方法文章

全脑分割与解剖学脑部MRI的变点分析——在亨廷顿病前驱期中的应用

DOI：

10.3791/57256

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2018年6月9日

 ,  ,  ,  ,  , 
1The Russell H. Morgan Department of Radiology and Radiological Science, Johns Hopkins University School of Medicine, 2Center for Imaging Science, Johns Hopkins University, 3Institute for Computational Medicine, Johns Hopkins University, 4Department of Applied Mathematics and Statistics, Johns Hopkins University, 5Division of Neurobiology, Departments of Psychiatry, Neurology, Neuroscience and Pharmacology, and Program in Cellular and Molecular Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, 6F.M. Kirby Research Center for Functional Brain Imaging, Kennedy Krieger Institute, 7Department of Biomedical Engineering, Johns Hopkins University

本文内容

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本文描述了一种用于容积性磁共振成像（MRI）数据分析的统计模型，该模型可识别在亨廷顿病临床前阶段脑萎缩开始的"变化点"。基于采用T1加权图像的图谱引导分割流程所获得的脑体积数据，实现了全脑范围内的变化点定位图谱绘制。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

近年来，磁共振成像（MRI）技术的进步提供了多种有用的生物标志物，可用于识别神经退行性疾病。在亨廷顿病（Huntington's disease, HD）中，脑区萎缩在运动症状出现前数年即已开始（即处于 "前显症" 时期），但全脑区域萎缩的时空模式尚未被充分表征。本文中，我们展示了一个在线云计算平台， "MRICloud"，该方法可对T1加权图像进行基于图谱的全脑分割，并提供多个精细程度水平的结果，从而让我们能够获取大脑解剖的区域特征。随后，我们描述了一种回归模型，用于检测具有统计学意义的拐点，即区域脑萎缩开始显著显现的时间点 即 的 "变点"，相对于疾病进展指数而言。我们采用CAG年龄乘积（CAP）评分来表征亨廷顿病（HD）患者的疾病进展。因此，基于分割流程所得体积测量数据的变点分析，可提供关于全脑结构萎缩顺序与模式的重要信息。本文以大规模多中心PREDICT-HD研究中前症状期HD受试者的T1加权MRI数据为例，展示了这些技术的应用。该设计在多种神经退行性疾病中具有广泛的应用潜力，可用于研究脑解剖结构的动态变化。

引言

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

磁共振成像（MRI）显著提升了我们研究神经退行性疾病中脑解剖结构与功能的能力1,2,3。T1加权结构MRI是临床常规实践中最广泛采用的成像工具之一，用于评估脑部解剖结构及相关病理变化。对高分辨率T1加权图像进行定量分析，可提供有效的生物标志物，用于测量脑退变过程中的解剖学改变。特别是基于分割的量化方法，能将图像维度从体素水平（约106量级）有效降低至解剖结构水平（约102量级），从而支持高通量的神经信息学分析4,5。自动脑部分割可通过基于图谱的方法实现6,7,8,9，这些方法将预定义的解剖标签从图谱映射到患者图像上。在基于图谱的方法中，多图谱算法10,11,12,13,14表现出更优的分割准确性和鲁棒性。我们团队开发了一套完全自动化的T1多图谱分割流程，结合先进的微分同胚图像配准算法15、多图谱融合方法16,17以及丰富的多图谱数据库18。该流程自2015年起已在云计算平台MRICloud19上公开发布，并已被用于研究阿尔茨海默病（AD）20,21、原发性进行性失语症22和亨廷顿病23等神经退行性疾病。

在将高分辨率图像分割为脑结构后，可利用区域特征（如体积）建立数学模型，以表征神经解剖学变化。我们研究团队近期建立了一种变点分析方法，用于基于纵向和/或横断面磁共振成像（MRI）数据，分析在统计学上显著的脑形态测量变化发生的时间顺序。该统计模型最初被开发用于量化阿尔茨海默病（AD）患者中基于形态的微分形态测量学随年龄的变化21,24；随后被改进用于研究亨廷顿病（HD）中的脑结构变化，以及描述新生儿大脑的发育变化25。在HD患者中，变点是相对于CAG重复次数与年龄的乘积（CAP）评分定义的，作为HTT基因中CAG扩增暴露程度的指标26。众所周知，纹状体萎缩是HD最早期的标志之一，随后出现苍白球的萎缩27。然而，纹状体与其他全脑灰质和白质结构之间的变化关系仍不明确。这种关系对于我们理解疾病进展至关重要。对全脑所有结构体积变化的变点分析，有望系统地揭示HD前驱期脑萎缩的信息。

本文演示了使用 MRICloud（www.mricloud.org）进行全脑分割的操作步骤，以及对临床前亨廷顿病（premanifest HD）受试者的体积数据进行变点分析的步骤。MRI 数据来自一项大规模多中心 PREDICT-HD 研究28,29，包含约 400 名对照组和临床前 HD 受试者。基于图谱的分割与变点分析相结合，能够提供关于脑结构变化时空顺序及全脑疾病进展模式的独特信息。这些技术可潜在应用于多种神经退行性疾病，结合不同的生物标志物以描绘脑部退行性变化。

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方案

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1. 基于图谱的全脑分割

  1. 数据准备
    1. 将通常使用MPRAGE（磁化准备快速梯度回波）序列采集的三维（3D）T1加权图像，从厂商特定的DICOM（医学数字成像与通信）格式转换为Analyze格式。请注意，云端计算需要将用户数据传输至远程集群。根据《健康保险可携性和责任法案》（HIPAA），需从图像文件中移除患者的个人身份信息。
      注：MRICloud提供了一个DICOM转Analyze转换器（https://braingps.mricloud.org/t1prep），可用于文件格式转换以及去除个人健康信息的去标识化处理。
      1. 双击打开Dcm2Analyze.exe，将弹出一个窗口（图1A）。
      2. 指定输入的DICOM数据目录路径，以及输出的Analyze图像路径和文件名。
      3. 点击 "Go" 完成转换。
        注：每位患者均需单独执行一次转换操作，建议将所有转换后的图像输出至同一个研究文件夹中，以便进行批量处理（1.2.2.1）。
  2. 基于多图谱的T1图像分割（使用MRICloud19）
    1. 登录 https://mricloud.org 上的 "Brain GPS"（首次使用者需注册）。从主菜单中选择 "Segmentation" 工具（图1B）。在 "Segmentation" 下有两个应用程序编程接口（API）选项："T1-MultiAtlas" 用于单个T1图像的分割，"T1-MultiAtlas Batch" 用于批量处理。由于变点分析需要大规模人群数据，因此通常选择批量处理方式。
    2. 在 "T1-MultiAtlas Batch" API 上提交任务。
      1. 将多个Analyze格式图像文件压缩为一个zip文件。点击 图1B 中的 "+.zip" 按钮上传该zip文件。
        注：当前云平台限制每个zip文件夹中最多包含30幅图像。对于大型数据集，可将其拆分为多个zip文件夹分别处理。如有特殊需求，可申请增加单个zip文件中的图像数量。未来随着远程计算资源的扩展，我们可能会提高此限制甚至取消限制。
      2. 填写 图1B 中的必填字段。
        1. 处理服务器：选择 "Computational Anatomy Science Gateway"。
        2. 切片类型：从 "Sagittal"、"Axial" 或 "Sagittal converted to Axial" 中选择。
          注："Sagittal" 指以矢状面方向采集的图像，其平面内视图为前-后（Anterior-Posterior）和头-足（Head-Foot）方向。"Axial" 指以轴向（横断面）方向采集的图像，其平面内视图为左-右（Left-Right）和前-后（Anterior-Posterior）方向。"Sagittal converted to Axial" 指原本以轴向采集但后来被转换为矢状面图像的数据（这类图像通常为具有较长颈部区域的 "Axial" 图像）。
        3. 多图谱库：选择与用户数据年龄范围最接近的图谱库，以优化分割准确性。我们提供了不同年龄范围的预构建多图谱数据集18，例如 "Pediatric 4-8yr"、"Pediatric 8-12yr"、"Adult 22-50" 和 "Adult 50-90"，以及不同版本的图谱。有关图谱版本的信息可访问 https://braingps.mricloud.org/atlasrepo 查询。
    3. 通过 "My job status"（图1C）查看任务状态。任务完成后，将出现一个 "Download Results" 按钮，允许用户下载分割结果的.zip文件。
    4. 可视化结果。对于单个受试者，可在线查看分割结果所得体积（批量处理结果不支持此功能）。
      1. 点击 图1C 中的 "View result" 按钮，页面将跳转至可视化界面（图1D）。分割图的轴向、矢状和冠状视图将叠加在T1加权解剖图像上。左上窗口显示分割脑结构的三维渲染图像。叠加分割图的颜色表示结构体积的z分数。
      2. 通过 图1D 右上方面板调整可视化选项，包括叠加显示开关、叠加透明度、缩放以及切片位置。
      3. 将精细分割分区按不同粒度层级进行归类。在我们的图谱中，定义了五种粒度层级和两种本体关系18,30。分层多级解剖定义的树状视图显示在左下面板（图1D）。点击层级编号可展开对应本体层级的结构，分割图将同步切换至相应层级。
        注：约翰·霍普金斯大学医学院定期每两个月举办一次MRICloud工作坊，提供上述在线操作的手把手教程。工作坊信息请访问 https://braingps.mricloud.org/workshops 查询。
    5. 下载分割结果以供后续分析。将结果解压至用户研究目录中，例如将所有受试者的分割结果统一存放于一个研究目录下，每个受试者各自拥有独立的子文件夹。
      注：结果包括
    • example.img：轴向方向的原始T1图像。
    • example_MNI.img：遵循Talairach坐标的MNI空间中的T1图像。
    • example_7Labels.img 和 example_7Labels_MNI.img：分别在原始空间和MNI空间中的粗略分割结果，包含7个分区（灰质、白质、脑脊液、侧脑室、颅骨和背景）。
    • example_283Labels_M2.img 和 example_283Labels_M2_MNI.img：分别在原始空间和MNI空间中的精细分割结果，包含283个分区（图谱版本V9B）。标签的确切数量取决于所使用的图谱版本。
    • example_corrected_MNI_stats.txt 和 example_MNI_stats.txt：分别在原始空间和MNI空间中各脑部分区体积的统计信息。
    • multilevel_lookup_table.txt：脑部分区的多层级本体定义表。
  3. 进行批量处理以获取人群中的脑体积。使用内部开发的Matlab（www.mathworks.com）批量处理脚本，从各个结果文件夹中提取脑体积，并将所有受试者在各个粒度层级上的体积数据整合到一个电子表格中。通过图形用户界面（GUI）指定输入和输出路径。
    1. 打开Matlab.exe，运行Main.fig，将弹出一个GUI界面（图2A）。
    2. 在 "T1 Volume extraction from MRICloud" 面板（图2A 上方面板）中指定输入项，包括保存已下载分割结果的研究目录（见1.2.5）；以及多层级查找表文件的路径和文件名。
    3. 指定输出电子表格的文件路径和文件名，体积数据将写入该文件。
    4. 点击 "Extract volume" 按钮运行分析。结果可在用户定义的电子表格中查看。
      注：此外，Brian Caffo博士团队开发了一个R语言包，用于处理MRICloud输出结果并进行进一步的统计分析31。该软件包可从 https://github.com/bcaffo/MRIcloudT1volumetrics 下载。

2. 体积数据的变点分析

注意：有关变点模型的理论和数学细节，请参考我们之前的发表文献21,24,23。简而言之，对于亨廷顿病（HD）数据，建立了一个回归模型以定义一个关键的变点（以CAP评分表示），从该点开始，在校正了患者的年龄、性别和颅内体积的影响后，CAP与体积之间的线性回归变得具有统计学显著性。我们自主开发了Matlab脚本及图形用户界面（GUI）（图2A，下图），用于计算各个结构的变点并进行统计分析。这些脚本可根据请求向用户提供。

  1. 计算各个脑结构的变点。
    1. 在 图2A 的“"变点分析"”面板中，指定多层级体积电子表格的文件路径和文件名，该表格根据步骤1.3生成。
    2. 指定输出文本文件的文件路径和文件名，变点分析结果将写入该文件。
    3. 在下拉框中选择进行变点分析的解剖学定义层级和粒度级别（第1–5级）。
    4. 点击"计算变点"按钮，执行变点分析（方法见参考文献23），分析所得的变点结果将保存至输出文本文件中。
  2. 对变点进行统计评估。
    1. 在Matlab图形用户界面（图2A，下方面板）中，设置统计检验参数，包括置换次数（默认10,000次）、自助抽样次数（默认10,000次）以及p值阈值（经错误发现率FDR校正后，默认为0.05）。
    2. 点击"统计检验"按钮运行检验。此步骤完成后，置换检验得到的p值、FDR校正前后的p值，以及变点的标准差和95%置信区间（通过自助法计算）将作为额外列写入输出文本文件。统计检验方法的详细信息见参考文献23,24。
  3. 生成变点图谱（可选）。在Matlab图形用户界面（图2A，下方面板）中，点击"绘制变点图"按钮生成变点图谱。具有统计学显著性的变点值将被映射到MNI空间的解剖图像上，以可视化其空间分布模式。该映射可在不同粒度级别上进行，具体取决于步骤2.1中指定的解剖层级。可使用MRIcro软件将变点图谱叠加在T1加权图像上（图2B）（http://www.cabi.gatech.edu/mricro/mricro/）。

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结果

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

根据1.1-1.3节所述步骤，可从MRICloud获得全脑分割图谱。在当前版本的图谱（V9B）中，最精细的粒度（第5级）共分割出283个脑区，这些脑区可根据特定的本体定义，按不同粒度层级进行归类，例如，从半球到小叶及更小的脑区单元。图3展示了在轴向和冠状面视图中，五种不同粒度层级的两种多层级分割方式。例如，在最粗略的层级上，I型分割定义了端脑、间脑、中脑、后脑和末脑等经典脑区（图3A），而II型分割则采用临床上和影像学中常用的半球、小脑和脑干等结构划分方式（图3B）。本文后续分析采用II型定义，并对左右半球的体积取平均值，因为在亨廷顿病（HD）病理中尚无已知的偏侧性差异。

基于第2.1-2.2节的分割结果，对脑体积进行变点分析。

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讨论

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如本文所示，利用我们的在线平台MRICloud可便捷地实现脑部MRI的全脑分割。基于T1加权MRI的体积标记物已被证明对多种神经退行性疾病具有良好的稳健性和敏感性1,2,3体积测量可用于多种下游分析，例如数学建模、特征选择与分类分析，以辅助临床诊断与预后判断。脑体积的变点分析可对疾病进展过程中脑萎缩进行定量表征。该统计分析采用包含非线性成分的回归模型，以确定在疾病指数进程中脑萎缩的变点。 例如，亨廷顿病（HD）中的CAP评分。与目前大多数研究中广泛采用的传统群体分析相比，变点模型旨在识别脑萎缩的确切起始点，因而能够提供更为精确的脑退变信息。结合自动化全脑分割流程，可获得变点的空间分布图，揭示亨廷顿病进展的时空模式。这一点在亨廷顿病的前症状期尤为重要，因为该阶段是实施治疗干预最有效的时期。

在基于多图谱的图像分割中，提供了多种粒度的脑部分割结果，从而使体积分析能够灵活且可扩展地适用...

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披露

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作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

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我们感谢PREDICT-HD研究团队，特别是爱荷华大学的Hans Johnson博士和Jane S. Pauslen博士，感谢他们慷慨分享MRI数据，并在数据分析与结果讨论中提供了建设性意见。

本工作由美国国立卫生研究院（NIH）资助，资助项目编号为 R21 NS098018、P50 NS16375、NS40068、R01 NS086888、R01 NS084957、P41 EB015909、P41 EB015909、R01 EB000975、R01 EB008171 和 U01 NS082085。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
MATLABMathworksN/A版本 2015b 及以上
Dell 工作站DellDell Precision T5500（Intel Xeon CPU）

参考文献

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T1 MRI MRICloud CAP MATLAB

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