Method Article

稳定笼 Aziridinium 离子的制备及其开环 Azaheterocycles 的合成

DOI:

10.3791/57572

⸱

August 22nd, 2018

 , 
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

In This Article

Summary

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笼 aziridinium 离子, 如 1-azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐是由 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] 氮丙啶, 用于制备替代的 piperidines 和 azepanes 通过地-和立体环形膨胀与各种亲核试剂。这一高效的协议允许我们准备各种 azaheterocycles, 包括自然产品, 如 fagomine, febrifugine 模拟和 balanol。

Abstract

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笼 aziridinium 离子是通过在氮丙啶环中的氮原子的内部亲核攻击去除适当的离开群而产生的。笼 aziridinium 离子的效用, 特别是 1-azoniabicyclo [3.1. 0] 己烷和 1-azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐突出在氮丙啶环开口由亲核试剂与释放环应变产生相应的环扩张 azaheterocycles, 如吡咯烷, 哌啶和 azepane 与不同的取代基在环上的范围-和立体方式。在此, 我们报告了一个简单和方便的方法, 以制备稳定的 1-杂双环 [4.1. 0] 庚烷磺酸盐后, 选择性环开口通过亲核攻击无论是在桥梁或在桥头碳产生哌啶和 azepane环, 分别。这一综合策略使我们能够高效地制备含有哌啶和 azepane 的生物活性天然产物, 包括 sedamine、allosedamine、fagomine 和 balanol。

Introduction

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在三元循环化合物中, 氮丙啶具有类似的环应变能, 如丙烷和环氧乙烷, 可通过环形开口1、2、3来承受各种含氮循环和非环状化合物。然而, 氮丙啶的特性和反应性取决于环氮的取代基。氮丙啶与一个电子撤退的小组在圆环氮气4, 被叫 "激活的氮丙啶", 被激活与接踵而来的亲核试剂反应, 不用任何另外的活化试剂。另一方面, "非活化氮丙啶" 与电子捐赠取代基在氮气是相当稳定和惰性的亲核试剂, 除非它被激活作为一个 aziridinium 离子作为Ia (图 1a)5,6,7. 非活化氮丙啶环的开启取决于各种因素, 如 C2 的取代基和氮丙啶的 C3 碳、亲电性激活氮丙啶环和传入的亲核试剂。由于亲核试剂对开环反应的高反应性, aziridinium 离子的分离和表征是不可能的, 但它的形成和特征 spectroscopically 与非亲核反负离子

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Protocol

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1. 合成 (6R)-1-[(R)-1-苯)-1-Azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐 (4)

  1. 4-(R)-[1-(r)-1-苯) aziridin 2-基] 丁基 4-磺酸盐 (2) 的合成
    1. 添加100毫克 4-[(r)-1-(r)-1-苯) aziridin-2-基] 氨基正丁-1-ol (1)12 (0.46 毫摩尔, 1.0 equiv), 140 µL 的三乙胺 (Et3N, 1.0 毫摩尔, 2.2 equiv), 和一个磁搅拌棒成烤箱干25毫升双颈圆底烧瓶在氮气 (N2) 大气之下。
    2. 用密闭注射器将无水二氯甲烷 (CH2氯2, 5 毫升) 加入到反应瓶中。
    3. 冷却反应混合物在0°c 使用冰浴和搅动混合物5分钟。
    4. 将对磺酸酐 (164 毫克, 0.50 毫摩尔, 1.10 equiv) 加入到反应混合物中, 再搅拌45分钟。
    5. 将反应混合物加热室温 (RT), 搅拌30分钟。
    6. 用薄层色谱 (TLC) 监测反应, 使用 hexanes: 乙酸乙酯 (EtOAc) (1:1 ....

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Results

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4-[(r)-1-(r)-1-苯) aziridin-2-基] 氨基正丁-1 醇 (1)12与p-磺酸酐和三乙胺的反应在 CH2Cl2在室温为 1.0 h 产生了相应的 2-(4-tosyloxybutyl) 氮丙啶2在96% 产量11。1在不同时间间隔内, 在 CD3CN 中, 2的 H NMR (400 兆赫) 频谱显示了 2-(4-tosyloxybutyl) 氮丙啶2到 1-杂双环 [4.1. 0] 庚烷磺酸盐4的转换.在所有下来的领域转移的峰顶, 一个独特的四重奏高峰在 2.34 ppm (j.......

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Discussion

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哌啶和 azepane 是 azaheterocycles 许多救生药物和抗生素中最丰富的两种, 包括各种生物活性天然产物16。为了获得 enantiopure 哌啶 (5) 和 azepane (6) 与不同的取代基, 我们得以一个有效的合成方法通过形成 1-azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐从 entiopure 2-(4-丁基)aziridne 其次是 regiospecific 亲核攻击在桥梁或在桥头碳。在乙腈中溶解相应的 2-(4-tosyloxybutyl) 氮丙啶, 容易制备 Azoniabicyclic 中间体。当前协议的临界性是, 我们如何有效地准备在纯异构形式的理想位置上适当替换的起始氮丙啶。使用这个协议, 我们能够准备 2-氰基 (5f), 2 acetoxymethylpiperidine (5h) 和 3-hydroxyazepane (6j) 作为代表性的例子, 光学纯形式.......

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Disclosures

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作者声明没有竞争的财政利益。

Acknowledgements

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这项工作得到韩国国家研究基金会 (NRF-2012M3A7B4049645 和 HUFS 研究基金 (2018) 的支持。

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
薄层色谱法（TLC）Merck100390
紫外光Sigma-AldrichZ169625-1EA
Bruker AVANCE III HD （400 MHz） 光谱仪BrukerNA
JASCO P-2000JASCOP-2000用于光学旋转
高分辨率质谱/ MALDI-TOF/TOF 质谱AB SCIEX4800 Plus 高分辨率质谱
（2R）-1-[（1R）-1-苯乙基]-2-氮丙啶羧酸 （–）-薄荷醇酯，98%Sigma-Aldrich57,054-0
（2S）-1-[（1R）-1-苯乙基]-2-氮杂环氮羧酸 （–）-薄荷醇酯Sigma-Aldrich57,051-6
三乙基乙胺DAEJUNG8556-4400-1LCAS 编号：121-44-8
二氯甲烷SAMCHUNM0822-18LCAS 编号：75-09-2
对甲苯磺酸酐Sigma-Aldrich259764-25GCAS 编号：4124-41-8
正己烷SAMCHUNH0114-18LCAS 编号：110-54-3
乙酸乙酯SAMCHUNE0191-18LCAS 编号：141-78-6
硫酸钠SAMCHUNS1011-1kgCAS 编号：7757-82-6
乙腈-d3Cambridge Isotope Laboratories， Inc15G-744-25GCAS 编号：2206-26-0
乙腈SAMCHUNA0127-18LCAS 编号：75-05-8
1,4-二氧六烷SAMCHUND0654-1kgCAS 编号：123-91-1
氢氧化钠DUKSANA31226-1kgCAS 编号：1310-73-2
醋酸钠阿法伊撒11554-250gCAS 编号：127-09-3
氢化铝锂TCIL0203-100gCAS 编号：16853-85-3
四氢呋喃SAMCHUNT0148-18LCAS 编号：109-99-9
叠氮化钠D.S.P703301-500gCAS号：26628-22-8
氟化铯艾尔德里奇18951-0250-25gCAS号：13400-13-0
四丁基溴化铵艾尔德里奇426288-25gCAS号：1643-19-2
碘化钠艾尔德里奇383112-100gCAS号：7681-82-5
氰化钠Acros Organics424301000-100gCAS号：143-33-9
硫氰酸钠aldrich467871-250gCAS 编号：540-72-7
甲醇钠aldrich156256-1LCAS 编号：124-41-4
苄胺Alfa AesarA10997-1000gCAS 编号：100-46-9
苯酚TCIP1610-500gCAS 编号：108-95-2
苯甲酸钠Alfa AesarA15946-250gCAS 编号：532-32-1
氯仿-d剑桥Isotope Laboratories， IncDLM-7TB-100S/16H-239， 100gCAS 编号：865-49-6
二甲基亚砜-d6Cambridge Isotope Laboratories， IncDLM-10-25， 25gCAS 编号：2206-27-1
甲醇SAMCHUNM0585-18LCAS 编号：67-56-1
茚三酮Alfa AesarA10409-250gCAS 编号：485-47-2
磷酸钼酸水合物TCIP1910-100gCAS号：51429-74-4
对苯三酚茴香醛A88107-5gCAS号：123-11-5

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
  2. Yudin, A. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).
  3. Lee, W. K., Ha, H. J.

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Bicyclic Aziridinium IonsAziridine Ring OpeningTosylate PreparationNucleophilic AttackAzaheterocycle SynthesisPiperidine FormationAzepane FormationColumn ChromatographyThin Layer ChromatographyRotary Evaporator

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