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方法文章

通过主客体相互作用从水相中非均相去除水溶性钌烯烃复分解催化剂

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DOI：

10.3791/58067

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2018年8月23日

 , 
1Department of Chemical and Biomedical Engineering, Florida State University

本文内容

摘要

通过主客体相互作用，开发了一种可在水相中去除的水溶性N-杂环卡宾（NHC）配体。我们展示了在水和二氯甲烷中进行的代表性烯烃复分解反应。通过主客体相互作用或萃取方法，反应后残留的钌（Ru）催化剂含量低至0.14 ppm。

摘要

开发了一种高效的过渡金属催化剂去除方法。该水溶性催化剂包含一种新设计的NHC配体，可通过主客体相互作用实现催化剂的去除。这种新型NHC配体具有金刚烷基（客体）连接的线性乙二醇单元，可因疏水作用包合进入β-环糊精（β-CD）主体化合物的空腔中。该新型NHC配体被应用于一种基于钌（Ru）的烯烃复分解催化剂。该Ru催化剂在代表性关环复分解（RCM）和开环复分解聚合（ROMP）反应中表现出优异的催化活性，既可在水相介质中进行，也可在有机溶剂二氯甲烷（CH2Cl2）中进行。反应完成后，通过简单的过滤操作即可去除水溶液中残留的Ru，去除效率超过99%（残留Ru含量为53 ppm），其原理是利用固载于二氧化硅表面的不溶性β-CD（主体）与催化剂上的金刚烷基团（客体）之间的主客体相互作用。当反应在有机溶剂中进行时，该新型Ru催化剂亦可通过液-液萃取实现高效去除，即通过乙醚与水两相分配粗反应混合物，使催化剂完全保留在水相中。在二烯丙基化合物的RCM反应中，有机相中的残留Ru含量仅为0.14 ppm。

引言

均相有机金属催化体系从产物中分离是一个现代化学中的重要问题1,2残留的催化剂不仅因其重金属元素而引发毒性问题，还可能因其潜在的反应活性导致产物发生非预期的转化。均相催化剂具有诸多优势，例如高活性、快速的反应速率以及化学选择性3然而，均相催化剂从产物中分离的难度远高于非均相催化剂，后者可通过简单的过滤或倾析法去除。结合均相催化剂与非均相催化剂的优势， 即均相反应与非均相去除，是针对高反应活性且易于去除的有机金属催化剂的重要概念。 图1 通过主客体相互作用，图示了均相反应及催化剂异相去除的工作原理。

主客体化学是超分子化学中主体分子与客体分子之间通过非共价键相互作用实现的分子识别4,5,6,7,8。环糊精（CDs）是一类环状寡糖，是典型的主体分子9,10,11,12，已被广泛应用于聚合物科学13,14、催化15,16、生物医学应用6,10和分析化学17等多个科学领域。客体分子金刚烷可与β-环糊精（主体，七元环状糖）的疏水空腔发生强结合，具有较高的结合常数 Ka（log Ka = 5.04）18。这种超分子结合能力足够强，可利用固载型β-环糊精从水相反应体系中去除残留的催化剂配合物。

在可用于主客体去除的多种催化剂中，由于钌烯烃复分解催化剂具有较高的实用性和对空气与水分的高稳定性，因而被广泛研究。烯烃复分解反应是在过渡金属催化剂存在下构建碳-碳双键的合成化学重要工具。19,20,21,22稳定型钌烯烃复分解催化剂的发展推动了复分解反应成为合成化学中的重要领域（例如，RCM 和交叉复分解（CM））以及聚合物科学（例如，开环复分解聚合（ROMP）和无环二烯复分解反应（ADMET）。特别是，环化复分解反应（RCM）可用于合成难以构建的大环和中等尺寸环状化合物23.

尽管钌催化的烯烃复分解反应在合成上具有重要用途，但在许多实际应用中，从目标产物中完全去除使用过的钌催化剂仍是一个主要挑战24。例如，在硅胶柱层析后，环化复分解产物中仍检测到1912 ppm的钌残留25。残留的钌可能引起烯烃异构化、分解、变色以及药品毒性等问题26。国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布了关于药品中残留金属试剂的指南，规定药品中允许的最高钌含量为10 ppm27。由于上述原因，研究人员已尝试多种方法以从反应液中去除钌残留28,29,30,31,32,33。此外，可去除型钌催化剂的开发也被研究用于实现反应后无需特殊处理的纯化。在各种纯化方法中，通过修饰催化剂配体以提高硅胶过滤和液-液萃取效率的方法已被尝试。例如，在苯亚甲基34或NHC配体骨架上引入离子标签35,36，可实现高效的硅胶过滤。在NHC配体上连接聚乙二醇37或离子标签35的催化剂，可提高水相萃取去除钌催化剂的效率。

最近，我们报道了一种水溶性极高的钌烯烃复分解催化剂，该催化剂不仅表现出高反应活性，而且具有很高的催化剂去除率。此外，复分解反应及催化剂的去除可在水和二氯甲烷中同时进行34,35,36,37。该新型催化剂的关键特征在于其新型NHC配体上连接有金刚烷基团修饰的寡聚乙二醇链。寡聚乙二醇赋予整个催化剂配合物极高的水溶性。此外，该寡聚乙二醇链末端带有金刚烷基团，可与外源性β-CD发生主客体相互作用。

本文中，我们描述了在水和二氯甲烷中进行催化剂合成、复分解反应以及催化剂去除的实验方案。

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方案

注意：我们此前已在论文38中报道了4-(97-(金刚烷-1-基氧基)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95-三十二氧基七十三烷基)-1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-3-鎓四氟硼酸盐（咪唑鎓盐A）及其主客体复合物β-CD接枝二氧化硅的合成。本实验方案中，我们将描述一种水溶性钌烯烃复分解催化剂的合成方法，以及复分解反应（RCM和ROMP）的操作步骤。

1. （4-(97-((金刚烷-1-基)氧基)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95-三十二氧基七十三烷基)-1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉亚基)二氯( o -异丙氧基苯基亚甲基)钌（催化剂 1）的合成

  1. 将一个25 mL圆底烧瓶（带搅拌子）、一个20 mL小瓶和一把药匙放入烘箱中干燥。
  2. 加入118 mg咪唑盐 A （0.060 mmol）置于4 mL小瓶中。
  3. 将制备好的咪唑盐放置 A 在手套箱中将干燥的玻璃器皿、隔垫和刮刀放入真空环境中处理2小时。
  4. 在完全除去手套箱腔室中的空气后，向腔室内通入惰性气体，然后将物品移入手套箱内。
  5. 在手套箱中，加入54 mg Hoveyda-Grubbs（H-G）1st 生成（0.090 mmol，1.5 当量）于 20 mL 小瓶中。
  6. 将制备好的咪唑盐溶于2.0 mL甲苯中，然后转移至含有搅拌子的50 mL圆底烧瓶中。
  7. 向咪唑鎓盐溶液中加入0.18 mL双(三甲基硅基)氨基钾（KHMDS）溶液（0.5 M甲苯溶液，0.090 mmol，1.5当量）。
  8. 轻轻摇动烧瓶以混匀试剂。
  9. 溶解 H-G 1st 在3.0 mL甲苯中生成，然后将该溶液加入反应瓶中。
  10. 用隔膜密封烧瓶，然后将其从手套箱中取出。
  11. 在 80 °C 下搅拌反应混合物 3 小时。
  12. 孵育3小时后，通过中性氧化铝柱层析纯化催化剂，以乙酸乙酯/甲醇（15:1）洗脱，收集深绿色溶液。
    注意：色谱分析前无需蒸发溶剂。 Rf 在中性氧化铝上，以乙酸乙酯/甲醇 = 15/1 洗脱，其值为 0.46。
  13. 在减压条件下除去溶剂。
  14. 抽真空以获得深绿色蜡状固体。

2. 在水相介质中进行的复分解反应及催化剂残留物的去除

  1. 制备脱气氘代水（D₂O）2O）或去离子水通过鼓泡D2O 或去离子水，通入氮气 2 小时。
  2. 加入4.4 mg催化剂 1 （0.0020 mmol）和 41 mg 的 2-烯丙基-N,N,N-氯化三甲基戊-4-烯-1-铵（四烷基铵底物）（0.20 mmol）于每个4.0 mL小瓶中。
  3. 将四烷基铵底物溶解于0.5 mL脱气的D中2O（或 H2O），然后将该溶液加入催化剂中 1.
  4. 密封反应小瓶，然后在 45 °C 下加热反应混合物 24 小时。通过 1H NMR
    注意：监测 1H NMR 峰从 3.25 ppm（双峰，-NCH2CH- 在底物中）至 3.52 ppm（双峰，-NCH2CH- 在产物中。
  5. 反应完成后，将反应小瓶在室温下冷却。
  6. 将150 mg β-CD接枝二氧化硅加入反应混合物中。
    注意：接枝到硅胶上的β-CD单元含量测定为1.57 × 10-4 mmol/mg（通过热重分析，TGA）
  7. 在室温下搅拌反应混合物10小时。
  8. 通过棉塞过滤反应混合物。
  9. 在冻干机中除去溶剂。

3. 水相中开环复分解聚合及催化剂残留物的去除

  1. 通过向 D2O 或去离子水中通入氮气 2 小时，制备脱气的 D2O 或去离子水。
  2. 在每个 4.0 mL 小瓶中加入 4.4 mg 催化剂 1（0.0020 mmol）和 17.1 mg 的 2-((3aR*,4S*,7R*,7aS*)-1,3-二氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氢-2H-4,7-亚甲基异吲哚-2-基)-N,N,N-三甲基乙胺氯化物（单体，图 5）（0.060 mmol）。
  3. 将单体溶于 0.5 mL 脱气的 D2O（或 H2O）中，然后将该溶液加入催化剂 1 中。
  4. 密封反应小瓶，在 45 °C 下加热反应混合物 2 小时。通过 1H NMR 监测反应转化率。
    注意：监测 6.14 ppm 处的 1H NMR 峰消失（单体中的 -CH=CH-）。
  5. 反应完成后，将反应小瓶冷却至室温。
  6. 用 0.1 mL 乙烯基乙基醚淬灭反应。
    注意：淬灭是必要的，以使 Ru 催化剂从聚合物链末端解离。
  7. 向反应混合物中加入 150 mg β-CD 接枝二氧化硅。
  8. 在室温下搅拌反应混合物 10 小时。
  9. 通过棉塞过滤反应混合物。
  10. 在冷冻干燥机中除去溶剂。

4. 交叉复分解反应及从CH2Cl2中去除催化剂残留

  1. 在每个 4.0 mL 小瓶中加入 4.4 mg 催化剂 1（0.0020 mmol）和 48 mg 二乙基二烯丙基丙二酸酯（0.20 mmol）。
  2. 用 0.5 mL CH2Cl2 溶解二乙基二烯丙基丙二酸酯，然后将该溶液加入催化剂 1 中。
  3. 密封反应小瓶，将反应混合物在室温下静置 1 小时。通过 1H NMR 监测反应转化率。
    注意：监测 1H NMR 信号从 2.63 ppm（双峰，底物中的 -CCH2CH=CH2）转变为 3.01 ppm（单峰，产物中的 -CCH2CH=CHCH2C-）。
  4. 反应完成后，将所得反应混合物转移至一个 30 mL 小瓶中。
  5. 用 15 mL 二乙醚稀释反应溶液。
  6. 用 15 mL 水洗涤有机相，共洗涤五次。
  7. 用 MgSO4 干燥有机层，然后通过棉塞过滤溶液以除去 MgSO4 颗粒。
  8. 向所得溶液中加入 60 mg 活性炭，室温下搅拌混合物 24 小时。
  9. 通过棉塞过滤溶液以除去活性炭，然后在减压下除去溶剂。

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结果

图2 描述了我们的催化剂1的配体交换反应。1H NMR 谱图如图3所示。

图4 展示了在水溶液中进行的关环复分解反应（RCM）以及通过主客体相互作用从反应混合物中去除使用过的催化剂的过程，表1 总结了在水相介质中进行的RCM反应。季铵盐类底物在1 mol%催化剂1的作用下完全转化为相应产物，反应转化率通过1H NMR进行监测。复分解反应完成后，将所得反应混合物与β-环糊精（β-CD）接枝的硅胶搅拌10小时。如图4所示，经过主客体相互作用去除催化剂后，原本呈深色的反应溶液变为...

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讨论

我们描述了一种可移除的均相钌烯烃复分解催化剂的合成方法，及其从水相和有机相溶液中去除的过程。与非均相催化剂相比，均相催化具有诸多优势，例如高反应活性和快速的反应速率；然而，反应后从产物中去除催化剂的难度高于非均相催化剂3。所合成催化剂的关键特征在于其NHC配体，该配体带有与金刚烷相连的水溶性寡聚乙二醇链。该催化剂在水相和有机相溶液中均表现出均相催化反应性能，并且可通过利用主客体相互作用4,5,6,7,8进行过滤以及液-液萃取的方法轻松去除残留的钌。

图7 描述了在水溶液中进行烯烃复分解反应后，通过主客体相互作用去除已使用催化剂的过程。在均相催化条件下完成...

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披露

作者声明不存在竞争性财务利益。

致谢

本工作由佛罗里达州立大学能源与材料人才引进计划以及佛罗里达州立大学化学与生物医学工程系资助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
霍夫伊达-格拉布斯催化剂第一代Sigma-Aldrich577944对空气敏感。对光敏感。
二乙基二烯丙基丙二酸酯Sigma-Aldrich283479
乙烯基乙基醚Sigma-Aldrich422177对空气敏感。
氧化铝Sigma-Aldrich06300活化、中性、布罗克曼活性 I 级
双(三甲基硅基)氨基钾溶液（甲苯中 0.5 M）Sigma-Aldrich277304对湿气敏感。
乙酸乙酯VWRBDH1123易燃液体。
甲醇VWRBDH1135易燃液体。有毒。
重水 99.8%DTCIW0002
氘代二氯甲烷-D2 (D, 99.8%)Cambridge Isotope Laboratories, Inc.DLM-23易燃液体。有毒。
活性炭Sigma-Aldrich242276
硫酸镁EMD MilliporeMX0075
乙醚EMD MilliporeEX0190易燃液体。

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