本文介绍了一种在猪体内建立心动过速诱导型心肌病的实验方案。该模型是研究进行性慢性心力衰竭血流动力学特征以及评估治疗干预效果的有力手段。
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摘要
摘要
为了研究血流动力学或测试新治疗方法的效果，许多实验需要一个稳定且可靠的慢性心力衰竭模型。本文介绍了一种通过快速心脏起搏在猪体内诱导产生心动过速性心肌病的方法，可建立此类模型。
将一根起搏电极经静脉植入全身麻醉的健康猪体内，到达右心室心尖部位并固定。电极的另一端经皮下隧道引至背部脊柱旁区域，连接至一个自行改装的心脏起搏器装置，随后将该装置植入皮下囊袋中。
在以每分钟200至240次的频率进行4至8周的快速心室起搏后，体格检查显示出严重心力衰竭的体征——呼吸急促、自发性窦性心动过速以及疲劳。超声心动图和X线检查显示所有心腔扩张、积液以及严重收缩功能障碍。这些发现与失代偿性扩张型心肌病高度吻合，且在停止起搏后仍持续存在。
这种心动过速性心肌病模型可用于研究进行性慢性心力衰竭的病理生理学机制，特别是用于评估新型治疗手段（如机械循环支持）所引起的心血流动力学变化。该方法操作简便，结果可靠且可重复。
引言
心力衰竭（HF）的新型治疗方法种类繁多，尤其是机械循环支持和体外膜肺氧合（ECMO）在全球临床实践中的应用日益广泛，这反映在临床前实验测试中。研究主要集中在所考察治疗方式引起的心血管动力学变化，特别是全身血压1、心肌收缩力、心腔内压力和容积变化以及心脏做功2,3、体循环及外周动脉中的动脉血流，以及代谢代偿4——包括局部组织饱和度、肺灌注和血气分析。其他研究则关注循环支持的长期效应5、伴随发生的炎症反应或溶血现象。所有这些类型的研究都需要一个稳定的充血性心力衰竭生物模型。
大多数关于左心室（LV）功能和机械循环支持血流动力学的已发表实验均在急性心力衰竭的实验模型上进行2,6,7,8,9,10，甚至在完全完整的心脏上进行。另一方面，在临床实践中，机械循环支持通常应用于在既往已存在慢性心脏病基础上发展出的循环失代偿状态。在这种情况下，机体的适应机制已充分建立，可能在观察到的治疗结果不一致中发挥重要作用 "急性或慢性" 潜在心脏疾病11因此，稳定的慢性心力衰竭模型可为病理生理机制和血流动力学提供新的见解。尽管慢性心力衰竭模型的应用较少存在一些原因——制备过程耗时、心律不稳定、伦理问题以及较高的死亡率——但其优势显而易见，因其能够呈现长期的神经体液激活、全身系统性适应、心肌细胞的功能性改变，以及心肌和瓣膜的结构改变12,13.
总体而言，用于血流动力学研究的动物模型种类繁多，可满足多种特定需求。在这些实验中，通常选择猪、犬、羊模型，或在较小规模实验中选用小鼠模型，这些模型能够较好地模拟人体预期的生理反应14。此外，单器官实验形式也日益增多15。为了可靠地模拟心力衰竭（HF）的病理生理过程，需人为诱导循环功能恶化。心脏损伤可通过多种方法实现，通常包括缺血、心律失常、压力超负荷或药物的心脏毒性作用，这些因素均可导致模型出现血流动力学恶化。要建立真正的慢性心力衰竭模型，必须给予足够时间，使整个机体完成长期适应性改变。其中，快速性心律失常诱导的心肌病（TIC）是一种可靠且稳定的模型，可通过在实验动物中实施快速心脏起搏来建立。
研究表明，在易感心脏中，长期持续的快速性心律失常可导致收缩功能障碍和心脏扩张，并伴有心输出量下降。这种被称为心动过速性心肌病（TIC）的疾病最早于1913年被描述16，自1962年以来广泛用于实验研究17，现已成为一种公认的心脏疾病。该病可由多种类型的心律失常引发——无论是室上性还是室性心动过速，均可导致收缩功能进行性恶化、双心室扩张以及心力衰竭的渐进性临床表现，包括腹水、水肿、嗜睡，最终发展为心脏失代偿，导致终末期心力衰竭，若不及时治疗，可致死亡。
在动物模型中，通过引入高速心脏起搏也可观察到类似的循环抑制效应。在猪模型中，心房或心室心率超过200次/分钟，足以在3至5周内（进展期）诱导出具有应激性心肌病（TIC）特征的终末期心力衰竭，尽管个体间存在差异18,19。这些发现与失代偿性心肌病高度一致，并且重要的是，在停止起搏后，心功能损害仍持续存在（慢性期）19,20,21,22,23。
为研究心力衰竭的病理生理学机制14，已多次建立猪、犬或绵羊的TIC模型，因为这些模型的左心室改变可模拟扩张型心肌病的特征24。其血流动力学特征已有充分描述：心室舒张末期压力升高、心输出量降低、全身血管阻力增加，以及双心室扩张。相比之下，心肌壁肥厚并不总是被观察到，一些研究者甚至报道了心肌壁变薄的现象25,26。随着心室容积的进行性扩大，房室瓣反流逐渐出现26。
本文介绍了一种通过长期快速心脏起搏在猪体内建立心动周期（TIC）的实验方案。该生物模型为研究失代偿性扩张型心肌病、进行性慢性心力衰竭伴低心输出量的血流动力学，以及评估治疗干预效果提供了有力手段。
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方案
本实验方案经查理大学第一医学院机构动物专家委员会审查并批准，并在捷克共和国布拉格查理大学第一医学院生理学系大学实验室内进行，符合第246/1992号法案《防止虐待动物法》的规定。所有动物的饲养和处理均遵循国家科学院出版社2011年出版的《实验动物护理与使用指南》（第8版）。所有操作均按照标准兽医规范进行，每项研究结束后，动物被实施安乐死并进行尸体解剖。由于解剖结构适宜，本实验纳入了五头健康的杂交雌性家猪（Sus scrofa domestica），年龄不超过6个月。在数据采集当天，其平均体重为66 ± 20 kg。
1. 全身麻醉
- 禁食1天后，通过臀部肌肉注射咪达唑仑（0.3 mg/kg）和盐酸氯胺酮（15 - 20 mg/kg）进行麻醉诱导。
- 将外周导管插入耳缘静脉以进行静脉给药。
- 静脉注射丙泊酚（2 mg/kg）和吗啡（0.1–0.2 mg/kg）。
- 通过面罩为动物供氧，并使用带有套囊、直径为6.5 - 7.5 mm的经口气管导管进行气管插管。
- 通过丙泊酚（6 - 12 mg/kg/h）、咪达唑仑（0.1 - 0.2 mg/kg/h）和吗啡（0.1 - 0.2 mg/kg/h）联合给药继续实施全静脉麻醉，根据个体反应调整剂量，以抑制自主呼吸、角膜反射和运动反应。使用眼膏保护动物眼睛，防止干燥。
- 通过设定为自适应支持通气的闭环自动装置操作机械通气，以维持目标呼气末二氧化碳分压2 38 - 42 mmHg 的二氧化碳分压以及充分的血红蛋白饱和度（95 - 99%）。监测所有生命体征，尤其是心率和体温。
- 将动物仰卧位固定于手术台上，轻轻固定其四肢。
- 通过耳缘静脉导管静脉注射广谱抗生素——1 g 头孢唑林。
2. 心室导线植入
- 定位手术部位，并使用剃刀在（1）胸锁乳突肌上方的颈静脉区域和（2）动物颈部背面的单侧椎旁区域正确剃除皮肤毛发。
- 使用超声血管探头观察颈外静脉，并在皮肤上标记其位置。同时定位颈动脉，以避免损伤。
- 使用聚维酮碘进行广泛皮肤消毒后，覆盖无菌手术巾，使巾上的开口对准已标记的颈静脉区域。
- 准备好起搏器植入所需的所有器械并保持无菌状态。在整个操作过程中维持无菌环境至关重要。
- 沿颈外静脉走行方向平行切开皮肤，在软组织中制作一个深度不超过10 mm的浅皮下囊袋。切勿暴露任何大血管。
- 从预先形成的囊袋底部，采用标准Seldinger技术将套管插入颈外静脉。首先通过12G穿刺针插入软头导丝，然后沿导丝引入带有扩张器的7-French塑料可撕开型导入鞘。
- 在透视引导下，经此鞘管插入一根58 cm的起搏电极导线，将其顶端置于右心室心尖部。随后移除鞘管，并通过旋出螺旋结构将电极的主动固定端固定于心肌组织。
- 测试起搏参数——导线感知到的心室心电图信号及阻抗必须稳定，起搏阈值应在脉冲持续时间为0.4 ms时，幅度低于1 V。
- 将一根橡胶套管套在起搏导线上，并用两针不可吸收编织缝线将两者一同固定于预先形成的颈静脉皮下囊袋底部。重要的是，必须预留足够长度的起搏导线，以考虑动物未来可能的生长。
3. 皮下导线隧道术
- 将动物侧卧，对其背部外侧已剃毛的皮肤区域进行消毒，然后用带孔的无菌手术巾覆盖。确保颈静脉皮下囊袋及导线保持无菌状态。
- 在背部外侧切开皮肤，制作一个深而宽敞的皮下囊袋。使用钝性分离技术，并止住任何可能的出血。
- 取一根无菌输液装置中的软橡胶延长管，剪去两端。使用隧道针，通过该延长管预先建立一条连接颈静脉和背部皮下囊袋的直线皮下隧道。
- 将延长管的自由端连接至心室导线上，将其套入IS-1接口，然后向背部方向牵拉延长管，使导线经已建立的隧道进入背部皮下囊袋。使用丝线结扎固定连接处可能更为稳妥。
- 移除隧道针和延长管，使心室导线从背部皮下囊袋中露出。
4. 起搏器植入术
- 安装带有“Y”型连接部分的可植入双腔心脏起搏器装置。“Y”型连接可将起搏器的两个输出端汇聚并共同连接至单根起搏电极（图1 和 图2）。此设置后续可提供较宽范围的起搏频率。
- 连接起搏电极后，拧紧起搏器接头端口和“Y”型电极连接处的所有IS-1接口螺钉。
- 将整个起搏系统置于深部背侧囊袋内。囊袋必须留有足够空间，以舒适地容纳起搏器装置及多余的电极导线。
- 检查最终的起搏参数，确保两个起搏器输出端均可实现心室起搏。
- 用聚维酮碘冲洗后，关闭两个皮下囊袋。使用可吸收编织缝线缝合纤维组织层，皮肤缝合适应则采用不可吸收缝线。
5. 术后护理
- 仔细观察动物，直到其恢复足够的意识。
- 在伤口愈合前继续使用广谱静脉抗生素治疗方案。 头孢唑林 1 g，每 12 小时一次。给予适当剂量的镇痛药， 例如， 皮下注射吗啡 0.2 mg/kg，每 6–12 小时一次，持续 3 天。如有必要，可调整剂量以充分预防疼痛。
- 将动物置于室温下舒适、安静的环境中，自由饮水并提供合适的食物。
- 定期使用无菌刷洗处理伤口，以保持清洁愈合。
- 手术后为提供心脏休息，应通过自身心律抑制起搏器至少3天。
- 在手术后约10至14天，伤口完全愈合时拆除不可吸收的皮肤缝线。
6. 起搏方案
- 在充分休息后开始起搏方案。首先将双腔起搏器设置为 D00 模式、100 次/分钟，并同时将房室延迟（AV delay）调整至 300 毫秒（以精确匹配起搏间期，见表 1），从而将心室起搏心率提高至 200 次/分钟。两个输出通道均选择单极起搏模式。
- 1 周后逐步将起搏心率增加至 220 次/分钟，2 周后进一步增加至 240 次/分钟（图 3）。除非血流动力学无法耐受，否则应持续以该频率进行起搏。若心力衰竭进展过快，应在 1 周后再重新增加起搏心率前，先降低起搏频率。
- 每日通过听诊心音、心电图检查及起搏器程控，确认心率及起搏参数的稳定性，包括电池寿命。
7. 心力衰竭的诱导与监测
- 确保由专业兽医进行定期护理，并监测动物的一般健康状况。对原生心率和呼吸频率升高的临床观察、外周脉搏血氧饱和度评估，以及自发性体力活动或食欲下降，可提供有关心力衰竭进展的信息。
- 利用无线经皮起搏器程控的优势，如有可能，进行连续心电图记录——频繁出现的非持续性室性心动过速（VT）是严重心力衰竭进展的征象。
- 采用超声心动图评估以揭示心脏的结构和功能变化。应注意根据猪的解剖结构和心脏扩张情况寻找最佳成像窗——对于典型的四腔心切面，将探头置于剑突右侧稍下方，并调整角度使其指向颈部或左肩。对于短轴切面，使用肋间声窗。数周后，原生心律下的心室射血分数降低以及房室瓣反流应已明显可见。
注意：个体间对高频率心室起搏的耐受性存在显著差异。因此，需频繁监测，并根据个体情况调整起搏方案。
图1：心脏起搏装置示意图。 双腔起搏器（1），通过一个“Y”形接头适配器（2）将起搏器的两个输出端汇聚至单根起搏电极导线（3）。导线顶端固定于右心室（RV）腔的心尖部位（4）。该设置可提供较宽范围的高起搏频率。 请点击此处查看该图的放大版本。
图2：心脏起搏装置。 双腔起搏器（1）、Y形适配器（2）和心室起搏电极（3）的X光片（A）和实物照片（B）。请点击此处查看该图的放大版本。
| 目标心率 | 设定起搏器频率 | 起搏间期 |
| beats/min | beats/min | ms |
| 200 | 100 | 300 |
| 220 | 110 | 270 |
| 240 | 120 | 250 |
| 250 | 125 | 240 |
表1：起搏器参数。 为实现植入式自制改良双腔起搏器的高频率心脏起搏，下表列出了目标起搏心率（HR）及对应的起搏间期值。起搏器须设置为 D00 工作模式，起搏频率设为目标 HR 的一半，并将房室延迟（AV delay）设置为对应毫秒数的起搏间期。
图3：起搏方案。 在3天的静息期后，开始TIC诱导的渐进阶段。随后，将起搏器设置为D00模式，起搏频率设为预期起搏频率的50%，并根据相应的起搏-起搏间期设置AV间期（见表1）。通过“Y”型适配器，起搏器的两个输出端被连接至单一起搏导线。bpm = 次/分钟。 请点击此处查看该图的放大版本。
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结果
模型验证：当失代偿性慢性心力衰竭的体征变得明显后，再次按照上述原则实施麻醉和人工通气，但由于心输出量较低，需调整药物剂量27。由于麻醉剂可能具有心肌抑制作用，必须对生命体征进行严密的监护。
将动物以仰卧位固定，并开始所有侵入性操作。穿刺股静脉、股动脉和颈静脉，并通过标准经皮腔内导管鞘建立血管通路。外科暴露右侧颈总动脉和锁骨下动脉，根据血管尺寸选择合适的超声血流探头并环绕安置，以实现连续血流的测量28。
采用标准的侵入性方法，通过颈静脉连接充满液体的压力换能器测量中心静脉压（CVP）；而体循环动脉压的测量则使用配备高灵敏度压力传感器的导管置于胸主动脉内进行。区域组织氧合通过近红外光谱法监测，传感器分别置于头...
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讨论
慢性心力衰竭是一种主要的健康问题，对发病率和死亡率有重大影响。人类心力衰竭的发病机制和进展过程复杂，因此合适的动物模型对于研究其潜在机制以及测试旨在干预严重疾病进展的新型治疗方法至关重要。为了研究其发病机制，目前正采用大型动物模型进行实验性测试。
总体而言，慢性心力衰竭的手术模型能较好地模拟该疾病。与急性心力衰竭模型相比，慢性心力衰竭模型能更深入地揭示其病理生理机制，但代价是实验准备耗时较长或死亡率较高。在已知的多种慢性心力衰竭模型中，我们提及一种合适且易于操作的模型，即由快速起搏诱导的失代偿性慢性心力衰竭。
由心动过速诱发的心肌病是一种扩张型心肌病，可通过快速心脏起搏诱导产生。起搏电极可置于心室或心房19,24。我们未采用心房上性起搏位点，以避免在高频率起搏期间可能引起房室传导阻滞的问题。与心房位置相比，将电极置于心室位置可提高固定于心尖部起搏导线的稳定性，并减少导线移位的发生。本研究所述方法专门设计为操作简...
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披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
本工作得到了查理大学研究基金 GA UK 编号 538216 和 GA UK 编号 1114213 的资助。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| <强>药物 | |||
| 咪达唑仑 | 罗氏 | Dormicum | 麻醉剂 |
| 盐酸氯胺酮 | Richter Gedeon | Calypsol | 麻醉剂 |
| 丙泊酚 | B.Braun | 丙泊酚 | 麻醉剂 |
| 头孢唑林 | Medochemie | Azepo | 抗生素 |
| 银铝气溶胶 | Henry Schein | 9003273 | 酊剂 |
| 聚维酮碘 | Egis Praha | 聚维酮碘 | 消毒 |
| 吗啡 | 生物技术波希米亚 | 吗啡 1% 注射液 | 镇痛剂 |
| <强>工具 | |||
| 梅茨鲍姆剪刀、带#22刀片的采血针、德贝基镊、持针器 | 基础外科器械 | ||
| 电灼器 | |||
| 2-0 Vicryl | Ethicon | V323H | 可吸收编织缝合线 |
| 2-0 Perma-Hand Silk | Ethicon | A185H | 丝线缝合线 |
| 2-0 Prolene | Ethicon | 8433H | 不可吸收缝线 |
| <强>诊断设备 | |||
| ESP C型臂 | GE Healthcare | ESP | X射线透视C臂 |
| Acuson x300 | 西门子医疗 | 超声系统 | |
| Acuson P5-1 | 西门子医疗 | 超声心动图探头 | |
| Acuson VF10-5 | 西门子医疗 | 超声血管探头 | |
| 3PSB、4PSB 和 6PSB | Transonic Systems | 血管周围血流探针 | |
| TS420 | Transonic Systems | 血管周围流动模块 | |
| TruWave | 爱德华兹生命科学 | T001660A | 充满液体的压力传感器 |
| 7.0F VSL 猪尾导管 | Transonic Systems | 压力传感器导管 | |
| INVOS 5100C 脑部/体部氧饱和度仪 | Somanetics/Medtronic | 近红外光谱学 | |
| CCO 组合导管 | 爱德华兹生命科学 | 744F75 | Swan-Ganz肺动脉导管 |
| Vigillace II | 爱德华兹生命科学 | VIG2E | 心输出量监测仪 |
| 7.0F VSL 猪尾导管 | Transonic Systems | 压力-容积导管 | |
| ADV500 | Transonic Systems | 压力-容积系统 | |
| LabChart 和 PowerLab | ADInstruments | 数据采集与分析系统 | |
| Prism 6 | GraphPad | 统计分析软件 | |
| <强>起搏装置 | |||
| ICS 3000 | Biotronic | 349528 | 起搏器程控仪 |
| ERA 3000 | Biotronic | 128828 | 体外起搏器 |
| Effecta DR | Biotronic | 371199 | 双腔起搏器 |
| 卷须 STS | 圣犹大医疗公司 | 2088TC/58 | 心室起搏电极 |
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| 分体式导管隧道器 | medComp | AST-L | 隧道工具 |
| 输注管路 | MPH 医疗设备 | 2200045 | 连接管 |
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