本方案描述了在惰性气氛下制备单质镧系元素的方法，并介绍了其在涉及三氟甲基苯并富烯的选择性碳-氟键活化反应中的应用。
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本文内容
摘要
摘要
在多氟代芳香族分子或含三氟甲基的底物中选择性活化一个碳-氟键，为获得难以通过其他合成途径得到的独特含氟分子提供了可能。在能够发生C-F键活化的多种金属中，镧系金属（Ln）是理想的选择，因为它们能形成强的Ln-F键。镧系金属是强还原剂，其Ln3+/Ln 氧化还原电位约为-2.3 V，与Mg2+/Mg 氧化还原电对的数值相当。此外，镧系金属表现出良好的官能团耐受性，且其反应性在镧系元素序列中有所变化，使其成为有机及有机金属转化中精细调控反应条件的合适试剂。然而，由于其亲氧性，镧系金属易与氧气和水反应，因此在储存、操作、制备和活化过程中需要特殊条件。这些因素限制了它们在有机合成中的广泛应用。本文介绍如何在无水条件下，利用手套箱和Schlenk技术现场制备镝金属——类比地，也适用于所有镧系金属。新打磨的金属与氯化铝联用，可引发三氟甲基苯并富烯中C-F键的选择性活化。所生成的反应中间体进一步与硝基烯烃反应，得到一类新的二氟烯烃化合物。
引言
自20世纪70年代末以来，镧系金属在有机合成中已有零星应用1。最初，这些强还原剂因其Ln3+/Ln 氧化还原电位约为-2.3 V，主要被用于芳香化合物的Birch型还原反应和频哪醇偶联反应。自20世纪80年代起，随着镧系金属的可获得性和纯度不断提高，以及处理对空气和水分敏感化合物的方法学和设备的发展，镧系金属的应用范围得以拓展。由钐金属直接与1,2-二碘乙烷或碘反应制备广泛应用的SmI2，是镧系化学领域的一项重大突破2。近年来，研究人员报道了镧系金属新的反应性模式，例如烯丙基卤化物与羰基化合物的Barbier型反应3、涉及二芳基酮4或酰氯5的还原偶联反应、选择性环丙烷化反应6，以及镧系金属与IV族茂金属的联合使用7,8。这些研究表明，镧系金属对多种官能团具有良好的耐受性，且其反应活性在镧系元素序列中存在差异，因而可作为精细调控有机转化反应条件的适用试剂。
有机镧系金属配合物和无机镧系金属盐已被用于芳香族和脂肪族碳-氟键的碳-氟活化反应研究，迄今已有40多年的历史9,10,112014年，首次出现了关于使用单质镱金属实现碳-氟键活化的报道。12. 它展示了Yb与五氟苯发生区域选择性反应，生成 p四氟苯和YbF2最近，我们证明了在氯化铝存在下，多种镧系金属可与三氟甲基苯并富烯反应，生成ε,ε-二氟戊二烯基金属配合物，该配合物可选择性地与多种醛反应，得到新的二氟烯烃。图1)13结果表明，镝金属与氯化铝的组合能够获得最高的产率和最佳的选择性。本文报道了此项工作的拓展，即采用硝基烯烃作为亲电试剂。14，从而区域选择性地生成一类新的二氟烯烃15.
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方案
1. 手套箱外起始材料的准备
- 准备所需设备：烘干的Schlenk管（内置磁力搅拌子）、真空/惰性气体（氩气或氮气）线路以及磁力搅拌器。
- 根据文献方法制备三氟甲基化苯并富烯13。
- 称取三氟甲基化苯并富烯（177 mg，0.65 mmol），加入装有磁力搅拌子的烘干Schlenk管中。
- 用带PTFE衬垫的塑料螺帽密封Schlenk管，并连接至真空管线。
- 开始搅拌，抽真空干燥苯并富烯10分钟。随后用氩气/氮气释放真空，再次抽真空。重复此过程3次。最后，将Schlenk管充入氩气/氮气，严密封闭。
- 将充有氩气/氮气的Schlenk管转移至手套箱中。
2. 在手套箱内制备新鲜刮取的镝金属
- 准备所需设备：氩气/氮气保护的手套箱、电子天平、金属锉刀、镊子、铝箔、坩埚钳、药匙、试管和两个橡胶塞。
- 准备试剂：金属镝和无水 AlCl3。
- 根据本课题组使用手套箱的一般操作规程，将装有苯并富烯的 Schlenk 管、一支试管和两个橡胶塞放入手套箱中；例如，对于小型腔室，抽真空 1 分钟，然后用氩气/氮气释放三次。
- 将一片铝箔放在手套箱内的电子天平上，另一片放在手套箱底部的托盘上用于金属锉削。
- 用镊子牢固夹住金属镝，使用金属锉刀去除其表面的惰性氧化层，直至露出光亮的金属表面。将锉下的金属废弃物弃去。
注意：(1) 锉削时应使用较大的金属块，并避免镊子与锉刀接触，以防其他金属污染镝。 (2) 每种镧系金属应使用独立的金属锉刀，以避免交叉污染。 (3) 废弃的金属粉末应在手套箱外单独处理，使用稀盐酸水溶液淬灭。
警告：镝与盐酸水溶液反应为放热反应，并产生氢气，因此应在敞口烧瓶中进行淬灭，并将烧瓶置于冰浴中。 - 取 freshly 锉好的金属镝（82 mg，0.50 mmol），加入 Schlenk 管中，并用橡胶塞密封。
- 在试管中称取无水 AlCl3（200 mg，1.5 mmol），并用橡胶塞密封试管。
- 将 Schlenk 管和试管从手套箱中取出。
3. 在手套箱外启动碳-氟键活化反应
- 准备所需设备：真空/惰性气体管线（氩气或氮气）、磁力搅拌器，以及带针头的干燥 2 mL 注射器。
- 准备试剂：新蒸馏的无水四氢呋喃（THF）和碘单质。
- 将施兰克管（Schlenk tube）固定在通风橱内的磁力搅拌器上方，并连接至真空管线。在打开施兰克管之前，进行三次抽真空-惰性气体置换循环，并在持续通入氩气/氮气的正压条件下打开。启动磁力搅拌器。
- 将装有 AlCl3 的试管固定在通风橱中，并通过针头连接至惰性气体管线，在持续通入氩气/氮气的正压条件下进行操作。
- 在持续通入氩气/氮气的正压条件下，向施兰克管中加入催化量的碘（10–12 mg）。
- 在氩气/氮气氛围下对带针头的干燥 2 mL 注射器进行吹扫除气。
- 用已吹扫过的注射器吸取 1.5 mL 新蒸馏的无水 THF，并向施兰克管中加入 0.5 mL，得到深棕色溶液（即碘在 THF 中的颜色）。
- 将剩余的 1.0 mL THF 缓慢逐滴加入装有 AlCl3 的试管中，形成微黄色溶液。
注意：根据 AlCl3 的质量，THF 的加入过程可能表现出不同程度的放热反应。 - 趁 AlCl3 溶液仍处于温热状态时，用注射器将其从试管转移至施兰克管中。
- 继续搅拌反应液，直至苯并富烯（benzofulvene）完全消耗。初始阶段，深棕色逐渐消失，得到黄色溶液；随着时间推移，溶液逐渐转变为深绿色浑浊液。
- 反应进行 1 小时后，用毛细管在持续通入氩气/氮气的正压条件下取样，通过薄层色谱法（TLC）监测反应进程，以石油醚作为洗脱剂。
注意：起始原料苯并富烯在 TLC 板上呈亮黄色，其消失可清晰观察到。
4. 硝基烯烃的添加
- 根据文献方法制备4-甲氧基苯基硝基烯烃16。
- 在试管中称取4-甲氧基苯基硝基烯烃（90 mg，0.50 mmol），用橡胶塞密封试管，并通过针头连接在真空线上干燥。
- 当反应混合物中苯并富烯消失后（通过薄层色谱分析确认），在氩气/氮气正压流下将干燥的硝基烯烃加入Schlenk管中。反应混合物颜色将变为黄绿色。
- 通过薄层色谱分析监测反应，直至硝基烯烃完全消耗（通常约1小时）。以石油醚/乙酸乙酯（95/5）作为洗脱剂。
5. 后处理与纯化
- 在敞口施伦克管中，用20 mL二乙醚稀释反应混合物，并加入5 mL 1摩尔的盐酸水溶液进行淬灭。
注意：残留的镝与盐酸水溶液反应为放热反应，会产生氢气，可能导致施伦克管内压力积聚。因此，必须在通风良好的通风橱中于敞口施伦克管内进行淬灭。 - 淬灭反应后，将混合物转移至分液漏斗中。
- 收集有机相至锥形瓶中。用10 mL二乙醚洗涤水相两次，并将每次的有机相合并至同一锥形瓶中。
- 用MgSO4干燥有机相，过滤至已称重的圆底烧瓶中，然后在旋转蒸发仪上减压浓缩，得到呈橙棕色油状的粗产物。
- 通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，先以石油醚作为洗脱剂，以除去非极性的水解副产物；随后逐步提高洗脱剂极性至10:1的石油醚/乙酸乙酯（v/v），即可得到含硝基的二氟烯烃新产物。
注：若使用较长的色谱柱并缓慢梯度增加极性，可实现非对映异构体的分离，以便进行分析。
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结果
这种由镧系元素介导的C-F键活化过程，随后与硝基烯烃反应，可便捷地获得含硝基的二氟烯烃化合物。可能的反应机理如图2所示。与我们先前使用醛作为亲电试剂的工作（图1）13相比，硝基烯烃能够区域选择性地生成1,3-二取代的茚类产物。这一现象可通过硝基烯烃基团体积较大的空间位阻效应加以解释。
为了找到最佳反应条件，我们在此反应中研究了两种不同镧系金属（La、Dy）与AlCl3的组合在硝基烯烃反应中的效果。结果表明，在两种情况下，反应均表现出相似的区域选择性，但非对映选择性均较差。其中，使用Dy时的产率明显高于La，因此我们继续采用Dy/AlCl3体系进行后续研究，这与我们此前关于醛类化合物的报道一致13。...
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讨论
该方案涉及高反应性、对空气和水分敏感的镧系金属操作。因此，整个反应过程必须在干燥惰性气体氛围下进行，所有起始原料（包括溶剂）在使用前必须非常洁净并充分干燥。
与购买预先锉好的金属相比，现用现锉金属具有两个优点：（i）购买金属块或铸锭的成本显著更低；（ii）由于预先锉好的金属在储存过程中表面会发生钝化，而现用现锉的金属表面钝化较少，因此反应活性更高。
所述实验步骤包含两个关键环节：（i）通过锉削获得具有光泽的镧系金属片以进行金属前处理，以及（ii）通过加入少量碘来启动碳-氟键活化过程，并使用小体积的四氢呋喃（THF）溶剂进行反应。
该反应的优势在于其包含两个特征性的颜色变化，可直接指示反应进行是否顺利，以及在出现问题时应从何处着手进行调整。第一个颜色变化是深棕色的碘颜色逐渐消失，在碳-氟键活化过程结束时，溶液变为深绿色且浑浊。第二个颜色变化是在加入硝基烯烃后，溶液转变为黄绿色。如果这些颜色变化未出现，则可能是起始原料或溶剂存在问题。
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披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
感谢法国国家研究局（ANR-15-CE29-0020-01，ACTIV-CF-LAN）、法国国家科学研究中心（CNRS）、ICMR、兰斯-香槟-阿登大学、ENSCM 和 ICGM 提供的经费支持。感谢 Carine Machado 和 Anthony Robert 在电子轰击质谱（EI-MS）和核磁共振（NMR）分析方面提供的帮助。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 镝锭 | Strem | 93-6637 | 置于氮气/氩气下保存 |
| 无水氯化铝 | Alfa Aesar | 88488 | 置于氮气/氩气下保存 |
| 碘（分析纯，99.5%） | Across Organics | 212491000 | |
| 四氢呋喃（GPR Rectapur） | VWR Chemicals | 28552.324 | 使用前经钠/二苯甲酮干燥并蒸馏 |
| 手套箱 | MBraun | 置于氮气氛围下 |
参考文献
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