稳定双环氮杂环丙烷离子的制备及其开环反应用于合成氮杂环化合物

摘要

通过2-[4-甲苯磺酰氧基丁基]氮杂环丙烷生成双环氮杂环丙烯𬭩离子，例如1-氮杂双环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐，并利用该中间体与多种亲核试剂发生区域选择性和立体专一性的环扩增反应，制备取代的哌啶和氮杂环庚烷。这一高效的方法使我们能够合成多种含氮杂环化合物，包括天然产物如枫碱（fagomine）、抗疟碱类似物（febrifugine analogue）和巴兰醇（balanol）。

摘要

通过氮杂环丙烷环中的氮原子对适当的离去基团进行分子内亲核进攻，从而消除离去基团，生成双环氮杂环丙烯𬭩离子。此类双环氮杂环丙烯𬭩离子，特别是1-氮杂双环[3.1.0]己烷和1-氮杂双环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐，在亲核试剂对氮杂环丙烷环的开环反应中表现出重要用途；该过程通过释放环张力，区域选择性和立体专一性地生成相应的环扩增氮杂环化合物，例如吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷，并在环上引入多种取代基。本文报道了一种简便且高效的方法，用于制备稳定的1-氮杂双环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐，并通过亲核试剂选择性地进攻桥碳或桥头碳原子，分别得到哌啶环和氮杂环庚烷环。该合成策略使我们能够高效地构建含有哌啶和氮杂环庚烷结构单元的生物活性天然产物，包括sedamine、allosedamine、fagomine和balanol。

引言

在三元环化合物中，氮杂环丙烷的环张力能与环丙烷和氧杂环丙烷相似，可通过开环反应生成多种含氮的环状和非环状化合物^1,2,3。然而，氮杂环丙烷的性质和反应活性取决于环上氮原子的取代基。当氮原子上连有吸电子基团时⁴，该类氮杂环丙烷被称为"活化的氮杂环丙烷"，其本身即具有足够的活性，无需额外的活化试剂即可与亲核试剂发生反应。另一方面，氮原子上带有给电子取代基的"非活化的氮杂环丙烷"则非常稳定，对亲核试剂呈惰性，除非其被转化为氮杂环丙鎓离子（如I_a所示，图1a）^5,6,7。非活化氮杂环丙烷的开环反应受多种因素影响，包括氮杂环丙烷C2和C3碳上的取代基、用于活化氮杂环丙烷环的亲电试剂以及进攻的亲核试剂。由于氮杂环丙鎓离子极易与亲核试剂发生开环反应，因而无法被分离和表征，但通过使用非亲核性抗衡阴离子，已可通过光谱学方法观测到其生成及特性

方案

1. (6R)-1-[(R)-1-苯乙基]-1-氮杂双环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐（4）的合成

1. 4-(的合成R)-[1-(R)-1-苯乙基)氮杂环丙-2-基]丁基 4-甲基苯磺酸酯 (2)
   1. 加入100 mg的4-[(R)-1-((R)-1-苯乙基)氮杂环丙烷-2-基]丁烷-1-醇（1)¹² （0.46 mmol，1.0 当量），140 µL 三乙胺（Et₃N，1.0 mmol，2.2 当量）和磁力搅拌子加入氮气保护下的干燥25 mL双口圆底烧瓶中（N₂）气氛。
   2. 加入无水二氯甲烷（CH₂Cl₂）₂Cl₂使用密封注射器向反应烧瓶中加入5 mL。
   3. 将反应混合物置于冰浴中冷却至0 °C，并搅拌5分钟。
   4. 添加 p向反应混合物中加入对甲苯磺酸酐（164 mg，0.50 mmol，1.10 当量），继续搅拌 45 分钟。
   5. 将反应混合物升温至室温（RT），搅拌30分钟。
   6. 使用薄层色谱法（TLC）监测反应，展开剂为正己烷:乙酸乙酯（EtOAc）（1:1 v/v，比移值 R_f 以0....

结果

4-[(的反应R)-1-(R)-1-苯乙基)氮丙啶-2-基]丁烷-1-醇 (1)¹² 与 p-甲苯磺酸酐和三乙胺在CH中₂Cl₂ 在室温下反应1.0小时，得到相应的2-(4-对甲苯磺酰氧基丁基)氮丙啶 2 产率为96%¹¹. ¹化合物的 H NMR（400 MHz）谱图 2 在 CD中₃不同时间间隔的 CN 显示了 2-(4-对甲苯磺酰氧基丁基)氮丙啶的转化 2 至1-氮杂二环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐 4. 在所有向低场位移的峰中，2.34 ppm 处出现一个明显的四重峰（J = 6.5 Hz）的.......

讨论

哌啶和氮杂环庚烷是许多挽救生命的药物和抗生素中含量最丰富的两类含氮杂环结构，其中包括多种具有生物活性的天然产物¹⁶。为了获得具有不同取代基的对映体纯哌啶（5）和氮杂环庚烷（6），我们开发了一种高效的合成方法：首先由对映体纯的2-(4-羟丁基)氮杂环丙烷制备1-氮杂双环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐，随后在桥碳或桥头碳上发生区域特异性的亲核进攻。该氮杂双环中间体可通过将相应的2-(4-对甲苯磺酰氧基丁基)氮杂环丙烷溶解于乙腈中简便地制得。本方法的关键在于能否高效地制备出在目标位置具有适当取代基、且以纯异构体形式存在的起始氮杂环丙烷。利用该方法，我们成功合成了2-氰基哌啶（5f）、2-乙酰氧甲基哌啶（5h）和3-羟基氮杂环庚烷（6j）等代表性化合物，并均以光学纯形式获得。

所有报道化合物的分析数据均与文献值高度一致，这表明从氮杂双环（4）.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
薄层色谱法 (TLC)	Merck	100390
紫外光	Sigma-Aldrich	Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) 核磁共振波谱仪	Bruker	NA
JASCO P-2000	JASCO	P-2000	用于旋光测定
高分辨质谱 / MALDI-TOF/TOF 质谱分析	AB SCIEX	4800 Plus	高分辨质谱
(2R)-1-[(1R)-1-苯乙基]-2-氮杂环丙烷甲酸 (–)-薄荷醇酯，98%	Sigma-Aldrich	57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-苯乙基]-2-氮杂环丙烷甲酸 (–)-薄荷醇酯	Sigma-Aldrich	57,051-6
三乙胺	DAEJUNG	8556-4400-1L	CAS 号：121-44-8
二氯甲烷	SAMCHUN	M0822-18L	CAS 号：75-09-2
对甲苯磺酸酐	Sigma-Aldrich	259764-25G	CAS 号：4124-41-8
正己烷	SAMCHUN	H0114-18L	CAS 号：110-54-3
乙酸乙酯	SAMCHUN	E0191-18L	CAS 号：141-78-6
硫酸钠	SAMCHUN	S1011-1kg	CAS 号：7757-82-6
氘代乙腈 (acetonitrile-d3)	Cambridge Isotope Laboratories, Inc	15G-744-25g	CAS 号：2206-26-0
乙腈	SAMCHUN	A0127-18L	CAS 号：75-05-8
1,4-二氧六环	SAMCHUN	D0654-1kg	CAS 号：123-91-1
氢氧化钠	DUKSAN	A31226-1kg	CAS 号：1310-73-2
乙酸钠	Alfa Aesar	11554-250g	CAS 号：127-09-3
氢化铝锂	TCI	L0203-100g	CAS 号：16853-85-3
四氢呋喃	SAMCHUN	T0148-18L	CAS 号：109-99-9
叠氮化钠	D.S.P	703301-500g	CAS 号：26628-22-8
氟化铯	aldrich	18951-0250-25g	CAS 号：13400-13-0
四丁基溴化铵	aldrich	426288-25g	CAS 号：1643-19-2
碘化钠	aldrich	383112-100g	CAS 号：7681-82-5
氰化钠	Acros Organics	424301000-100g	CAS 号：143-33-9
硫氰酸钠	aldrich	467871-250g	CAS 号：540-72-7
甲醇钠	aldrich	156256-1L	CAS 号：124-41-4
苄胺	Alfa Aesar	A10997-1000g	CAS 号：100-46-9
苯酚	TCI	P1610-500g	CAS 号：108-95-2
苯甲酸钠	Alfa Aesar	A15946-250g	CAS 号：532-32-1
氘代氯仿 (chloroform-d)	Cambridge Isotope Laboratories, Inc	DLM-7TB-100S/16H-239, 100g	CAS 号：865-49-6
六氘代二甲基亚砜 (dimethyl sulfoxide-d6)	Cambridge Isotope Laboratories, Inc	DLM-10-25, 25g	CAS 号：2206-27-1
甲醇	SAMCHUN	M0585-18L	CAS 号：67-56-1
茚三酮	Alfa Aesar	A10409-250g	CAS 号：485-47-2
磷钼酸水合物	TCI	P1910-100g	CAS 号：51429-74-4
对甲氧基苯甲醛	aldrich	A88107-5g	CAS 号：123-11-5