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方法文章

在慢性血栓栓塞性肺动脉高压大动物模型中诱导与表型分析急性右心衰竭

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DOI：

10.3791/58057

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2022年3月17日

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1Research and Innovation Unit, RHU BioArt Lung 2020, Marie Lannelongue Hospital, 2Phenotypic and Biomarker Core Laboratory, Cardiovascular Institute, Stanford University, 3Department of pathology, Marie Lannelongue Hospital, 4Department of pathology, UCSF School of Medicine, 5Department of thoracic surgery, Hopital Nord, APHM, Aix-Marseille University

本文内容

摘要

我们提出了一种在患有慢性肺动脉高压的大动物模型中诱导并表型分析急性右心衰竭的实验方案。该模型可用于测试治疗干预措施、建立右心功能评估指标 或加深对急性右心衰竭病理生理机制的理解。

摘要

在慢性肺动脉高压（PH）背景下发生的急性右心衰竭（ARHF）与短期预后不良相关。对于ARHF患者，在血流动力学受损的情况下，右心室的形态学和功能表型分析具有特别重要的意义。本文介绍了一种在已建立的慢性PH大型动物模型中诱导ARHF的方法，并采用金标准技术（即压力-容积环，PV环）以及临床可用的无创方法（即超声心动图）对右心室功能进行动态表型分析。首先通过左肺动脉结扎并每周一次使用生物胶对右肺下叶进行栓塞，持续5周，在猪体内诱导慢性PH。16周后，通过连续静脉输注生理盐水进行容量负荷，随后反复进行肺栓塞，直至收缩期肺动脉压与体循环压的比值达到0.9，或体循环收缩压下降至90 mmHg以下，从而诱导ARHF。随后通过输注多巴酚丁胺（剂量从2.5 µg/kg/min逐步增加至7.5 µg/kg/min）恢复血流动力学稳定。在每种实验条件下均进行PV环和超声心动图检查。每种条件下的操作（包括诱导、血流动力学稳定及数据采集）约需40分钟。在9只动物中，2只在肺栓塞后立即死亡，7只顺利完成全部实验流程，这反映了该模型的学习曲线。该模型使平均肺动脉压升高了3倍。PV环分析显示，容量负荷后心室-动脉耦联得以维持，急性肺栓塞后显著下降，并在多巴酚丁胺治疗后恢复。超声心动图图像质量良好，可用于定量评估右心室的形态和功能参数。我们在该模型中观察到了右心室缺血性病变。该模型可用于比较不同治疗方法，或在ARHF背景下验证右心室形态与功能的无创评估参数。

引言

急性右心衰竭（ARHF）最近被定义为一种快速进展的综合征，其特征是由于右心室（RV）充盈受损和/或右心室输出量降低导致的体循环淤血1。ARHF 可发生于多种疾病状态，如左心衰竭、急性肺栓塞、急性心肌梗死或肺动脉高压（PH）。在肺动脉高压的情况下，ARHF 的发生与短期死亡率或需紧急肺移植的风险高达 40% 相关2,3,4。本文描述了如何在慢性肺动脉高压背景下建立大型动物的 ARHF 模型，以及如何利用超声心动图和压力-容积环评估右心室功能。

急性右心衰竭（ARHF）的病理生理特征包括右心室压力超负荷、容量超负荷、右心室输出量下降、中心静脉压升高和/或体循环血压下降。在慢性肺动脉高压（PH）中，右心室收缩力最初会代偿性增强，从而在肺血管阻力升高的情况下仍能维持心输出量。因此，在慢性PH基础上发生ARHF时，右心室可产生接近体循环水平的压力，尤其是在使用正性肌力药物支持的情况下。综上所述，如我们近期在大型动物模型中所报道，慢性PH基础上的ARHF以及使用正性肌力药物进行血流动力学恢复，可导致急性右心室缺血性损伤的发生5。正性肌力药物的增加会提高心肌能量需求，可能进一步加重缺血性损伤，最终导致终末器官功能障碍及不良临床预后。然而，目前对于PH合并ARHF患者的管理尚无共识，尤其在液体管理、正性肌力药物使用以及体外循环支持的作用方面仍存在争议。因此，建立一种急性右心衰竭的大型动物模型，有助于为ARHF临床管理提供重要的临床前研究数据。

为了量化治疗反应，首先需要简单且可重复的右心室表型分析方法。迄今为止，对于如何更好地对急性右心衰竭（ARHF）患者的右心室（RV）形态和功能进行表型分析，尚无共识。评估右心室收缩力（即心室固有的收缩能力）以及心室-动脉耦联（即经后负荷校正的收缩力；反映心室适应性的指标）的金标准方法是压力-容积（PV）环分析。该方法具有双重侵入性，因其需要进行右心导管检查，并通过插入下腔静脉的球囊暂时降低右心室前负荷。在临床实践中，亟需无创且可重复的右心室评估方法。心脏磁共振（CMR）被认为是无创评估右心室的金标准。然而，在重症监护病房（ICU）中接受治疗的慢性肺动脉高压（PH）合并急性右心衰竭患者，由于血流动力学不稳定，CMR的应用可能受限；此外，由于成本较高且设备可及性有限，每日多次（包括夜间）重复进行CMR评估也受到限制。相比之下，超声心动图可在ICU患者中实现无创、可重复且低成本的右心室形态与功能评估。

大型动物模型非常适合开展关注有创血流动力学参数与无创参数之间关系的临床前研究。大白猪的解剖结构与人类接近，因此人类中描述的大多数超声心动图参数均可在猪体内进行量化。然而，猪心脏与人类心脏之间存在一些细微差异，在进行超声心动图研究时必须予以考虑。猪具有先天性右位心，且心脏轴线呈轻度逆时针旋转。因此，心尖四腔观会变为心尖五腔观，声窗位于剑突下方。此外，胸骨旁长轴和短轴观的声窗位于胸骨右侧。

本文介绍了一种在慢性血栓栓塞性肺动脉高压（PH）大型动物模型中诱导急性右心衰竭（ARHF）的新方法，并利用多巴酚丁胺恢复血流动力学。我们还报告了在使用多巴酚丁胺恢复血流动力学后2−3小时内模型中出现的右心室（RV）缺血性病变。此外，我们描述了如何在每种条件下获取右心室压力-容积环（PV环）及超声心动图右心室参数，以揭示右心室形态和功能的动态变化。由于慢性血栓栓塞性肺动脉高压的大型动物模型及PV环方法此前已有报道6，本文将简要描述这些部分。同时，我们报告了在猪模型中可能较难实现的超声心动图评估结果，并将解释在该模型中实现重复超声心动图检查的方法。

本研究中报道的慢性肺动脉高压基础上急性右心衰竭模型可用于比较不同的治疗策略。右心室表型分析方法也可应用于其他模拟临床相关情况的大型动物模型，例如急性肺栓塞7、右心室心肌梗死8、急性呼吸窘迫综合征9，或与左心室功能衰竭10或左心室机械循环支持11相关的右心衰竭。

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方案

本研究遵循国家医学研究学会规定的实验动物护理原则，并已获得玛丽·拉内朗医院动物实验地方伦理委员会的批准。

1. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压

  1. 按照先前所述方法诱导慢性血栓栓塞性肺动脉高压6,12。
  2. 简言之，在约20 kg的大白猪（sus scrofa）中建立慢性血栓栓塞性肺动脉高压模型。在第0周通过左侧开胸术结扎左侧肺动脉（心包闭合）；随后连续5周，每周对右下肺叶肺动脉进行一次栓塞，每次使用0.2 mL至0.4 mL的混合溶液，该溶液由1 mL含正丁基-2-氰基丙烯酸酯的软组织胶和2 mL脂质造影剂（碘化油）组成。
  3. 在第0周行左侧肺动脉结扎术的同时行剑突切除术，以提高超声心动图检查的可行性。操作时，在剑突前方做一条4 cm的纵向切口，使用电刀切除剑突，然后用连续缝合法关闭皮下组织和皮肤。
  4. 在第10周时，按照上述相同方案（步骤1.2）再次对右下肺叶进行肺动脉栓塞。
  5. 在最后一次右下肺叶栓塞后6周（即第16周）建立急性右心衰竭（ARHF）模型（见第6节），以避免急性肺栓塞引起急性右心损伤。
    注意：也可采用其他大型动物右心衰竭模型，或在慢性血栓栓塞性肺动脉高压模型中诱导其他病理状态。

2. 动物体位固定与导管放置

  1. 按照先前所述方法实施全身麻醉6。
    1. 简要而言，让动物禁食12小时。然后通过肌肉注射盐酸氯胺酮（30 mg/kg）进行预麻醉给药。通过耳缘静脉静脉推注芬太尼（0.005 mg/kg）、丙泊酚（2 mg/kg）和顺式阿曲库铵（0.3 mg/kg），并对猪使用7 French探头进行非选择性气管插管。
    2. 通过吸入2%异氟烷，并持续输注芬太尼（0.004 mg/kg）和丙泊酚（3 mg/kg）维持全身麻醉。
  2. 在诱导全身麻醉后，将猪仰卧位放置，前肢略呈外展状态，以便进行胸骨旁超声心动图采集（第3节）。
  3. 在铺设无菌区域之前，将设备电极放置于四肢（超声心动图仪、血流动力学数据采集工作站）。
  4. 采用Seldinger法在颈静脉中置入8-French鞘管13。
    1. 将18 G（1.3 mm × 48 mm）静脉导管插入颈静脉。
      1. 在胸骨柄上方2 cm处的中线上，以45°方向进行经皮穿刺。
      2. 获得静脉回血后，将导丝（0.035英寸 / 0.089 mm，180 cm，带角度）插入导管内。
      3. 通过透视确认导丝正确进入上腔静脉，并沿导丝将8-French鞘管送至上腔静脉。
        注：当导丝沿脊柱右缘通过下腔静脉时，表明其位置正确。
  5. 分离右侧股血管，以便将充满液体的导管插入右侧股动脉用于连续性体循环压力监测，并通过股静脉将球囊扩张导管插入下腔静脉，步骤如下。
    1. 在腹股沟处做一条4 cm的横向切口。
    2. 放置Beckman拉钩，使用DeBakey镊子和Metzenbaum剪刀分离股静脉和股动脉的前表面。
    3. 在直视下将20 G导管插入股动脉，并将其连接至一次性换能器，通过充满液体的导管实现连续性体循环血压监测。
      注：平均动脉压应持续高于60 mmHg。
    4. 使用18 G导管，在透视引导下将导丝（0.035英寸 / 0.089 mm，180 cm，带角度）经股静脉送入下腔静脉。
    5. 在透视引导下，沿导丝将球囊扩张导管经下腔静脉送至心包内水平。
  6. 使用C型臂X光机进行透视定位，采用前后位视角。在透视引导下，将球囊的可视标记置于膈肌水平稍上方。球囊定位完成后撤出导丝。
  7. 使用5.0聚丙烯单股缝线在静脉扩张球囊导管周围缝合荷包，以防止股静脉出血。

3. 超声心动图

  1. 在动物仍处于全身麻醉和机械通气状态下，完成动物体位固定和导管放置（第2节）后立即进行超声心动图检查。
  2. 在呼气末暂停呼吸期间，以电影循环格式采集至少3个心动周期的每个超声心动图切面。
  3. 以二维和组织多普勒模式采集所有切面图像。
  4. 在剑突下采集心尖五腔心切面。
  5. 在胸骨右侧采集胸骨旁短轴和长轴切面。
  6. 使用连续波和脉冲波多普勒模式采集瓣膜血流信号。
  7. 采集三尖瓣外侧瓣环以及二尖瓣外侧和室间隔瓣环的组织多普勒信号。
    注：超声心动图的采集与解读应参考目前人类超声心动图评估的最新指南14。

4. 右心导管检查

  1. 在完成心脏超声检查（第3节）后、进行压力-容积环采集（第5节）前，实施右心导管检查。
  2. 将Swan-Ganz导管连接至一次性压力传感器。
  3. 将Swan-Ganz导管经之前置入颈静脉的8-French鞘管（第2.4节）插入，并获取平均右心房压、右心室压和肺动脉压。必要时在透视引导下放置导管。
    注意：确保充满液体的导管已用生理盐水充分排气，去除气泡，以避免压力信号衰减。
  4. 将Swan-Ganz导管置于肺动脉后，按照制造商说明，采用热稀释法测量心输出量；同时记录心率，用于计算每搏输出量。
    1. 确保所用生理盐水温度为4 °C，以避免心输出量的高估。
    2. 将一次性压力传感器连接至压力-容积环工作站，以便实时采集来自液体填充导管的压力信号。

5. 采用导纳法获取压力-容积环

注意：本节内容先前已发表15。

  1. 在荧光透视引导下将导管插入右心室。
    1. 通过实时压力-容积环采集，验证信号质量"in live"。
  2. 激活适当的电极以获得最佳信号（即具有生理形态的逆时针方向压力-容积环）。
  3. 根据制造商的说明，执行工作流程中的压力和容积校准步骤（血液电导率、并联容积、每搏输出量校准 = α校准）。
    注意：使用Swan-Ganz导管进行的每搏输出量外部测量可在每种条件下重复进行；而其他校准步骤仅需执行一次。
  4. 在稳态及急性前负荷降低期间（即下腔静脉急性阻断），于呼气末屏气期间采集压力-容积环系列数据。
  5. 每种条件（稳态 + 下腔静脉阻断）至少采集3次数据。

6. 通过容量和压力超负荷诱导急性右心衰竭（图1）。

  1. 使用三步生理盐水输注法诱导容量超负荷（约2小时）。
    1. 以自由流速开始第一次生理盐水输注，剂量为15 mL/kg。
    2. 每次输注结束后，待血流动力学稳定5分钟，进行测量（右心导管检查、压力-容积环和超声心动图）。
    3. 测量结束后立即开始第二次15 mL/kg的容量输注。
    4. 测量结束后立即开始第三次30 mL/kg的生理盐水输注。
      警告：根据所使用的动物模型，容量负荷可能引起血流动力学障碍或肺水肿。在此模型中，容量负荷表现出适应性反应，其特征为心输出量增加、右心房压力稳定以及心室-动脉耦合保持良好。
      注意：若出现呼吸或血流动力学耐受不良，可停止容量负荷。
  2. 通过重复肺动脉栓塞诱导压力超负荷。
    1. 在X线透视引导下，经颈静脉鞘管将5F血管造影导管插入右下肺动脉。
    2. 使用0.15 mL混合溶液进行右下肺动脉栓塞，该混合液由1 mL含N-丁基-2-氰基丙烯酸酯的软组织胶和2 mL脂质造影剂组成。随后用10 mL生理盐水冲洗导管。
    3. 栓塞后2分钟，通过体循环压力和肺动脉压力评估血流动力学反应。
    4. 每2分钟重复一次0.15 mL的栓塞，直至出现血流动力学障碍（即体循环收缩压 <90 mmHg，或肺动脉收缩压与体循环收缩压比值 >0.9）。
      警告：肺动脉栓塞可能引起严重且有时不可逆的血流动力学障碍，导致立即死亡。在开始栓塞前，应准备好启动血流动力学支持（如多巴酚丁胺方案，或在循环骤停时使用肾上腺素）。应随时准备进行压力-容积环和超声心动图监测。由于此步骤可能伴随严重血流动力学障碍，可考虑避免使用Swan-Ganz导管进行右心导管检查，以便更快启动多巴酚丁胺支持。

7. 使用多巴酚丁胺诱导恢复全身血流动力学

  1. 在达到血流动力学紊乱状态并完成压力-容积环（PV-loops）及超声心动图数据采集后，开始以 2.5 µg/kg/min 的速率输注多巴酚丁胺。
    注：此时可开始其他药物或治疗。
  2. 等待 10 至 15 分钟，以实现血流动力学稳定。
  3. 进行右心导管检查、压力-容积环（PV-loops）及超声心动图数据采集。
  4. 将多巴酚丁胺输注剂量增加至 5 µg/kg/min。
  5. 等待 15 分钟以实现血流动力学稳定，并重复数据采集。
  6. 重复进行右心导管检查、压力-容积环（PV-loops）及超声心动图数据采集。
  7. 将多巴酚丁胺输注剂量增加至 7.5 µg/kg/min。
    注：可启动其他剂量、药物或治疗。

8. 安乐死与心脏组织采集

  1. 在实验方案结束时，使用摆动锯进行胸骨正中切开术。
  2. 打开心包膜，并注射致死剂量的氯化钾溶液（0.2 g/kg）。
  3. 取出心脏；选取右心室和左心室游离壁组织样本，用于病理学和分子学评估。
    注：右心室病理学评估方法及统计学分析方法此前已有报道5。

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结果

可行性
我们描述了在已报道的大型动物CTEPH模型中连续进行9次ARHF诱导的操作结果5。整个实验流程持续约6小时，包括麻醉诱导、仪器安装、血管通路建立/导管置入、容量/压力超负荷诱导及血流动力学恢复、数据采集和安乐死。每种血流动力学状态的建立约需40分钟，以完成状态诱导、血流动力学稳定及数据采集。

在9只动物中，有7只成功完成了该实验方案，这反映了学习曲线。在此之后又成功完成了3次实验方案（未发表）。2次实验方案失败的原因是在肺栓塞阶段后诱发了不可逆的血流动力学衰竭。

在血流动力学受损时，7只动物中有1只因在右心导管检查和心脏超声检查后需立即通过静脉推注肾上腺素快速恢复全身血流动力学，而未能获取压力-容积环数据。在此情况下，肾上腺素恢复全身血...

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讨论

我们介绍了一种在大型动物模型中模拟急性右心衰竭（ARHF）在慢性肺动脉高压（PH）背景下主要病理生理特征的方法，包括容量和压力超负荷，以及使用多巴酚丁胺进行血流动力学恢复。我们还报告了如何获取血流动力学和影像学数据，以表征在实验方案各阶段所建立的不同条件下右心室的动态变化。这些方法可为未来ARHF领域的研究方案提供基础数据，特别是在液体管理和正性肌力支持方面。

诱导血流动力学障碍是该模型中的关键步骤，因为存在动物意外且立即死亡的风险。因此，我们建议使用较小的栓子体积逐步诱导肺栓塞。在发生肺栓塞时，研究人员应随时准备立即开始数据采集和血流动力学支持。根据我们的经验，在7只完成方案的动物中，有6只能够在开始多巴酚丁胺治疗前成功完成压力-容积环采集和超声心动图检查。

表型分析右心室的关键步骤是获取全面的血流动力学、压力-容积环（PV环）和超声心动图数据。右心导管检查可用来估算每种条件下的心输出量和每搏输出量的变化。这些心输出量和每搏输出量的变化还可通过超声心动图进一步评估。结合多种模态对心输出量和每搏输出量变化进行分析，有助于提高P...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本工作由法国国家科研署（ANR）管理的一项公共资助支持，属于“未来投资计划”（ Investissements d'Avenir Program）项目（项目编号：ANR-15RHUS0002）。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
Radiofocus 导引器 IITerumoRS+B80K10MQ导管鞘
均衡器，阻塞球囊导管波士顿科学公司M001171080用于下腔静脉阻断的球囊
导丝TerumoGR35060.035；倾斜的
警觉性监测仪埃德华兹VGS2VSwan-Ganz 导管相关监护仪
Swan-Ganz埃德华兹131F7Swan-Ganz导管 7 F；可用长度110 cm
超声心动图仪；型号：Vivid 9通用电气GAD000810 和 H45561FG超声心动图
M5S-D 回波探头通用电气M5S-D心脏超声探头
MPVS-ultra Foundation 系统米勒PL3516B49压力-容积环单元；包含PowerLab16/35、MPVS-Ultra PV单元、生物放大器、桥式放大器及连接电缆
Ventricath 507米勒VENTRI-CATH-507导纳导管
Lipiodol ultra-fluidGuerbet306 216-0脂质对比染料
BD Insyte AutoguardBecton, Dickinson and Company381847静脉留置针
阿尔卡迪克·瓦里克西门子A91SC-21000-1T-1-7700C形臂
Prolene 5.0EthiconF1830聚丙烯单丝

参考文献

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