对肌肉功能进行客观评估具有挑战性，尤其是在儿童中。基于一种 commercially available 的数字 3-D 传感器，开发了一种适合儿童的游戏化测试方法，用于临床试验中上肢功能的评估。
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摘要
摘要
进行性且不可逆的肌肉萎缩是脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）及其他类似肌肉疾病的主要特征。对肌肉功能进行客观评估是成功开展临床试验必不可少且至关重要的前提，尽管这一过程具有挑战性。目前的临床评分量表仅将运动异常限制在某些预定义的、粗粒度的单项指标上。Kinect 3-D 传感器作为一种低成本、便携式的运动感知技术，已在许多医学和研究领域中被用于捕捉和追踪人体运动。本研究开发了一种基于该 3-D 传感器的新方法，并设计了一项类似游戏的测试，用于客观测量 SMA 患者上肢功能。该原型测试主要针对关节运动能力。患者坐在一个虚拟场景中，根据指令完成伸展、屈曲以及整体抬举手臂的动作，以触及并放置某些物体。系统提取并分析了上肢运动的运动学和时空特征，e.g.，肘关节伸展和屈曲角度、手部速度和加速度。第一项研究纳入了18名可行走的SMA患者和19名年龄与性别匹配的健康对照者。虽然实现了对上肢运动的全面分析，但由于患者能力与测试难度不匹配，组间未发现显著差异。基于此经验，研究团队设计并实施了第二版测试，包括对首个游戏进行修改并提高难度，以及新增一项针对肌肉耐力的第二个游戏。新测试尚未在任何患者群体中开展。本工作展示了3-D传感器在评估此类肌肉功能方面的潜在能力，并提出了一种可补充临床评分量表的客观评估方法。
引言
对肌肉功能进行全面评估是许多神经肌肉疾病诊断中的关键环节，也是成功开展临床试验的重要前提。临床评分量表正日益被用作标准化的评估工具，并作为一种成熟的结果评价指标1。然而，这类量表在很大程度上依赖于临床医生的主观判断，可能导致显著的评分差异，从而引发评分者间和评分者内的一致性问题2，或产生的数据不符合精确测量的标准1。此外，许多神经肌肉疾病主要影响儿童，而现有的大多数评分量表冗长且枯燥，给儿童患者带来额外挑战。脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）就是一种典型的神经肌肉疾病，其特征为进行性肌无力，是一种致命性疾病3。根据临床表型的不同，部分患者需依赖轮椅生活（2型），而另一些患者则能够独立站立和行走（3型）4。目前迫切需要一种更为敏感和客观的评估工具，以测量关节活动范围、肌力、肌疲劳等肌肉功能指标，从而有效追踪疾病进展和药物疗效。
运动感知技术的快速发展使得以相对较低的成本分析运动特征成为可能，其中3D传感器（Kinect）在无需标记物的情况下捕捉全身运动的价值已得到广泛研究。通过集成的红外传感器和内置的机器学习算法，系统可推断出被追踪者身体的位置，其依据是20个被称为身体关节或关键点的解剖学标志的三维坐标，这些关键点包括头部、颈部、手部、手腕、肘部、肩部、脊柱、髋部、膝盖、踝关节和足部5。该系统的 temporal resolution 高达30 Hz，足以满足大多数身体运动的分析需求，仅对震颤等某些病理性运动症状可能不足。3D传感器的空间准确性已通过真实值6或金标准——即基于标记物的三维运动分析系统——进行了广泛验证7,8,9,10,11,12。不同测试结果表明其具有良好的同时效度和可重复性，尤其在正视角度12以及大范围运动中表现优异7。为了客观评估脊髓性肌萎缩症（SMA）患儿的上肢功能，我们设计并实施了一项基于3D传感器的游戏式测试，用于测量关节运动能力。
方案
该测试在巴塞尔大学儿童医院（UKBB）的一项观察性纵向研究中进行，研究对象包括成人和儿童。有关该研究的更多人口统计学和临床信息可参见先前的出版物13,14。所有研究程序均经当地伦理委员会Ethikkomission UKBB批准，并依照《赫尔辛基宣言》所载原则进行。所有受试者或未达法定知情同意年龄儿童的法定授权代表均签署了书面知情同意书，并遵守国际人用药品注册技术协调会（ICH）及当地法规要求的研究方案。
注意：设计并实现了一款名为 "Wardrobe" 的原型游戏，旨在测量关节活动范围。该程序已被导出为可在任何 Windows 8 或更高版本操作系统上运行的可执行应用程序，前提是已安装必要的 3-D 传感器驱动程序。基于 Kinect 传感器 v1 的原型游戏，或基于 Kinect 传感器 v2 的第二版原型游戏（见讨论部分），可根据要求提供（参见补充编码文件）。
1. 实验测试的设置与准备
- 安装3-D传感器（例如，Kinect 驱动程序以及在计算机上设计的应用程序。
- 将计算机放置在高度为0.5–1米的合适平面（如桌子）上。
- 将3-D设备也放置在同一平面上，并与计算机中心对齐，使3-D相机的高度由桌面固定在距地面约0.5–1米处。根据需要手动调整3-D传感器的俯仰角度，以正确捕捉受试者（见下文2.4.2）。
- 正确连接所有电缆，包括将3-D适配器连接至计算机，以及将电源线连接至电源。
- 将一把高度可调节的椅子放在计算机和3-D传感器前方约2米处的桌子前。
2. 实施检测
- 启动计算机并将声音调节至最佳音量。如需自动传输数据，请确保已连接互联网。
- 指导受试者坐在椅子上。
- 在计算机上启动应用程序，并在第一页输入受试者编号。
- 点击第一页上的 "START" 按钮，进入第二页，该页面显示 "Wardrobe" 游戏：
- 注意屏幕上显示的骨骼人物（仅上半身），该人物代表受试者站在一个大衣柜前的体态。若未看到人物，指导受试者挥手，并根据情况向前或向后移动（如使用轮椅）或站立，直至3D传感器成功捕捉到人物。
- 阅读屏幕上的提示，并相应调整椅子和受试者的距离、高度及横向位置，直到所有提示文字均变为绿色。
注：距离、高度和横向位置可由受试者本人或协助者调整，调整完毕后协助者应退出感应区域。若无法通过调整椅子达到理想高度，可手动调节3D摄像头的俯仰角度。理想位置为距离设备2米，受试者颈部位于屏幕中央。 - 按下 TRAIN 按钮，开始训练环节，此阶段不记录数据。
注：若受试者已熟悉游戏流程，可直接按下 START 按钮跳过训练环节。 - 让受试者根据屏幕提示完成以下动作：
- 伸展指定手臂（右侧或左侧），触碰闪烁的虚拟物体，直至该物体落入虚拟手中。
- 屈曲同一手臂，并实际触碰身体上标示的部位，以完成物体放置。
- 持续进行手臂伸展与屈曲动作，直至全部20个物体均被触达并放置完毕。
注：共进行两轮，每轮10个物体。每轮中，前5个物体位于右侧，需使用右臂；后5个位于左侧，需使用左臂。至此训练环节结束。
- 按下 "START" 按钮，从头开始重复执行与步骤2.4.3相同的操作，但此次将记录9个上半身关键点的位置数据至加密文件中。游戏将在放置完全部20个物体后自动结束，或在预设时间（4分钟）到达时自动终止。
注：若受试者体力不支或出现其他特殊情况，也可随时退出游戏。
- 自动进入最后一页，页面显示一个蜘蛛图，反映来自 "Wardrobe" 游戏的关节活动范围。
- 按下 END 按钮退出游戏，或按下 REPEAT 按钮重新进行测试。
3. 测试后的数据处理
- 将记录的加密数据和日志文件保存在硬盘上，并可选择通过互联网传输给数据分析人员。有关数据处理和分析的详细描述已在先前的出版物中提供13。
- 通过检查日志文件并将临床报告与三维记录进行比对，确认数据的完整性和有效性。
- 计算并提取27项运动特征作为数值特征，例如关节角度、速度和加速度、手部运动路径长度、身体代偿性运动、可及空间等。
- 计算、绘制并筛选特征，以理解和解释三维传感器数据，并用于后续的统计分析。
- 进行主成分分析（PCA）、方差分析（ANOVA）、相关性分析以及线性混合效应模型等统计分析。
结果
通过采用上述方法，绘制不同的运动特征并探索分析方法，以全面理解这些运动。
在图1中，显示了来自上半身9个标记点的轨迹，仅限于X轴和Y轴，代表一个二维投影（X轴表示受试者的水平位置，Y轴表示垂直位置，而Z轴表示与3-D传感器的距离）。图1展示了3-D传感器实际测量的结果，即身体标记点的空间位置。通过将一位脊髓性肌萎缩症（SMA）患者与一位健康对照者在4次随访中的数据并列比较，可以看出两者在所有任务中均完成了具有清晰可辨轨迹的动作。某些个体特有的特征在所有随访中保持一致，例如，该患者的上肢运动轨迹。相比之下，对照者的躯干随时间推移的移动相对较少，这体现在红色、黄色和粉红色线条（分别代表头部、颈部和躯干标记点）的分布更为集中。两位受试者均未表现出任何不对称的运动特征。
图2 展示了从身体关键点的时间序列位置中提取的一些代表性特征。与 图1, 图2 展示了如何从原始的3-D传感器数据中提取和可视化潜在信息，以理解潜在的运动特征。 图2a 是一幅分段的手部轨迹图，显示了单个受试者两轮实验中肘关节伸展和屈曲的阶段。两轮之间的轨迹具有较高的相似性。对于下方三个物体，双手均倾向于过度伸展，但上方两个物体则未出现此现象。 图2b 绘制手部运动速度的直方图（仅包含手部运动状态，排除静止状态）。该受试者左右手之间无显著差异。 图2c 显示了头部、颈部和躯干点的总路径长度，可视为每个物体位置下的躯干代偿性运动。对于位于较高角落的物体3和8，躯干运动相对其他位置更大。此外，头部的移动比另外两个点更为明显。 图2d，图2e 和 2f 显示了部分特征在全部4次访视中的总体分布的箱线图。为清晰起见，仅展示了前7位完成全部4次访视的患者。 图2d 显示的是由传感器测量的总手部运动路径长度除以个体手臂长度，以补偿受试者间手臂长度的差异。在完成抓取和放置物体的动作过程中，单个物体对应的手部路径长度约为手臂长度的两倍；因此，对于20个物体，总路径长度约为手臂长度的40倍。受试者间存在明显的差异，例如患者2与患者3在躯干代偿性运动方面的差异。图2e) 或患者1与患者3之间的中位手部速度图2f).
完整的临床相关分析和结果可参见我们之前的发表文章13.
图1：测试过程中上半身9个位点的代表性轨迹图。 上方4幅图为一名脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的数据，下方4幅图为一名健康对照者的数据。本图改编自我们此前的发表文献13。 请点击此处查看该图的放大版本。
图 2：代表性汇总分析结果：(a)、(b)、(c) 来自单个受试者，(d)、(e)、(f) 来自前 7 例完成 4 次随访的脊髓性肌萎缩症（SMA）患者汇总数据。 在 (d)、(e) 和 (f) 中，箱体的底部和顶部分别为第一和第三四分位数，箱体内水平线表示中位数。须线（从箱体延伸的垂直线）的长度定义为：下四分位数以下 1.5 倍四分位距（IQR）范围内的最小值，以及上四分位数以上 1.5 倍 IQR 范围内的最大值。菱形标记表示须线范围之外的离群值。(a) 分段手部轨迹图。实线代表肘关节伸展阶段，即手部向外伸向物体的过程；虚线代表肘关节屈曲阶段，即手部将物体放置于身体上的过程。每种颜色代表两轮实验中相同位置的物体。(b) 手部在伸展和屈曲运动期间的速度直方图。(c) 每个单独物体对应来自头部、颈部和躯干点的总代偿运动长度。(d) 四次随访期间左右手总手部轨迹路径长度的箱线图。纵轴显示总手部路径长度除以个体手臂长度的比值。(e) 四次随访期间左右侧运动对应的包含头部、颈部和躯干点的总躯干代偿运动的箱线图。(f) 四次随访期间左右手运动过程中手部中位速度的箱线图。 请点击此处查看该图的放大版本。
讨论
基于 Kinect 的评估方法提供了一种客观且全面的运动分析手段，相较于传统的临床评分量表或复杂的基于标记的视频系统，该方法具有儿童友好、低成本和便携的优势。通过一项持续不到 5 分钟的游戏测试，可同时对多个身体部位进行密集检测，并以高精度分析多种时空和运动学特征，包括速度、关节角度等。与评分量表或视频系统相比，该方法的整体设置和训练所需投入也显著减少。
该方法中最关键的步骤是测试设计。为了捕捉潜在的运动症状，所设计的任务应覆盖相应的功能能力谱，并避免出现地板效应或天花板效应。以这种特定适应症为例，脊髓性肌萎缩症（SMA）常见的躯体症状包括肌无力、关节活动范围受限、肌肉僵硬、疲劳等。所提出的测试适用于涉及关节活动范围受限的症状，这在SMA 2型患者中较为典型。然而，该原型仅在一项计划研究中进行了初步测试，而该研究仅招募了SMA 3型患者。由于这些患者的功能能力超出了当前测试的测量范围（出现天花板效应），因此未能获得预期结果。对于这类可行走的患者群体，肌肉疲劳和身体转移能力可能是更合适的评估指标。
基于这一经验，设计了测试的第二版，包含修改后的"Wardrobe"游戏以及新增的"Boat-Rowing"游戏。修改后的"Wardrobe"游戏设有三个难度等级。第一级中，物体被放置在靠近身体的位置，受试者无需完全伸展手臂即可触及，适用于仅能坐在轮椅上且在无支撑情况下无法完全伸展手臂的虚弱患者群体。第二级中，物体被放置在等于整个手臂长度的距离，适用于能够在无任何支撑的情况下抬起并伸展手臂的患者群体。在最高难度等级中，物体被放置在略超出手臂可及范围的位置，因此受试者需要通过上躯干的移动来延伸动作范围，该等级针对可行走的患者群体，同时测量其躯干轴向和近端运动能力。在游戏的定位阶段，系统会自动测量受试者的臂长，并据此计算后续游戏中物体的位置，从而实现难度等级对个体能力的自动调整。当达到个体能力极限而无法触及或放置物体时，系统将在一定时间后自动跳过当前等级，或由操作人员手动点击屏幕上的"SKIP"按钮进行跳过。"Boat-Rowing"游戏则用于评估肌肉耐力，要求受试者在一分钟内尽可能快速地重复手臂划桨样运动。在后续研究中，第二版测试计划覆盖从脊髓性肌萎缩症（SMA）2型到3型的患者谱系，因为这些任务能够评估从手臂活动能力受限到手臂功能完整但轴向运动受限的各类患者的能力。
测试设计的另一个方面需要考虑下限效应。由于空间和时间分辨率有限，3-D传感器仅能准确捕捉行走、手臂挥动等粗大运动。对于手指敲击或手部旋转等精细动作的检测，则需要更灵敏的数字设备，例如手机或可穿戴腕带设备。如前所述，此类应用成功的关键在于建立基础疾病症状、设备能力与设计任务之间的正确匹配关系。
在测试设计过程中，还需考虑年龄组、学习效应、语言等因素。由于脊髓性肌萎缩症（SMA）主要影响儿童，测试应在保持吸引人的游戏化特征的同时，尽可能简单明了。在我们的设计中，采用了卡通形象和手绘图形。该任务模拟了儿童通常在两到三岁后掌握的自主穿衣行为。动作设计得较为简单，使受试者经过短暂训练即可理解并完成测试，从而避免学习效应，这一点已在我们先前的出版物中进行了测量和讨论13。
在执行测试方案和数据分析时，可能会出现一些问题，这与其他三维传感器应用中的情况类似。这些问题包括阳光干扰、特殊着装、视野中出现多个受试者以及不规则的采样时间。我们曾发现一个案例：在阳光充足的房间内，即使受试者并未直接处于阳光直射下，身穿黑色衣物的受试者仍未能被三维传感器检测到。当多个受试者在视野中反复出现和消失时，系统对检测到的骨骼结构分配ID编号可能会发生跳变，从而增加分析负担。尽管三维传感器理论上以30 Hz的频率输出信号，但实际输出可能存在长达100毫秒的间断。因此，跟踪并导出时间戳至关重要。
我们的首次测试是在3-D传感器的第一版上进行的，该版本目前已被第二版所取代，而我们的改进版本是基于第二版实现的。两个版本之间，底层驱动程序不同，应用程序接口（API）也已发生变化。在迁移应用程序时，不存在其他显著差异。由于作者可根据请求免费提供两个版本的应用程序，且传感器驱动程序可从Kinect网站下载，因此用户无需担心此问题。
利用3-D传感器，我们开发了一种创新的、定量且客观的上肢功能评估工具，该工具结合了儿童友好的游戏化技术。我们对这一方法的可行性进行了探索和分析。本研究工作表明，3-D传感器在运动功能评估中具有作为替代和补充方法的潜在优势。
披露
作者 Xing Chen、Detlef Wolf、Juliane Siebourg-Polster、Christian Czech、Omar Khwaja 和 Martin Strahm 是 F. Hoffmann-La Roche 的员工，本文中的所有研究均由该公司资助。
致谢
感谢 Bastian Strahm 参与测试演示，感谢 Laura Aguiar 对本文稿的校对。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| Microsoft Kinect for Windows v1 传感器 | Microsoft | N/A | 测试的第一版基于 Kinect 传感器 v1 开发，该版本目前已不再销售。但第二版基于 Kinect 传感器 v2 开发，可通过使用 Microsoft Kinect for Windows v2 传感器（GT3-00003）以及 Microsoft Kinect 适配器（9J7-00009）以类似方式测试 |
| 配备 Windows 8 操作系统、16G 内存、Intel Core i7 处理器和 64 位系统的 DELL XPS 2720 一体式电脑 | DELL | N/A | 在我们的设置中使用了一台一体式计算机，但实际上，任何满足以下要求并配有大屏幕以便受试者观看的笔记本电脑或计算机均可使用：Windows 8 或更高版本的操作系统；64 位处理器；双核 3.2 GHz 或更快的处理器；独立的 USB 3.0 总线；2 GB 内存 |
参考文献
- Hobart, J. C., Cano, S. J., Zajicek, J. P., Thompson, A. J. Rating scales as outcome measures for clinical trials in neurology: problems, solutions, and recommendations. Lancet Neurol. 6, 1094-1105 (2007).
- Cano, S. J., et al. Rasch analysis of clinical outcome measures in spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 49, 422-430 (2014).
- Monani, U. R., De Vivo, D. C. Neurodegeneration in spinal muscular atrophy: from disease phenotype and animal models to therapeutic strategies and beyond. Future Neurol. 9, 49-65 (2014).
- Kolb, S. J., Kissel, J. T. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin. 33, 831-846 (2015).
- Shotton, J., et al. Proceedings of the 2011 IEEE Conference on Computer Vision and Pattern Recognition. IEEE Computer Society. , 1297-1304 (2011).
- Plantard, P., Shum, H. P., Le Pierres, A. S., Multon, F. Validation of an ergonomic assessment method using Kinect data in real workplace conditions. Appl Ergon. , (2016).
- Galna, B., et al. Accuracy of the Microsoft Kinect sensor for measuring movement in people with Parkinson's disease. Gait Posture. 39, 1062-1068 (2014).
- Otte, K., et al. Accuracy and Reliability of the Kinect Version 2 for Clinical Measurement of Motor Function. PLoS One. 11, 0166532(2016).
- Clark, R. A., et al. Reliability and concurrent validity of the Microsoft Xbox One Kinect for assessment of standing balance and postural control. Gait Posture. 42, 210-213 (2015).
- Milgrom, R., Foreman, M., Standeven, J., Engsberg, J. R., Morgan, K. A. Reliability and validity of the Microsoft Kinect for assessment of manual wheelchair propulsion. J Rehabil Res Dev. 53, 901-918 (2016).
- Bonnechere, B., et al. Validity and reliability of the Kinect within functional assessment activities: Comparison with standard stereophotogrammetry. Gait & Posture. 39, 593-598 (2014).
- Huber, M. E., Seitz, A. L., Leeser, M., Sternad, D. Validity and reliability of Kinect skeleton for measuring shoulder joint angles: a feasibility study. Physiotherapy. 101, 389-393 (2015).
- Chen, X., et al. Feasibility of Using Microsoft Kinect to Assess Upper Limb Movement in Type III Spinal Muscular Atrophy Patients. Plos One. 12, (2017).
- Bonati, U., et al. Longitudinal characterization of biomarkers for spinal muscular atrophy. Ann Clin Transl Neur. 4, 292-304 (2017).
重印与许可
