本文介绍了一项研究方案，旨在比较基于橄榄油的3CB制剂与基于大豆油的CoB制剂在需要肠外营养的成人患者中的有效性、安全性和输注特性。研究结果表明，与大豆油制剂相比，基于橄榄油的3CB制剂具有非劣效性且耐受性良好。
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摘要
摘要
目前尚缺乏充分证据精确评估橄榄油型三腔袋（3CB）与大豆油型混合配置袋（CoB）在住院成年患者中应用时在疗效和安全性方面的差异。本研究设计了一项多中心、随机、前瞻性、开放标签、非劣效性试验方案，旨在比较需要接受肠外营养（PN）的中国成年外科手术患者使用橄榄油型3CB与大豆油型CoB制剂在疗效、安全性及分布方面的差异。受试者通过交互式语音或基于网络的识别系统，根据随机编码被随机分配至任一研究治疗组。随机化过程进一步根据研究中心和手术类型进行分层。两个治疗组接受相似的热量和蛋白质摄入量。此外，两种研究制剂的氨基酸组分构成相似。两种PN制剂的唯一差异在于脂质成分。研究治疗的给药持续时间为术后最少5天，最长14天。主要疗效终点为研究第5天的血清前白蛋白水平。若治疗差异的95%置信区间（CI）下限的反对数值至少为0.80，则判定为非劣效。其他疗效指标包括治疗制备时间、达到耐受经口营养所需时间、相关感染并发症、住院时长，以及对营养、炎症、代谢和氧化应激标志物的实验室评估。本研究共纳入458例患者。结果显示，橄榄油型3CB在疗效上非劣于大豆油型CoB，且耐受性良好。橄榄油型3CB组的感染率显著较低。因此，本研究可为未来关于脂肪乳剂及3CB的研究提供参考依据。
引言
肠外营养是多种疾病综合治疗的重要组成部分，适应证范围广泛，如重大胃肠道手术、短暂性肠内营养不耐受、严重烧伤、昏迷患者，或危重病患者的治疗。随着静脉（IV）营养制剂的改进以及对治疗实施相关知识的不断深入，静脉营养的给药已能够安全且临床有效。这些特性在代谢应激患者中尤为重要1。
肠外营养通常通过在医院药房将配制好的营养物质混合后给予患者。将全肠外营养液从单一组分进行配制是一个多步骤、耗时较长的过程，且存在较高的人为错误风险。近年来开发了三腔袋（3CB）系统，其中各个组分通过非永久性可破裂密封隔开。三腔袋包含葡萄糖溶液、氨基酸溶液和脂肪乳剂，可选择是否添加电解质。在使用前，需打破分隔三腔袋各组分的密封，使各腔室内容物得以混合。三腔袋的优势包括提高各组分的物理化学稳定性、减少配制过程中的污染风险，以及简化肠外营养制剂的配制步骤2。
脂肪乳剂是肠外营养（PN）配方中的重要成分，其临床效果因所含脂肪酸的组成不同而有所差异。以大豆油为基础的脂肪乳剂主要含有长链亚油酸（ω-6 多不饱和脂肪酸 [ω-6 PUFA]），具有较强的促炎作用。实验数据表明，在应激和创伤状态下，富含ω-6 PUFA的脂肪乳剂可能加剧炎症反应，并增加感染风险3。相比之下，以橄榄油为基础的脂肪乳剂主要含有长链油酸（ω-9 单不饱和脂肪酸 [ω-9 MUFA]），对免疫系统的影响呈中性3,4。用橄榄油来源的ω-9 MUFA替代大豆油来源的ω-6 PUFA，可提高肠外营养的安全性，并进一步拓展其临床应用范围5,6。然而，目前关于这方面的临床数据仍然有限。
因此，本研究旨在评估两种不同脂肪乳剂的感染发生率，这两种脂肪乳剂的亚油酸含量不同；此外，主要目标是比较3CBs与CoBs在提供肠外营养（PN）时的安全性和有效性。该评估在因各种原因无法、不足以或不宜接受肠内营养的住院成年手术患者中进行。
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方案
本研究为一项前瞻性、随机、多中心、阳性对照、平行分组的临床试验，研究方案已获得上海第六人民医院伦理委员会批准。
1. 患者招募与入组
- 根据方案中规定的纳入标准招募患者。在预定手术前不超过3天，获取患者的知情同意并进行筛选评估。
- 根据随机化方案，将入选的受试者随机分配至两种研究治疗方案之一（基于橄榄油的3CBs或基于大豆油的CoBs）。
- 对接受手术但未计划在手术后进行术前肠外营养（PN）的受试者进行随机分组（图1）。对接受手术且计划在术前接受PN的受试者进行随机分组（图2）。对未计划接受手术但符合入组标准的受试者进行随机分组（图3）。
- 数据管理人员、生物统计学家和/或中心实验室人员在分配研究治疗方案时无需设盲。
- 对指定的药师进行揭盲，以准备研究治疗药物。将设盲的数据录入数据库。在数据库锁定后，方可公布治疗组分配信息。
注：本研究中，研究治疗方案的分配由研究现场的药师负责。 - 根据随机化列表中的随机化编码，使用交互式语音识别系统/交互式网络识别系统（IVRS/IWRS）进行患者编号的分配。
- 在每个研究中心内，根据研究中心和手术类别（无手术、中等复杂性手术和高复杂性手术，即每种手术类型根据其复杂程度和手术时长进行分类）进行分层随机化。此外，在随机化编码算法中需明确区组大小。
2. 研究人群
- 纳入标准
- 若受试者满足以下所有标准，则将其纳入研究：
- 确保受试者为18至80岁的男性或女性。
- 确保受试者为住院患者，且在纳入研究前住院时间少于14天。
- 确保受试者因肠内营养不可行、不足或不适宜而需要肠外营养（PN）。
- 确保受试者能够完成至少5天的研究治疗，并具有功能正常且可见的外周静脉以供静脉输注PN。
- 若受试者满足以下所有标准，则将其纳入研究：
- 排除标准
- 若受试者满足以下任一标准，则将其排除出研究：
- 若研究者判断患者自研究治疗开始起预期寿命少于6天，则予以排除。
- 若患者对任何研究治疗药物的单一成分已知存在超敏反应，则予以排除。
- 若患者在纳入研究前30天内使用过禁用药物（例如糖皮质激素或抗肿瘤化疗药物），则予以排除。
- 若患者确诊存在明确的临床相关严重疾病，导致无法纳入研究（例如纽约心脏病协会IV级的充血性心力衰竭）或无充分代偿的重度肾功能不全（例如血液滤过、血液透析或腹膜透析等），或已知患有慢性活动性肝炎，丙氨酸氨基转移酶（ALT）>正常值上限（ULN）的4倍，天冬氨酸氨基转移酶（AST）>ULN的4倍；总血清胆红素>ULN的2倍；人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史，则予以排除。
- 若患者确诊存在与氨基酸代谢相关的先天性异常（例如苯丙酮尿症、枫糖尿症、同型半胱氨酸尿症或酪氨酸血症等），或存在重度血脂异常且甘油三酯水平>ULN的2倍或>4.52 mM（>400 mg/dL），则予以排除。
- 若患者存在重度高血糖；血清葡萄糖水平>20 mM（>360 mg/dL）；以及存在临床相关的血浆电解质异常，例如钠（<130 mM 或 >150 mM）、钾（<3.0 mM 或 >5.5 mM）、镁（<0.70 mM 或 >1.10 mM）、钙（<2.0 mM 或 >3.0 mM）或磷（<0.96 mM 或 >1.62 mM），则予以排除。
- 排除妊娠或哺乳期患者。
- 若患者此前已参加本研究，或在本研究入组前30天内或同时期参加过任何研究性药物或器械的研究，则予以排除。
- 根据研究者意见，若存在任何使受试者不适合参与试验的原因，亦可予以排除。
- 若受试者满足以下任一标准，则将其排除出研究：
- 患者治疗或评估的终止
- 研究治疗的中止/提前退出研究
- 若患者在手术后不再符合纳入或排除标准（在复苏室或刚转入外科病房时进行评估），则予以排除。
- 若已入组的患者在手术后继续参与研究，但研究治疗提前终止（即术后研究治疗完成时间不足<5个完整天），则予以排除，并视为患者已中止治疗。
- 退出研究
- 若患者不再满足纳入或排除标准，则使其退出研究。
- 若患者发生不良事件（AE）或出现并发疾病、状况或手术并发症，可能影响其继续参与研究，则使其退出研究。
- 若患者自愿撤回对研究的知情同意/授权，则使其退出研究。
- 若发现患者违反研究方案，且医生认为终止其参与研究符合其最佳医疗利益，则使其退出研究。
- 研究治疗的中止/提前退出研究
3. 方法与临床参数
- 疗效评估
- 在第5天评估血清前白蛋白水平这一主要疗效结局指标。
注：次要疗效参数包括：- 研究治疗的准备时间（表1）
- 达到口服营养耐受所需的时间
- 感染并发症
- 住院时长
- 营养标志物：白蛋白和脂肪酸（包括亚油酸、油酸、花生四烯酸和二十碳五烯酸）
- 感染和炎症标志物：包括降钙素原、C反应蛋白、白细胞介素-6和细胞间黏附分子-1
- 氧化应激标志物：包括丙二醛和F2-异前列腺素
- 代谢标志物：包括尿液中的代谢产物（尿素氮、尿中3-甲基组氨酸）；代谢相关的激素标志物（甲状腺功能检测、皮质醇、生长激素、胰岛素样生长因子-1 [IGF-1] 和睾酮）
- 根据评估时间表（表1）指定的时间点，通过与外周静脉输注研究治疗药物相对侧肢体的外周静脉采集静脉血。
- 将样本送至中心实验室进行疗效参数分析。血液学检测使用含EDTA抗凝剂的试管；血清生化和血清学检测使用不含添加剂的普通血清管。
- 每份样本采集2–3 mL血液。若检测在采样后4小时内进行，将血液储存于4 °C冰箱中。
- 根据评估时间表（表1），收集6小时内的尿液。记录相应治疗日的尿液收集总量，并储存于4 °C冰箱中。从收集的尿液中取出一份等分试样，送至中心实验室进行疗效参数分析。
- 在第5天评估血清前白蛋白水平这一主要疗效结局指标。
- 安全性评估
注：本研究中的安全性评估包括：- 不良事件和严重不良事件（SAE）
- 生命体征评估和体格检查结果，包括体重以及研究者对注射部位的评分
- 临床实验室检查：血液学、血清化学、尿液分析以及研究者认为必要的其他实验室检查
4. 研究处理方案
- 剂型与给药方式
注：本研究中，治疗方案旨在通过含有 910 kcal/1.5 L 的全营养混合液（PN）提供每日每公斤体重 25 千卡（kcal/kg/day）的能量，其中葡萄糖与脂肪的热量比为 62:38，含氮量为 5.4 克（g）/1.5 L。研究治疗的输注时间为 12 至 22 小时。- 对于治疗 A（试验性治疗），其包含基于橄榄油的三腔袋（3CBs），使用葡萄糖（D-葡萄糖）溶液（最终混合浓度为 80 g/L）并含钙（最终混合浓度为 2 mmol/L）；中间腔室含有 15 种氨基酸溶液（最终混合浓度为 22 g/L），以及电解质，包括钠（最终混合浓度为 21 mmol/L）、钾（最终混合浓度为 16 mmol/L）、镁（最终混合浓度为 2.2 mmol/L）和磷酸盐（最终混合浓度为 8.5 mmol/L）；较小的外层腔室含有脂肪乳剂，其中 80% 为橄榄油，20% 为大豆油（最终混合浓度为 20 g/L）。
- 对于治疗 B（对照治疗），使用一种配制的三元 PN 混合液，其体积、能量、氮含量及葡萄糖与脂肪的热量比与治疗 A 相同。该混合液包含基于大豆油的二腔袋（CoBs）、复合氨基酸和脂肪乳剂，在药房配制成 1.5 L 的混合液。
- 向各研究中心提供一张详细列出不同体重对应配方组成的表格，以确保处方的一致性。可根据不同患者的临床需求，允许在任一治疗组中添加电解质、维生素、矿物质和微量元素。
- 通过外周静脉导管使用输液泵进行给药。若因外周静脉完整性问题导致无法或不宜经外周静脉输注，则通过经外周置入的中心静脉导管或中心静脉通路进行研究治疗的输注。在输注开始的第一个小时内逐步增加流速。
- 每日输注量为 46.6 mL/h，输注时间应控制在 12 至 22 小时之间。在第一个小时内逐步增加流速（首小时为 50–100 mL/h）。根据给药剂量、每日液体摄入量及输注持续时间调整给药速率。输注速率不得超过 150 mL/h。
- 治疗时间至少为 5 天，最长可达 14 天。在第 1 至第 5 天，仅给予研究治疗（即 PN）。从第 6 天起直至研究期结束，允许在研究治疗基础上添加口服液体营养，以满足计算得出的每日营养需求。
- 当受试者通过口服液体营养摄入至少达到计算所需每日营养量的 80%，或已完成第 14 天的研究治疗（以先发生者为准），即停止研究治疗。
- 对于符合终止或退出标准的患者，应停止治疗。治疗完成或终止后，对受试者执行治疗结束后的相关程序。
- 禁用药物与疗法
- 在临床试验期间（从筛选期至研究治疗期结束），不得向受试者额外给予脂肪或氨基酸。在入组前 30 天内禁止使用糖皮质激素。
- 仅在医学必要时，才可在临床试验期间（从入组至研究治疗期结束）使用糖皮质激素。同样，在入组前 30 天内禁止使用抗肿瘤化疗药物，无论其用于癌症治疗或其他疾病。
- 仅在医学必要时，才可在临床试验期间（从入组至研究治疗期结束）使用抗肿瘤化疗药物。所有合并用药需记录在病例报告表（CRFs）中。
- 允许在随机化至研究治疗终止期间，使用含葡萄糖的静脉输液溶液以维持体液状态。
- 允许使用的药物与疗法
- 需经静脉途径给药的药物应使用生理盐水溶液稀释；但如果药物使用含葡萄糖的静脉溶液稀释，则每种药物的稀释体积应限制在 50 mL 以内。
- 将这些药物记录在病例报告表（CRFs）中，包括所用静脉溶液作为稀释剂的具体类型。为治疗低血糖可使用葡萄糖溶液，并将详细信息记录在病例报告表中。
- 若其他合并治疗（如药物、血液及血浆输注产品、白蛋白及其他治疗）为市售可得，则不限制其使用。应详细记录所有医疗治疗（包括维生素、电解质和微量元素）的剂量和使用持续时间。
5. 统计学方法
注意：本非劣效性试验的样本量计算假设真实比值为1，变异系数为0.5，非劣效性界值为20%。基于上述所有假设，每种研究治疗组需98例患者，可为主要疗效终点指标（即第5天的前白蛋白水平）在组间比较中提供90%的检验效能以声明非劣效性。
- 为达到主要疗效评估所需的总共 400 例受试者，随机纳入约 500 例受试者。样本量的确定基于以下假设：在第 5 天分析前，最多有 20% 的随机化受试者可能退出研究。
- 由于意向性治疗（ITT）人群是人口学及其他基线特征的主要分析人群，需对两种治疗组进行统计推断。
- 采用方差分析（ANOVA）比较连续型数据，采用卡方检验/Fisher 精确检验比较分类数据。若某些变量存在显著不平衡情况，则通过协变量调整和亚组分析重新评估结果。
- 采用协方差分析（ANCOVA）模型分析经对数转换的主要疗效终点指标。在该模型中，治疗组别和研究中心为主效应，基线血清前白蛋白为协变量。
- 检验两个主效应之间的交互作用，若其统计学上无显著性，则从模型中移除。计算橄榄油型三腔袋（3CBs）相对于大豆油型共混袋（CoBs）的最小二乘几何均值比及其双侧 95% 置信区间（CI）。
注：主要比较假设为橄榄油型 3CBs 在提高或维持血清前白蛋白水平方面非劣效于大豆油型 CoBs。若治疗差异 95% CI 下限的反对数至少为 0.80，则认定为具有非劣效性。 - 采用 Kruskal-Wallis 检验分析不同治疗组之间研究治疗准备时间（第 1 至第 5 天）的差异。
- 采用 Kaplan-Meier 方法总结达到口服营养耐受所需的时间，并通过 log-rank 检验进行比较。脂肪酸（如亚油酸和油酸）、感染与炎症标志物、氧化应激标志物、营养标志物及代谢标志物的分析方法与主要终点一致，即采用以治疗组别和研究中心为主效应的 ANCOVA 模型。同时计算橄榄油型 3CBs 相对于大豆油型 CoBs 的最小二乘几何均值比及其双侧 95% 置信区间。
- 对于安全性变量，在两个治疗组之间进行统计学比较。采用方差分析（ANOVA）比较连续型数据；采用卡方检验/Fisher 精确检验比较分类数据。采用带修正ridit评分的Cochran-Mantel-Haenszel检验比较不良事件（AE）的发生关系及其严重程度。
- 使用统计分析软件完成全部统计分析。将 p 值 <0.05 视为具有统计学显著性。
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结果
患者流向
在签署知情同意的480例患者中，共有458例患者被纳入研究并完成随机分组。意向性治疗（ITT）人群包括所有随机分组的患者，其中226例属于试验组，232例属于对照组。安全性人群共包括453例患者，其中222例属于试验组，231例属于对照组。改良意向性治疗（mITT）人群共包括443例患者，其中219例属于试验组，224例属于对照组（图4）。
共有373例患者构成符合方案集（PP）人群，其中183例在试验组，190例在对照组。两组中因不良事件（AEs）和患者撤回知情同意而中止研究的患者比例相似（图4）。
人口统计学与基线临床特征
两个治疗组患者（意向治疗人群）的人口统计学和基线临床特征具有可比性。总体患者中，61%为男性。大多数患者被认定为汉族（95%），平均年龄为56岁。共有62%的患者接受了高复杂性手术，平...
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讨论
随机临床试验方案是一份具有多重用途的文件。它不仅为研究者开展试验提供指导，还使伦理委员会和机构审查委员会了解为保护受试者的安全与权益所采取的适当措施。合理的试验设计对于临床试验的成功至关重要。人们普遍认为，试验的设计与其成败密切相关8。
此外，干预组和对照组的选择是方案设计中的关键步骤。对于无法通过饮食或肠内营养获得足够营养摄入的患者，复合型肠外营养（PN）是目前实施肠外营养治疗的标准方法。使用安慰剂对于需要静脉营养以预防或治疗营养不良的患者而言不符合伦理要求。因此，本研究采用活性治疗（即复合型PN混合液）作为对照，而非安慰剂，以维持受试者所需的护理标准。选择复合型PN混合液的另一个原因是本研究明确的研究目的。这使得两组能够接受相似的热量（主要来自葡萄糖和脂质）和蛋白质摄入量。此外，两种研究用营养制剂含有相似的氨基酸成分。PN配方中唯一有意设置的差异在于脂质来源。
在临床试验中，双盲设计是更优的选择。本研究未采用盲法并非不切实际，而是因为根据基本的临床实践，临床医生或护士需确保肠...
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披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
本研究由Baxter Healthcare公司赞助并提供资金支持，该公司是OliClinomel N4的制造商/被许可方。ProScribe的使用符合全球良好出版实践指南的要求。
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重印与许可
