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方法文章

一种用于获取乳腺癌手术患者疼痛处理指标的定量感觉测试范式

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DOI：

10.3791/56918

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2018年1月18日

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1Department of Anesthesiology, Pain, and Palliative Medicine, Radboud University Medical Center, 2Mech-Sense, Department of Gastroenterology & Hepatology, Aalborg University Hospital, 3Medical Technology & Clinical Physics, Radboud University Medical Center

本文内容

摘要

持续性术后疼痛可能与疼痛处理方式的改变有关。通过评估对标准化刺激的疼痛反应，可以阐明疼痛处理过程中的变化。本文介绍了在接受乳腺癌手术的患者中，获取对不同刺激的疼痛阈值以及内源性镇痛作用测量指标的方法。

摘要

术后慢性疼痛，即持续性术后疼痛，是一种高发的重要疾病，可导致明显的症状负担并降低生活质量。持续性术后疼痛对治疗相对耐受，因此迫切需要预防策略和治疗方法。因此，识别有发生持续性疼痛风险的患者是当前活跃且持续研究的领域。最近研究表明，在乳腺癌患者中，围手术期中枢疼痛处理功能的紊乱可能能够预测长期随访中的持续性术后疼痛。本报告的目的是介绍一种简短的实验方案，用于获取乳腺癌患者对多种刺激在多个部位的疼痛阈值，以及内源性镇痛功能的评估方法。我们已在临床环境中成功应用此方法，并详细展示了一项临床研究中的一些代表性结果。

引言

术后慢性疼痛，即持续性术后疼痛，是一种重要的临床病症，可导致显著的症状负担并降低患者生活质量1。持续性术后疼痛的机制尚不明确，但通常被定义为手术后持续超过3个月的疼痛2。该病症较为常见，据估计，占所有术后患者的10%至50%3。高风险手术包括乳腺手术4、开胸手术5、肢体截肢术6和疝修补术7。持续性术后疼痛对治疗反应较差，因此学界对其潜在的预防策略和治疗方法日益关注。更深入地理解术后持续性疼痛的预测与特征，将有助于识别出可能需要加强治疗以优化围手术期疼痛管理的特定患者群体。

最近的研究表明，在乳腺癌手术背景下，疼痛阈值对手术产生的异常变化可能对长期持续性疼痛的发生具有预测价值8。其他研究者则强调了条件化疼痛调节（CPM）效应在预测术后持续性疼痛方面的重要性，例如在胸廓切开术后持续性疼痛中的预测作用5。CPM是弥散性有害抑制控制的行为对应现象，这是一种生理机制，外周C纤维传入的信号可引发脑干对来自异位区域、由C纤维介导的所有传入刺激产生广泛的抑制作用9。CPM效应通过比较有害刺激的阈值来测定，即在施加第二种不同刺激（称为条件刺激）前后分别测量该有害刺激的阈值，并进行对比10。

目前标准化的定量感觉测试（QST）方案，例如德国神经病理性疼痛研究网络方案11，内容较为繁复，可能不适用于外科手术患者。本发表文献的目的是详细介绍一种简短且标准化的方案，用于获取乳腺癌手术患者的疼痛阈值及条件性疼痛调节（CPM）效应测量结果。该方案源自我们大学与丹麦奥尔堡大学的合作协议12。

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方案

本方案已获得荷兰阿纳姆-奈梅亨地区人类研究伦理委员会（编号：2004/239）在先前一项随机对照试验8中的批准。

1. 检测前准备

  1. 知情同意：
    1. 与患者共同查阅知情同意书。
    2. 回答患者关于研究的任何问题。
    3. 获得患者的书面知情同意，由患者在知情同意书上签字，同时研究者本人也需签字确认。
  2. 测试环境：
    1. 所有本方案中的测量均应在刺激物较少且温度稳定的环境中进行（约 21 °C，无音乐、无未遮蔽的窗户、手机关闭）。
      注意：实验人员的着装应尽可能中性，即穿着实验服，肘部以下无遮盖，不佩戴首饰，不使用香水。众所周知，实验人员相关因素可能影响测量结果。其中一些因素无法完全标准化（例如性别），但在准备进行测量时应对此保持警觉。
    2. 测量过程中，确保房间内仅有患者和研究人员，要求其他人员离开。
    3. 在门上悬挂“请勿打扰”标识，以避免测量过程中被打扰。
    4. 除条件性疼痛调节（CPM）测试需患者采取坐位外，其余所有测试均应在患者仰卧位状态下进行。
  3. 测试部位：
    1. 使用外科皮肤标记笔标记以下部位用于阈值测试：
      双侧肩部大结节下方区域（C5皮节，压力与电刺激阈值）、双侧鱼际区（C6皮节，压力阈值）、双侧髂嵴（L1皮节，压力与电刺激阈值）、双侧腋中线乳头水平处，或乳腺癌手术患者术后切口上方7 cm处（T4皮节，压力与电刺激阈值）。
    2. 使用外科皮肤标记笔标记CPM测试部位：非优势侧髌骨上方15 cm处（L3皮节，压力阈值）。
    3. 使用外科皮肤标记笔标记一个预测试部位，例如优势侧髌骨上方15 cm处。
  4. 电刺激配置：
    1. 在每个电刺激测试部位标记点的两侧各贴一个自粘式皮肤电极。放置电极时使其外径恰好在标记点处相互接触。
    2. 将定量感觉测试（QST）刺激器设置为输出强直性刺激（100 Hz，0.2 ms方波）——图1。将电流上升速率设为1 mA/s。初始电流设为0 mA，出于安全考虑，最大电流自动设定为50 mA。

2. 电刺激痛觉阈值

  1. 电刺激的传递：
    1. 使用定量感觉检测（QST）刺激器。通过连接导线将自粘电极连接至刺激器。
  2. 视觉模拟评分（VAS）的测量：
    1. 使用连接至QST刺激器的VAS滑动标尺获取VAS评分。VAS滑动标尺由一个带有可移动滑块的水平条形框构成，代表视觉模拟评分尺。将滑动标尺交给患者。
    2. 向患者说明如何使用滑动标尺："控制装置上有一个滑块，您可以通过移动滑块，在“无痛”到“可想象的最剧烈疼痛”的范围内，标示出您对刺激的感受程度。"
  3. 预测试：
    1. 向患者说明电觉阈值（EDT）测试的流程："我们将进行一次预测试，以帮助您熟悉测量过程。当您按下按钮时，刺激将开始，强度会逐渐增加，并在您松开按钮时立即停止。请在我指示时按下按钮，并在感觉到任何感觉时立即松开。"
      注：所有指导语均从标准操作手册中读出，以确保标准化。
    2. 在预测试部位进行一次单次测试，以演示操作流程。将结果记录在测量表上——图2。确保患者在测试过程中无法看到测量数值。
    3. 要求患者使用VAS滑动标尺标示其对刺激的感受，并记录结果。
    4. 向患者说明电痛阈值（EPT）测试的流程："我们将进行一次预测试，以帮助您熟悉测量过程。本测试旨在确定您对电刺激的疼痛感知阈值。当您按下按钮时，刺激将开始，强度会逐渐增加，并在您松开按钮时立即停止。请在我指示时按下按钮，并在刺激变得疼痛时立即松开。"
    5. 在测试部位进行一次单次测试，以演示操作流程。将结果记录在测量表上。
    6. 要求患者使用VAS滑动标尺标示其对刺激的感受，并记录结果。
  4. 正式测量：
    1. 再次向患者说明EDT测试的流程，使用步骤2.3.1中的表述。
    2. 在不同的研究部位（依次为C5、T4、L1）测量电觉阈值（EDT）。在每个测量部位重复测量三次，每次测量之间至少间隔15秒，以避免“windup效应”。
    3. 在每个部位完成最后一次EDT测量后，要求患者使用VAS评分其相关的疼痛感受。将电刺激数值和VAS评分记录在测量表上。确保患者在测试过程中无法看到测量数值。
    4. 再次向患者说明EPT测试的流程，使用步骤2.3.4中的表述。
    5. 在不同的研究部位（依次为C5、T4、L1）测量电痛阈值（EPT）。在每个测量部位重复测量三次，每次测量之间至少间隔15秒，以避免“windup效应”。
    6. 在每个部位完成最后一次EPT测量后，要求患者使用VAS评分其相关的疼痛感受。
    7. 将测试的电刺激数值和VAS评分记录在测量表上。确保患者在测试过程中无法看到测量数值。

3. 压力痛阈

  1. 施加压力：
    1. 使用压力痛觉测量仪，配备 1.0 cm2 的探头，以 90° 角垂直施加压力。通过手动调节施加的压力以及显示屏上的读数，使压力上升速率约为 5 N/s。起始压力为 0 N，出于安全考虑，最大施加压力不超过 200 N。
      注意：注意避免仪器在皮肤上滑动。为防止痛觉测量仪滑动，必须将探头垂直置于皮肤表面，并用双手稳定支撑测量仪，同时缓慢增加压力。操作者应站稳以确保压力的可控性递增。
  2. 预测试：
    1. 向患者解释操作流程："我们将进行一次预测试，以便您熟悉测量过程。该测试旨在评估您对肌肉压力痛的感知。我会将压力测量装置放在您的肌肉上，并逐渐增加压力。当您感到压力变为搏动性、烧灼感或疼痛时，请立即说“现在”以告知我。"
    2. 在测试部位进行一次单独的预测试。确保患者在测试过程中无法看到测量数值。将结果记录在测量表上。
  3. 正式测量：
    1. 使用与步骤 3.2.1 相同的措辞，向患者重复说明操作要求。
    2. 在各个研究部位（依次为 C5、C6、T4、L1）施加压力。在每个测量部位重复进行两次压力痛阈（PPT）测量，每次测量之间至少间隔 15 秒，以避免“风-up”效应（windup effects）。
    3. 在每个部位完成最后一次 PPT 测量后，要求患者使用视觉模拟评分法（VAS）对相关疼痛程度进行评分。
    4. 将测得的压力数值和 VAS 评分记录在测量表上。

4. 条件性疼痛调节范式

  1. 预处理测试刺激
    1. 重复步骤3.1.1，但使用PPT作为测试刺激。按照3.2.1中的措辞向患者重复说明指导语。
    2. 在CPM测试部位测量预处理前的PPTm. 股直肌 （L3）非优势侧，髌骨上方15 cm处。要求患者在视觉模拟评分（VAS）滑动标尺上评估相关疼痛程度。记录压力开始引起疼痛时的数值及相应的疼痛评分。
    3. 向患者解释冰水试验的操作过程： "这是一个测试，用于了解您的身体同时处理不同疼痛信号的方式。我将要求您将手浸入桶中的冰水中。请将手放入水中，直至手腕，并将手指分开。请将手保持在冰水中，直到您无法再忍受为止。"
    4. 告知患者在浸泡3分钟后将手从水中取出，或在疼痛难以忍受时提前取出。 "每10秒，我会要求您根据0到10的量表对疼痛进行评分，其中0表示无疼痛，10表示难以忍受的剧痛。当您将手从冰水中取出后，我们将再次测量您腿部的压力痛阈，方法与之前相同。"
  2. 条件刺激：
    1. 使用冷加压任务作为条件刺激。使用温度探针测量水温并记录温度（目标温度范围为1 °C至4 °C）。
    2. 让患者将惯用手浸入冰水混合物中。在冷压任务期间，每10秒要求患者在视觉模拟量表（VAS）上评定疼痛程度，并记录结果。在测量表上记录完成的浸入时间（最长时间为180秒，平均为56 ± 55秒）。8).
  3. 确定条件化后的测试刺激：
    1. 在条件刺激后，于CPM测试部位测量PPT。要求患者在VAS上评定相关疼痛程度，并在记录表上注明PPT值和VAS评分。

5. 计算

  1. EPTs：
    1. 计算EDTs和EPTs在每个测试位置的平均值。
  2. PPTs：
    1. 计算PPTs在每个测试位置的平均值。
  3. CPM：
    1. 通过计算在条件刺激前后，CPM测试位置PPT的相对变化（%），确定CPM效应。10
                      CPM = ([PPTpost – PPTpre] / PPTpre) * 100
      CPM = 条件化疼痛调节；PPT = 压力痛阈。

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结果

在一项先前发表的针对接受乳腺癌手术女性的临床试验中（N = 94），我们采用本报告所述方案测量了受试者的电痛阈、压力痛阈以及条件性疼痛调节（CPM）8。我们在术前及术后一年内的多个时间点进行了测试。研究发现，在乳腺癌手术后12个月出现持续性术后疼痛（定义为视觉模拟评分 VAS >30 mm）的女性，其术后早期和晚期的压力痛阈均较低。图3详细展示了术后早期（图3A）和晚期（图3B）压力痛阈的变化情况。为简化起见，不同测量部位的压力痛阈被合计，并以相对于基线的变化值表示。通过逻辑回归分析发现，术后第5天压力痛阈每降低10%，患者在术后12个月出现慢性疼痛的可能性增加50%（95%置信区间为增加10%–100%，p = 0.01）。

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讨论

我们的定量检测压力痛阈、电痛阈和条件性疼痛调节（CPM）的方法因其持续时间较短（约20分钟），可成功应用于临床环境。我们先前已证实，在乳腺癌手术后早期获得的压力痛阈值对于预测长期随访中的持续性疼痛可能具有临床价值8。尽管在本研究中，电痛阈和CPM对持续性疼痛无预测作用，但其他研究显示，这些指标在其他手术操作中可能具有应用价值5,13。使用电痛阈的一个局限性在于，其可能代表一种非自然的刺激方式。然而，由于该方法可绕过局部调节机制，并能对刺激强度和时序进行极为精确的控制，从而提高可重复性，因此我们决定将其纳入当前的实验方案14。在本方案中，热刺激等其他替代性刺激方式有可能用于取代电刺激。

我们希望，详述这一范围明确但极具价值的定量感觉测试范式，将推动这些测量方法在乳腺癌后持续性疼痛研究中的更广泛应用。随着更多围手术期定量感觉测试数据的积累，或将能够识别出术后持续性疼痛高风险的...

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披露

作者无任何利益冲突或财务利益需要披露。

致谢

我们感谢参与“代表性结果”部分所述研究的患者。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
病床N/AN/A任何类型的医院病床或医用检查台
桌子N/AN/A任何类型的市售桌子
办公椅N/AN/A任何类型的市售办公椅
Force FPX 50 压力痛觉测量仪Wagner Instruments, Greenwich, CT, USAN/A带有1.0 cm²圆形探头的压力痛觉测量仪，用于施加压力以进行压力痛阈测量
台式计算机N/AN/A任何类型的市售Windows计算机，用于运行QST-IV刺激管理软件以控制QST-IV刺激器
QST-IV 刺激管理软件Embedded Control BV, Ruurlo, the NetherlandsN/A用于控制QST-IV电刺激器设置的软件
QST-IV 电刺激器Embedded Control BV, Ruurlo, the NetherlandsN/A一种带有患者操作开关的电定量感觉测试设备，用于输送电流以进行电阈值测量
VAS 滑动标尺Embedded Control BV, Ruurlo, the NetherlandsN/AVAS滑动标尺由一个盒子组成，盒上有一根可在水平杆上移动的杠杆，代表视觉模拟量表（VAS），并与QST-IV连接
Kendall H34SG 50 x 45 mmCovidien, Mansfield, USAN/A自粘式皮肤电极，用于贴附在皮肤测量点上以施加电刺激
碎冰N/AN/A由制冰机产生的冰，用于充分冷却水以进行冷加压试验
桶N/AN/A任何类型的市售10升桶
外科皮肤标记笔Covidien, Mansfield, USAN/A任何类型的市售外科皮肤标记笔
秒表N/AN/A任何类型的市售秒表
记录表格N/AN/A随稿件提供的评分表格
铅笔N/AN/A任何类型的市售铅笔
温度计N/AN/A用于测量冰水温度的温度计
直尺N/AN/A任何类型的市售直尺

参考文献

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  11. Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
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