对应无止吐药静息闭眼状态、无止吐药任务闭眼状态和含止吐药任务闭眼状态。

神经科学实验，MEG脑成像，EEG设置，脑活动监测，数据采集。
图1：显示EEG、EOG、EMG和ECG电极布局以及MSR内整体设置的图像。 （A）显示用于记录EEG的64通道MEG兼容帽；EOG通过置于左眼上方和下方的两个电极记录；EMG通过置于下颌下方的两个电极记录；ECG通过置于手腕上的两个电极记录。（B）显示用于在记录期间尽量减少受试者移动的定制泡沫帽和固定带。（C）显示麻醉给药所需的最终配置，包括将头部置于MEG设备内并连接紧密贴合的气体面罩。请点击此处查看该图的放大版本。

4. 气体给药方案

注意：气体给药方案根据研究的不同分支略有差异。

  1. 以四个逐步递增的水平给予 Xe 和 N2O，三个逐步增加的浓度水平。每种气体的前三个气体水平对应于 MAC-awake 的等效倍数，分别为 0.25 倍（水平 1）、0.5 倍（水平 2）和 0.75 倍（水平 3）的 MAC-awake 浓度。这些浓度对于 Xe/O 分别为 8%、16%、24% 和 16%、32%、47%2 和 N2O/O2分别。
    注意：第4th Xe 的浓度水平相当于 MAC-清醒浓度的 1.3 倍。
  2. 选择 4th Xe 的气体浓度设定为预期能使 95% 的受试者失去意识的水平（迄今为止所有受试者在 aCPT 任务中均达到了完全无反应状态）。由于 N 已有充分记录的倾向性2高浓度时可引起恶心和呕吐，不包含 N2O水平浓度足以使约95%的受试者失去意识（约75%）。 图2 总结了气体给药方案。
  3. 对所有等 MAC 的 Xe 和 N₂ 遵循相同的实验步骤2O水平，但42% Xe/O除外2，这将需要采用略有不同的方法（见下文4.4节）。
    1. 在每个阶段开始时，告知受试者、麻醉护士/临床观察员即将开始气体给药，同时启动脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）记录，示意麻醉医师开始给药并启动aCPT任务。随后进行10分钟的气体吸入期，使呼气末气体浓度在该阶段结束时达到目标值，并维持此浓度5分钟（视为稳态期）。
    2. 在5分钟稳态期结束时，通过给予100% O₂进行洗脱2 在10分钟的时间内，终末呼气气体浓度恢复至0。
    3. 重复该步骤，针对下一个气体浓度水平进行操作。
      注意：预期在 42% Xe/O₂ 浓度下，95% 的受试者将出现对氙气（Xe）反应性丧失（LOR）。261给药至该水平时，操作方式与较低水平相同，直至麻醉护士/临床观察者判定和按钮反应消失均提示达到阻力消失（LOR）。
  4. 一旦达到LOR，维持Xe气体水平10分钟，或直至麻醉医师、麻醉护士/临床观察者认为继续维持存在安全风险，随后用100% O₂进行洗脱2 发生这些情况时，麻醉医师可考虑继续操作不安全，包括频繁按压右侧按钮盒提示恶心、喉部声音、大量流涎或吞咽等呕吐征象以及血管迷走神经反应。
    注意：在此最高浓度下，需格外谨慎，并应设定较低的临床阈值以停止氙气给药。作者的经验表明，此浓度可能与吞咽减少、唾液积聚以及出现类似干呕的行为相关，若持续发展，可能预示着反流至面罩内。这种情况的后果可能包括危及生命的误吸。此外，在较低气体浓度下也可能出现较轻程度的类似反应，因此在氙气给药过程中应始终保持高度警觉。 全部 逐步调整气体水平。除了这些潜在的气道问题外，还需注意血管迷走性晕厥的可能性，尤其是在年轻男性受试者中。他们的年龄以及临时的液体和食物限制均为危险因素62.

一氧化二氮与氙气给药时间线；浓度与时间关系；SCP 试剂；脑电图/脑磁图监测
图2氙气与氮气给药方案概述 2O. 药物给药过程中 N 的时间线及气体浓度2O（顶部）和 Xe（底部）。每条时间轴上方的数字表示自首次供气开始后的时间（分钟）。每个峰值平衡气体浓度均通过10分钟的平衡期达到，随后维持5分钟的稳态，期间保持该峰值平衡气体浓度，最后进行10分钟的冲洗。峰值平衡气体浓度随时间依次递增。请注意，实验准备阶段及给气结束后的时段未在图中显示。 请点击此处查看此图的放大版本。

5. 结构扫描

  1. 在进行磁共振成像（MRI）前，将维生素E胶囊放置于受试者头部，用作标记物以突出数字化的颅骨标志点，包括鼻尖以及左右耳前点。这有助于在将脑磁图/脑电图（MEG/EEG）源成像与基于MRI的神经解剖结构进行关联时，实现MEG/EEG传感器与MRI脑扫描图像更精确的配准。
  2. 获取单次结构T1加权MRI扫描，可选择以下任一方式 之后 如果参与者感觉良好，可完成研究的该部分；否则，请其另择日期返回进行结构性脑部扫描。

6. 受试者随访

注意：受试者可由朋友或亲属陪同离开。

  1. 出院时，请参与者完成简化版的五维意识状态改变量表（5D-ASC）；该问卷旨在通过视觉模拟量表评估个体在正常意识状态与意识改变状态之间的差异63,64。
  2. 此外，请参与者提交一份关于其在实验过程中整体体验的简短叙述，并详细描述与剂量水平相关的定性效应。
  3. 要求在每次记录会话结束后的24小时内完成并发送上述两份文件给研究人员。

7. 数据分析

注意：本节介绍在脑磁图（MEG）/脑电图（EEG）传感器水平上的基本数据分析，涵盖生成预处理后的MEG/EEG数据示例、频谱拓扑图、头部运动、反应性评分以及听觉诱发电位响应等步骤。本文的重点在于展示典型示例，以便读者理解所记录数据的重要特征。本分析部分不进行个体内部或组间统计分析，其主要目的是详细说明能够验证所采集数据质量和完整性的关键预处理步骤。由于存在大量可能对此类数据进行的分析方法，本文未提供相关细节55,56，因其超出了本方法描述的范围。

  1. 在台式计算机上使用适当的数据分析软件进行完整的离线数据分析，并针对脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）数据处理使用相关工具箱。在作者的分析流程中，使用 Fieldtrip 工具箱版本 2016080165 .
  2. 通过分析作为每次层级相关和基线MEG记录一部分保存的5个HPI线圈信号，首先获得作为四元数坐标序列的连续头部位置，从而计算每次MEG记录期间的头部运动。将头部位置从四元数坐标转换为笛卡尔坐标。
  3. 将第6和第7次录音合并用于N2O 和 Xe 研究组（基线1、2和3，气体浓度分别为1至3或1至4）。将原始脑电图（EEG）数据相对于脑磁图（MEG）数据进行时间偏移，以基于共同的触发通道同步两种信号类型。此类同步方式源于所选用的EEG记录系统。
    注意：许多 MEG 系统内置 EEG 系统，可在电子水平上实现 MEG 与 EEG 的高度精确同步 & 脑电图（EEG）设备通常采用16位低分辨率的数模转换器（DAC）量化，因此建议使用具有更高24位脑电信号幅度分辨率的外部脑电系统（参见2.3），以提高对电极偏置电位的耐受性，实现低频信息的测量，并确保所有通道具有平坦的频率响应。
  4. 对于所有涉及气体输送和aCPT任务的记录，将时间零点重新定义为aCPT任务/气体输送开始的时刻。
  5. 目视检查原始 MEG 数据，并将任何不良通道排除在后续分析之外。接下来，使用时间信号-空间分离算法对数据进行滤波。76 在MEG系统软件中实现。该算法可抑制传感器阵列外部的磁干扰源，从而减少外部干扰或刚体运动伪迹。将输出数据集导入数据分析软件，并选择磁强计（102个通道）进行后续处理。
  6. 在2至50 Hz范围内对MEG信号进行带通滤波，并在50、100和150 Hz处应用工频噪声滤波。通过Fieldtrip软件中的视觉伪迹检测和自动伪迹检测程序，可去除所有伪迹成分。目视检查包含眨眼、心搏或肌源性伪迹的片段，并将其从数据中剔除；同时剔除与头部移动显著变化（大于5 mm）相关的任何片段（见下文）。
    注意：相对于每5分钟基线期或气体平衡期开始时的位移超过5 mm的情况，将用于剔除连续采集的MEG数据，因为MEG源成像的空间分辨率通常在5 mm量级（例如 用于MEG/EEG波束成形器55）。然而，可以对MEG数据进行运动补偿66 然而，此类方法超出了本文的范围，而非拒绝与显著头动相关的数据段。
  7. 与MEG数据一样，目视检查64通道原始EEG数据，并将任何不良通道排除在后续数据分析之外。使用与MEG相同频率范围对数据进行带通滤波。按照源成像方法的标准，将EEG数据重参考至公共平均参考。最后，剔除与相应MEG数据中伪迹同时发生的任何数据片段。
  8. 为可视化 MEG/EEG 数据的频谱特性，沿前-后中线计算 EEG 通道 FPz、Cz 和 Oz 以及中线额部、中央部和枕部 MEG 磁强计通道的单边振幅谱 图3).
    1. 计算MEG/EEG的alpha频段（8-13 Hz）功率的传感器水平拓扑图，鉴于先前已观察到N条件下存在显著的alpha频段变化2O 和 GABA能麻醉剂25,31,67.
    2. 对于脑电图数据，使用 FPz 通道作为参考，以计算拓扑 alpha 频段功率，从而更清晰地突出 alpha 功率的变化。

用于测量脑活动的脑电图电极放置示意图，突出显示特定电极位置。
图3：从头部顶部视角观察并展平为平面的脑电图（A）和脑磁图（B）传感器布局。 注意MEG的三重结构，其中以###1结尾的传感器为磁力计，以###2或###3结尾的传感器为梯度计。红色框标示了沿前后中线用于可视化EEG和MEG频谱特性的通道，分别为FPz（额区）、Cz（中央区）和Oz（枕区）以及相应的额区、中央区和枕区磁力计通道。 请点击此处查看该图的放大版本。

  1. 针对每个涉及aCPT任务的记录，获取经滤波且无伪迹的MEG和EEG数据的听觉诱发电位。将信号以声音触发时间为参考，从-1000 ms到+2000 ms进行分段，并对所有可用的无伪迹片段进行平均。需考虑刺激触发生成与声音传达到耳部之间的时间延迟，本实验中该延迟为190.5 ms。

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结果

本部分利用一名受试者的数据，以展示同步记录的典型特征，以及此类信息在增进对麻醉药诱导的意识状态改变理解方面的潜力。为简化阐述，结果展示如下：i) 抗恶心药物给药后基线期（基线3）的记录，ii) N2O（47%）和 Xe（24%）达到 0.75 等效MAC清醒峰值气体浓度（3级），以及 iii) Xe 气体浓度达到 42%（4级）。选择3级和4级，是因为它们分别是 N2O 和 Xe 所考虑的最高稳态水平。此外，4级Xe浓度会引发明显的反应性丧失，而这种状态在N2O中通常难以实现。

为了清晰地展示头部运动的程度，多次记录过程中所有5个HPI线圈的绝对位置随时间的变化情况如图所示。图4清楚表明，尽管进行了药物干预，但通过所采取的步骤限制扫描期间的运动，头部和身体的运动仍处于可接受水平。在20-25分钟之间（洗脱期期间）可观察到明显的大...

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讨论

本文概述了一种在使用一氧化二氮（N2O）和氙气（Xe）麻醉气体给药期间同步记录脑磁图（MEG）和脑电图（EEG）的全面方案。该方案对于研究麻醉诱导意识降低过程中的电磁神经相关性具有重要价值。该方案还可推广至其他麻醉气体（如七氟烷或异氟烷）的给药过程，有助于更深入理解多种麻醉药物在导致意识降低时所共有的、特异的及不同的宏观作用机制，尽管这些药物在分子作用方式和靶点上存在显著差异。阐明麻醉药物的作用机制，无疑是神经科学领域尚未解决的重大难题之一，也可能是理解行为神经化学基础的关键所在。

所展示的示例结果与先前研究中关于麻醉剂诱导的脑电图功率谱变化的结果完全一致，从而验证了我们所开发并概述的实验方案的可靠性。在给予一氧化二氮（N2O）的情况下，上述结果与以往观察到的高吸入浓度 N2O（>40%）引起脑电图中 delta、theta 和 alpha 频段功率下降的现象相符25,28,

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

作者谨此感谢Mahla Cameron Bradley、Rachel Anne Batty和Johanna Stephens在MEG数据采集过程中提供的宝贵技术支持。同时感谢Steven Mcguigan博士作为第二名麻醉医师给予的支持。Paige Pappas提供了极为重要的麻醉护理监督。Markus Stone慷慨地贡献了其时间和专业知识，协助本实验方案的编辑与拍摄。Suresh Muthukumaraswamy博士就数据分析及结果解释提供了具体建议。最后，Jarrod Gott参与了诸多富有启发性的讨论，协助完成了多项预实验，并在泡沫头托的设计中发挥了核心作用。

本研究得到了詹姆斯·S·麦克唐纳合作研究基金 #220020419“重建意识”的资助，该基金授予了 George Mashour、Michael Avidan、Max Kelz 和 David Liley。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
Neuromag TRIUX 306通道MEG系统Elekta Oy，斯德哥尔摩，瑞典N/A
Polhemus Fastrak 3D 系统美国佛蒙特州波尔赫姆斯N/A
MEG 兼容 ER-1 插入式耳机Etymotic Research Inc.，伊利诺伊州，美国N/A
低密度泡沫头帽，兼容 MEGN/AN/A由研究团队定制制作
Harness，MEG 兼容N/A长约3米、宽约5厘米的布质/黄麻条带，用于固定受试者在MEG椅上的位置
Ambu Neuroline 720 单次使用表面电极Ambu，哥本哈根，丹麦72015-K10
3.0T TIM Trio MRI 系统西门子股份公司，德国埃尔朗根N/A
Asalab 放大器系统ANT Neuro，恩斯赫德，荷兰N/A该系统已停止生产，并已弃用，改为使用64通道eego EEG放大器
64通道Waveguard EEG帽，兼容MEGANT Neuro，恩斯赫德，荷兰CA-138尺寸 中等
磁屏蔽无线电池盒ANT Neuro，恩斯赫德，荷兰N/A制造商未提供磁屏蔽 – 经研究团队修改
OneStep ClearGel 电极胶H+H 医疗产品有限责任公司，明斯特，德国154547
Akzent Xe Color 麻醉机Stephan GmbH，Gackenbach，德国N/A
欧姆龙 M6-Comfort 血压计欧姆龙健康医疗，京都，日本N/A
氙气（纯度99.999%）Coregas，托马斯敦，维多利亚州，澳大利亚N/A我们估计每位参与者大约使用 40 L（SATP）
医用一氧化二氮Coregas，汤姆斯敦，维多利亚州，澳大利亚N/Ax2 G 型气瓶
医用氧气Coregas，汤姆斯敦，维多利亚州，澳大利亚N/Ax2 G 型气瓶
医用空气Coregas，汤姆斯敦，维多利亚州，澳大利亚N/A2个G型气瓶
过滤呼吸器 & 带有二氧化碳监测端口的HMES低流量麻醉省气系统美国明尼苏达州美敦力公司352/5805
杨克成人高型美国明尼苏达州，美敦力公司8888-502005
Quadralite EcoMask 麻醉面罩Intersurgical 澳大利亚有限公司7093000/70940003号和4号
一次性吸液瓶 1200 mL Medival Guardian美国俄亥俄州康德诺健康公司65651-212
导管延长接头 4-13 厘米，带  90A 弯头美国明尼苏达州，美敦力公司330/5667
导管 IV Optiva 24g × 19 mm 黄色 直头 不锈钢美国明尼苏达州史密斯医疗5063-INT
地塞米松 Mylan 注射液小瓶（4 mg/1 mL）Alphapharm Pty Ltd，悉尼，澳大利亚400528517
昂丹司琼（4 mg/2 mL）Alphapharm Pty Ltd，悉尼，澳大利亚400008857
医疗抢救车医疗复苏车的配置符合该文件中建议的成人复苏最低要求 "复苏标准：临床实践与教育；2014年6月）由澳大利亚和新西兰复苏委员会制定，并获得包括澳大利亚和新西兰麻醉医师学院在内的多个专业医疗保健组织的明确支持。  包括所有必要的气道和循环设备，以及相关的药物制剂，可在非临床环境中实施完整的心肺复苏和支持。  完整详情请见 https://resus.org.au/standards-for-resuscitation-clinical-practice-and-education/
Maxfilter 版本 2.2Elekta Oy，斯德哥尔摩，瑞典N/AElekta Neuromag TRIUX MEG 系统配套的数据分析软件

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