机械通气ICU患者伤害性感受评估的客观性研究：一项利用瞳孔测量法与伤害性屈肌反射的可行性研究

摘要

尽管已开发出创新的客观疼痛评估工具，但对于完全无法与外界交流的麻醉患者而言，疼痛评估仍然具有挑战性。在本项目中，对重症监护病房中接受机械通气的成年危重症患者的瞳孔扩张反射和伤害性屈曲反射进行了评估。

摘要

客观伤害性感受评估和最佳疼痛管理的概念日益受到关注。尽管未解决的疼痛或过度镇痛镇静的短期和长期负面影响已为人所知，但在无交流能力的危重症成人患者中，充分的伤害性感受监测仍然具有挑战性。在重症监护病房（ICU）中，常规伤害性感受评估由责任护士使用行为疼痛评分（BPS）对机械通气患者进行。这种评估方法受限于药物使用（例如，神经肌肉阻滞剂）以及第三方对伤害性感受评估本身固有的主观性。

本文介绍了两种伤害性感受反射检测设备作为客观评估疼痛的工具：瞳孔扩张反射（PDR）和伤害性屈肌反射（NFR）。这些测量工具具有无创性和良好的耐受性，可为临床医生和研究人员提供关于两条不同伤害性感受处理通路的客观信息：（1） 与疼痛相关的自主神经反应性 以及（2）躯体感觉系统的上行组分。目前，PDR和NFR测量的应用仅限于专业的疼痛门诊和研究机构，原因在于人们普遍认为这些操作技术要求高或耗时较长，甚至由于对其存在缺乏了解所致。

本研究聚焦于上述两种伤害性反射评估方法，评价了其作为日常临床实践中生理疼痛测量方法的可行性。探索用于评估无意识患者镇痛水平的新技术，可能进一步改善个体化药物治疗及与患者相关的结局指标。因此，未来的研究必须包含在真实临床环境中开展的大规模设计严谨的临床试验。

引言

重症监护病房（ICU）中的许多危重患者在日常护理或进行诊断、治疗操作期间容易经历疼痛。伤害性刺激评估不足以及随之而来的疼痛管理欠佳，可能会增加患者的应激和焦虑¹。持续性疼痛不仅会升高循环中的儿茶酚胺水平，损害组织灌注并减少氧输送²，还会激活分解代谢性高代谢状态，从而导致高血糖、脂肪分解和肌肉流失。所有这些因素均会损害愈合过程，并增加感染风险^3,4,5,6。

根据国际疼痛研究协会（International Association for the Study of Pain, IASP）的声明，临床医生必须使用对所有患者均有效的疼痛评估工具，而患者自述仍是疼痛评估的金标准。然而，在许多情况下患者无法进行交流，尤其是因重症疾病或接受机械通气（MV）时。近年来，人们对重症监护病房（ICU）患者相关结局指标的关注日益增加，这进一步凸显了在患者无法表达疼痛与不适时，建立结构化且可靠的伤害性刺激评估技术的迫切需求。然而，由于缺乏特异性强、可重复且可行的监测工具，满足这一需求的努力一直受到阻碍。近年来，大量研究致力于为医生提供更为客观的伤害性刺激参数。然而，许多在ICU中开展的研究聚焦于将生命体征作为疼痛评估的潜在替代指标，但这些研究恰恰表明不应将血压或心率作为疼痛的特异性参数^7,8。

正如先前研究报道，未处理的疼痛会显著影响患者的预后，因此应始终独立于生命体征进行评估，且评估不应受到患者沟通能力受限的影响^{7,8,9,10,11,12}。由于已知疼痛会带来诸多不良后果，这种客观的伤害性刺激评估方法已获得广泛支持。尤其在重症监护病房（ICU）患者中，疼痛的生理和心理影响可能十分显著且持续时间较长，可明显降低与健康相关的生活质量^13,14。

目前尚无适用于大量危重患者的客观疼痛监测方案。在重症监护病房（ICU）患者中实施客观评估工具，可优化疼痛管理，从而预防中枢敏化综合征的发生。此外，还可减少阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）、疼痛慢性化以及长期与疼痛相关的疾病负担。最后，伤害性反射评估工具的应用可能为新药理学镇痛化合物的测试提供一个独特的转化研究平台。

本研究方法的目的是概述技术要求，并精确描述用于评估非交流性重症监护病房（ICU）患者伤害性感受反射的实验方案。总体而言，我们旨在为客观疼痛测量工具在ICU以及其他需要对镇静或昏迷患者进行评估的情境中的应用提供全面指导。

2016年10月至2017年12月期间，入住重症监护病房（ICU）的昏迷成年危重患者被筛选纳入研究。所有患者均接受机械通气，并采用严格的镇痛镇静方案，方案中包含丙泊酚/瑞芬太尼或丙泊酚/舒芬太尼，这两种方案是本院最常用的镇痛镇静方案。排除标准包括：有眼科手术史、已知瞳孔反射异常、霍纳综合征或艾迪氏综合征、既往眼部外伤、颅神经病变或由创伤性脑损伤、肿瘤压迫或出血、暴发性卒中引起的急性颅内高血压、已知会影响反射活动的糖尿病相关（多发性）神经病变或其他神经系统疾病、体内或体外治疗（如起搏器、主动脉内球囊反搏、体外生命支持）、慢性阿片类药物使用（>3个月）、年龄<18岁，以及使用可能干扰瞳孔反应的眼部滴剂（阿托品、去氧肾上腺素）、α2肾上腺素能激动剂¹⁵，或使用不符合纳入标准所述的其他镇痛镇静方案及神经肌肉阻滞剂。

受试者的基线人口学特征和医学数据，包括简化急性生理学评分 II（SAPS II）,¹⁶ 从数字患者数据管理系统中提取例如，Metavision）。

疼痛评估

对重症监护病房（ICU）患者进行筛选以确定是否符合研究入组标准，筛选过程需依据患者的病史和入院诊断，以评估上述入组与排除标准。生理反射在ICU真实环境条件下进行评估：未对温度或噪声控制进行任何特殊调整。反射评估在白天工作时段于患者个体病房内进行，室温约为20 °C。所有生成的数据（反射特征）均可通过两台设备中的任意一台进行存储，前提是已在触摸屏显示器上启用该存储功能。

瞳孔对光反射的测量

采用瞳孔测量仪通过红外视频记录来评估瞳孔对光反射（PDR），以定量评价瞳孔大小。为实施标准化伤害性刺激，在左侧上臂正中神经支配区域的皮肤经过准备后，放置两个低阻抗的Ag-AgCl电极（图1）。电流固定为60毫安（mA），最大可接受电阻为5千欧姆（kOhms），由此确定电压上限为300伏特（V）。

采用内置的瞳孔疼痛指数（PPI）测量程序进行瞳孔扩张反应（PDR）评估，该程序可生成自动电刺激模式以进行动态瞳孔反射评价。通过逐渐增加强度（从10 mA至60 mA，步长为10 mA，持续时间为1秒，脉冲宽度为200 µs）施加标准化有害刺激，直至瞳孔扩张超过13%（[最大直径 - 最小直径]/最大直径 × 100）或达到60 mA的最大刺激强度。当达到预设标准时，刺激将自动中断，并显示PPI评分（表1）。记录基础瞳孔大小（标准化有害刺激前）、瞳孔反射幅度（PRA）、刺激强度及PPI评分。PDR测量持续时间根据所需刺激次数在2至16秒之间。

多项研究建议在无交流能力的重症监护病房成人患者中使用瞳孔测量法。Paulus 等 证明，瞳孔对光反射（PDR）评估可预测气管吸痰过程中的镇痛需求¹⁷。此外，该方法可能能够揭示不同水平的镇痛状态，并对不同类型的有害操作具有区分能力^18,19。最近，由于特定PDR评估方案所使用的刺激电流较低，科学界对其应用产生了兴趣。本研究中提出的PPI方案此前已在麻醉成人中进行过研究，结果显示PDR与阿片类药物使用之间存在显著相关性²⁰。此外，Sabourdin 等²¹ 证明，PDR可用于指导个体化术中瑞芬太尼给药，从而减少术中阿片类药物消耗以及术后补救性镇痛需求。

伤害性屈肌反射的测量

为了评估初级传入纤维在将伤害性信号从外周伤害性感受器传递至交感干过程中的作用，对伤害性屈肌反射（NFR）进行了检测。反射的诱发是在Aδ纤维被激活后，由脊髓背角内神经元之间复杂的相互作用介导的²²。Rhudy及其同事描述了RIII反射，即伤害性屈肌反射的一种高阈值伤害性特征的晚期反应，在伤害性感受器激活后，通过肌电图（EMG）在股二头肌上记录得到²³。

通过位于外踝处的经皮Ag-AgCl电极施加逐渐增强的电刺激，激活纯感觉性的腓肠神经。通过肌电图记录评估反射反应的时间和幅度（图2；经医学博士、Dolosys GmbH执行董事Jan Baars许可转载）。

根据 Willer 等人 的方法，利用所述的反射记录装置，诱发 NFR 所需的刺激强度（阈值追踪）可作为与主观疼痛评分相关的客观伤害性感受评估指标^{24,25,26,27,28}。此后，大量研究致力于识别反射特征（主要是反射阈值和波幅）及其与清醒成人疼痛强度感知的相关性。这些研究表明，反射阈值和反应波幅与疼痛强度密切相关^27,29,30。此外，标准化的 NFR 评分标准，例如反射峰值和平均反射 EMG 活动，可作为定义该 NFR 的可靠标准^23,31,32。根据近期研究，尽管这些用于界定 NFR 的反射特征源于经验推导，但仍表现出良好的重测信度^33,34。NFR 记录的持续时间取决于诱发 NFR 所需的刺激强度以及相应的刺激次数（最大 100 mA），在考虑步进范围（0.5 mA - 2 mA）、刺激间隔为 8 秒并附加 20% 的随机化以避免可能的适应现象、以及刺激后 90 - 180 ms 的反射窗口³⁵ 的情况下，记录时长介于 5 至 15 分钟之间。

方案

本单中心队列研究在获得比利时安特卫普大学医院机构审查委员会和伦理委员会批准后（研究编号：16/33/334），依据国际人用药品注册技术协调会-药物临床试验质量管理规范（ICH-GCP）和《赫尔辛基宣言》的伦理标准进行。研究在启动前已在Clinicaltrials.gov注册（NCT02916004）。

所有纳入的患者在进入研究前均按照医院标准镇静方案进行镇静。根据ICU医师设定的里士满躁动-镇静量表（Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS）对患者进行滴定镇静。在纳入研究前，患者应达到RASS -4的镇静水平。所有患者均根据ICU镇痛镇静方案，常规调整至行为疼痛评分（Behavior Pain Scale, BPS）为3分。

注意：不建议仅根据记录的疼痛反射的兴奋性来确定治疗措施。在解释测量结果时，必须考虑对反射弧传出支可能产生的影响。与未镇静的患者相比，接受镇静或麻醉的患者疼痛反射阈值更高。在进行反射评估时，可能需要使用较大的电流。建议监测生理参数（心率、血压、呼吸频率）。

1. 安全注意事项

1. 检查是否存在可能影响噪声控制的混杂因素（如其他设备、交替式床垫）。
2. 确认环境温度是否处于正常范围内。

2. 受试者的体位摆放

1. 将患者置于床上，保持髋关节屈曲120°，膝关节屈曲130–160°。
2. 使腕部掌侧朝上。
3. 在记录反射时，确保未测量的眼睛闭合。

3. 电极应用前的皮肤准备

注意：这将降低电极阻抗。

1. 剪除或剃净敷贴部位的毛发。
2. 检查敷贴部位，确保其清洁干燥。如有必要，可用肥皂和水清洗皮肤以去除润肤产品，并用干燥的毛巾或纱布轻轻擦拭皮肤。
3. 使用现有的研磨材料对敷贴部位进行摩擦处理。应使用皮肤准备纸在较大范围内进行摩擦，而非仅单次划过。
4. 皮肤准备完成后，立即贴上每个电极。

4. 瞳孔对光反射（PDR）评估中电极的放置

注意：有关电极应用的概述，请参见图示。在测量轨迹中，磁场和电场可能表现为背景噪声或其他伪迹。使用以下方案时，可接受的最大噪声水平设定为高于10 µV的值。当刺激前区域（“噪声区域”）中的最大振幅达到较高水平时，即定义为高噪声水平。 即， 在刺激前-130毫秒至-10毫秒期间的噪声水平若超过该可调阈值（“最大可接受噪声水平”），则不将其纳入阈值计算，且需以相同刺激强度重复刺激，直至获得无噪声的肌电图（EMG）信号。为减少伪迹的出现，请确认设备已更新至最新版本。通过优化电极放置位置和皮肤准备可降低伪迹。

1. 使用带有高导电性湿凝胶的Ag-AgCl电极，以确保在反射记录期间获得最佳信号。
2. 保持电极间距离为30 mm（中心到中心）。
3. 将两个刺激电极置于腕部正中神经支配区域的皮肤上，用于PDR记录，并使手腕掌侧朝上。

5. 痛觉屈肌反射（NFR）评估中电极的放置

注意：请参见图示以了解电极应用的概览。

1. 在踝部使用两个刺激电极，将电极置于外踝远端，刺激腓肠神经区域。
2. 在同侧腿的股二头肌处使用两个记录电极进行肌电图（EMG）记录。将电极放置在腘窝上方约四指宽处，位于髂胫束后方。
3. 使用一个参考电极，置于股四头肌腱处。

6. 安全检查

1. 确认所需材料：电池状态（PDR 工具）、附近插座连接的可及性（NFR 评估监测仪）、导线以及与标记设备插孔的连接。
2. 确认患者信息：患者编号、病史、当前用药情况、行为疼痛评分及镇静深度。

7. 瞳孔对光反射评估：入门指南

1. 将导线连接至腕部的刺激电极。确认标有黑色的部分连接至最远端的电极。 
2. 打开红外相机。
3. 选择测量方案：通过触摸屏显示器的菜单选择“瞳孔疼痛指数”（PPI）。 根据彩色符号指示进行阻抗控制，如有必要，重复制备步骤。
4. 用清水清洁摄像头和眼舱，并进行消毒。

8. 瞳孔对光反射评估：安装

1. 打开眼睑，将相机置于最佳位置。
   1. 让橡胶眼杯贴合眼眶，完全覆盖整个眼球。
   2. 确认瞳孔检测设置是否正确，必要时调整相机位置。操作者可能需要进一步抬起眼睑。
   3. 将瞳孔居中于屏幕中央，并通过观察瞳孔完全呈现绿色来确认位置是否正确。
2. 闭合对侧眼睛，以减少伴随性对光反射。
3. 等待至少 5 秒后开始测量，确保有足够的稳定时间以完成瞳孔适应（在暗环境中测量）。

9. 瞳孔对光反射评估：测量

1. 按下触发按钮开始测试。持续按住按钮直至瞳孔评估完成（数秒）。确保整个测量周期通过两次可听见的信号执行（第一次在开始时，第二次在测试结束时）
   1. 测量过程中请勿移动摄像头；当刺激强度从10 mA自动增加至最高60 mA时，屏幕上会显示倒计时。
2. 15秒后识别屏幕上自动显示的结果
   有害刺激前的基础瞳孔大小（mm）（黄色水平线）。
   有害刺激后的最大瞳孔大小（mm）（白色水平线）。
   通过彩色条带和数值表示的不同等级的有害刺激。
   最大瞳孔变化量（% 和 mm）。
   PPI评分
3. 在完成瞳孔评估后，按下图标保存测量结果。

10. 痛觉屈肌反射评估：入门指南

1. 连接用于刺激、记录和参考的导线。确认黑色标记部分已连接至最远端的电极；白色用于膝部参考值的记录。
2. 当设备连接电源后，打开电源开关。如需数据存储，请识别并插入U盘。

11. 痛觉屈肌反射评估：安装

1. 按下设置按钮，进入配置菜单，以确认在无意识镇静患者中进行反射测量的刺激参数设置及阈值确定流程。
   1. 确认测量技术处于阈值追踪模式。
   2. 确认刺激类型设定为RIII反射。
   3. 当提示输入NRS输入时，选择关闭。
   4. 选择峰值Z分数作为评估标准。
   5. 使用>100次刺激数量。
   6. 以1 mA强度开始刺激，最小和最大步长为0.5 mA。
   7. 确认刺激间间隔设定为8 s，反射时间窗为90 – 180 ms。

12. 痛觉屈肌反射评估：测量

1. 开始测量， 即， 自动反射阈值追踪
2. 当出现“高噪声水平”时，通过重复皮肤准备步骤来降低阻抗。
3. 识别反射特征。
   1. 确定施加于患者的电流以及刺激次数。
   2. 识别通过大腿上的肌电图电极记录的刺激前200 ms至刺激后300 ms期间显示的原始肌电信号。
   3. 确定反射范围和反射阈值。该参数以数值形式显示（单位为 mA）。

结果

我们在重症监护室（ICU）部门，采用先前描述的方案，对总共40名危重症机械通气患者（女性占38%）进行了两种反射评估。纳入的患者具有不同的镇痛镇静指征：58%因原发性呼吸功能不全，23%因多器官功能衰竭，10%患有脓毒性休克，9%因其他原因接受镇静治疗（例如， 心源性原因）。所有测量均由同一研究者完成。在评估过程中，镇静剂剂量从未进行调整。瞳孔特征和肌电图反应如图所示 表2.

生命体征在测量期间保持稳定，即使在高（>60 mA）的伤害性刺激。因此，无需因血压升高、心率加快或通气参数改变而提前终止伤害性反射评估。使用所述方案可在所有受试者中识别到PDR。然而，仅在72%的患者中识别到NFR。此外，尽管测量条件理想，仍有13%的患者无法完成NFR阈值追踪，提示处于深度镇痛镇静状态。然而，过强的伤害性刺激（即未使用超过 100 mA 的刺激电流。

讨论

本文描述了两种伤害性感受反射设备在成人重症监护病房（ICU）患者客观（与患者主观因素无关）疼痛评估中的应用。此外，还介绍了对PDR和NFR特性的评估方法。

疼痛和谵妄在住院患者中十分常见，常同时出现，并可能对预后指标产生不利影响。在重症监护病房（ICU）中，常给予阿片类药物，有时联合其他镇静剂，以保护患者免受护理操作或各种诊断和治疗操作等应激刺激的影响，改善机械通气治疗效果，或因危重病情所需。然而，大量证据表明，对ICU患者长期使用（不必要的）镇痛镇静治疗会对发病率和死亡率产生负面影响。此外，实施可靠的循证镇痛镇静方案可进一步改善患者预后^36,37,38。

所描述的反射评估技术可作为医疗保健中的质量指标，且与阿片类药物的使用密切相关；进一步推广应用可能缩短重症监护室（ICU）住院时间，并改善短期和长期预后。此外，通过伤害性感受评估测量伤害性感...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
Neurolight Algiscan	ID Med，法国马赛	Pupillometre 13235	用于测量瞳孔扩张反射的红外相机
Paintracker	Dolosys GmbH，德国柏林	Paintracker V1 2497	伤害性屈肌反射评估工具
Red DotTrace Prep	3M，加拿大安大略省	CV-0001-7353-0	皮肤表面准备胶带
电极 - BlueSensor N	Ambu，丹麦巴勒鲁普	BlueSensor N N-00-S/25	低阻抗 Ag-AgCl 皮肤电极