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方法文章

使用SPM软件分析颅内脑电图数据中的神经活动与脑连接

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DOI：

10.3791/58187

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2018年10月30日

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1Kokoro Research Center, Kyoto University, 2Brain Activity Imaging Center, Advanced Telecommunications Research Institute International, 3Department of Neurodevelopmental Psychiatry, Habilitation and Rehabilitation, Graduate School of Medicine, Kyoto University, 4National Epilepsy Center, 5Shizuoka Institute of Epilepsy and Neurological Disorders, 6Department of System Neuroscience, Sapporo Medical University, 7Faculty of Human Health Science, Graduate School of Medicine, Kyoto University

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

我们介绍了两种可使用统计参数映射（Statistical Parametric Mapping, SPM）软件分析颅内脑电图数据的分析方案：用于神经活动分析的时间-频率统计参数映射分析，以及用于区域内部和区域间连接性分析的诱导反应动态因果建模。

摘要

以高空间和时间分辨率测量与认知功能相关的神经活动和连接性，是认知神经科学中的一个重要目标。颅内脑电图（EEG）能够直接记录电生理神经活动，具有实现这一目标的独特潜力。传统上，研究通常采用平均分析方法来分析颅内EEG数据；然而，目前已出现多种新技术，可用于描绘神经活动以及区域内部和区域间的连接性。本文介绍了我们近期应用统计参数映射（SPM）软件分析颅内EEG数据的两种分析方案：用于神经活动分析的时间-频率SPM分析，以及用于区域内部和区域间连接性分析的诱发反应动态因果建模。我们以观察面部时的颅内EEG数据分析结果作为代表性示例进行报告。结果表明，枕下回（IOG）在对面部刺激反应的极早期阶段（110毫秒）即表现出伽马频段活动，且IOG与杏仁核均通过多种类型的振荡表现出快速的区域内和区域间连接性。这些分析方案有望以高空间和时间分辨率揭示认知功能背后的神经机制。

引言

以高空间和时间分辨率测量与认知功能相关的神经活动和连接性，是认知神经科学的主要目标之一。然而，实现这一目标并不容易。一种常用的记录神经活动的方法是功能性磁共振成像（MRI）。尽管功能性 MRI 具有若干优势，例如毫米级的高空间分辨率和非侵入性记录，但其明显缺点是时间分辨率较低。此外，功能性 MRI 测量的是血氧水平依赖信号，这类信号仅间接反映神经电活动。常用的电生理学方法，包括脑电图（EEG）和脑磁图（MEG），具有毫秒级的高时间分辨率。然而，它们的空间分辨率相对较低，因为这些方法是在头皮上记录电信号/磁信号，并且必须解决复杂的逆问题才能描绘脑部活动。

颅内脑电图（EEG）能够以高时间（毫秒级）和空间（厘米级）分辨率直接记录神经电活动1。该方法可为理解神经活动与连接性提供宝贵机会，尽管其存在明显局限性（例如，可测量区域受限于临床标准）。已有若干项颅内脑电图研究采用传统平均分析方法来描绘神经活动。尽管平均分析方法能够敏感地检测到锁时且低频段的激活，但无法检测非相位锁定和/或高频（例如，伽马频段）激活。此外，在颅内脑电图记录的相关文献中，功能性神经耦合尚未得到深入分析。近年来已发展出多种新技术，可用于描绘功能磁共振成像及脑电图/脑磁图记录中的神经活动以及区域内和区域间的连接性，这些技术亦可应用于颅内脑电图数据的分析。

本文介绍了我们近期用于分析颅内脑电图（iEEG）数据的分析方案，所用软件为统计参数映射（Statistical Parametric Mapping, SPM）。首先，为了揭示大脑区域在何时以及在哪个频率上被激活，我们进行了时频域SPM分析2。该分析通过连续小波变换同时对时间和频率域进行分解，并利用随机场理论在时频图中对簇整体误差（family-wise error, FWE）率进行适当校正。其次，为了揭示大脑区域之间的通信方式，我们应用了诱导反应的动态因果建模（dynamic causal modeling, DCM）4。DCM可用于研究有效连接性（i.e., 大脑区域之间的因果性与方向性影响5）。尽管DCM最初是作为功能磁共振成像（fMRI）数据分析工具提出的5，但针对诱导反应的DCM已被扩展用于分析电生理信号随时间变化的功率谱4。该分析能够描绘出区域内部和区域之间的神经连接性。多项神经生理学研究提示，局部区域内的计算和远距离区域间的通信主要分别依赖于伽马波段（gamma-band）和theta波段（theta-band）振荡，而它们之间的相互作用（e.g.，同步化）可通过theta-gamma交叉频率耦合来反映3,6,7,8。本报告重点介绍数据分析流程；关于颅内脑电图的背景信息9,10及记录方案11的综述，请参阅相关文献。

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方案

本研究已获得当地机构伦理委员会的批准。

1. 基本信息

注意：分析方案可应用于各种类型的数据，对特定受试者、电极、参考方法或电极位置均无限制。在本示例中，我们测试了六名患有药物难治性局灶性癫痫的患者。所测试的患者在感兴趣区域均无癫痫灶。

  1. 在认知实验期间，使用目标电极记录颅内脑电图（EEG）数据。
    1. 采用立体定向方法植入深部电极12。
    2. 使用皮层下铂金电极（直径：2.3 mm）和深部铂金电极（直径：0.8 mm），分别同时测量皮层和皮层下活动。
    3. 将参考电极置于颅骨中线背侧额区表面，电极接触面朝向远离颅骨方向，以避免参考电极激活12。
    4. 对信号进行放大，进行在线滤波（带通：0.5–300 Hz），并以 1,000 Hz 的采样率进行采样。
    5. 为记录并统计去除与眼动相关的伪迹，需额外记录眼电图（EOG）。根据理论兴趣选择目标电极。此外，使用个体化的磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）数据验证电极位置。
  2. 采样并预处理单次试验的颅内脑电图数据（图 1）。
    注意：分析流程可适用于多种类型的数据，对数据长度或预处理方法无特定限制。
    1. 此处，对每次试验采集刺激前 1,000 ms 和刺激后 2,000 ms 共计 3,000 ms 的数据。
    2. 由于部分受试者在某些试验中表现出异常高的振幅活动（可能与癫痫相关），需使用预定义阈值（>800 μV 且 >5 SD）排除这些离群试验。其他预处理步骤（包括目视检查和独立成分分析）可能根据实验目的和条件而有所需要。
  3. 将脑电图系统原生格式转换为基于 MATLAB 的 SPM 格式（参见 SPM12 手册 12.1 和 12.2 节）。
    注意：大多数脑电图数据格式可通过 SPM 批处理编辑器界面中的 Conversion 选项直接导入 SPM 软件，并指定所有必需的输入参数。另一种可行方法是使用 SPM 程序目录下 man/example_scripts 子目录中的示例脚本 "spm_eeg_convert_arbitrary_data.m"。该脚本提供了一种便捷方式，可将许多脑电图系统导出的 ASCII 文件或 MAT 文件转换为 SPM 格式。

2. 时频SPM分析

  1. 设置 SPM12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/），并使用其 M/EEG 分析菜单13（图 2）。
  2. 在 SPM 菜单中选择 "Time-frequency analysis"，对每个试次的预处理颅内脑电图数据进行时频 SPM 分析2，采用基于预定义参数的 Morlet 小波连续小波分解（图 3）。
    注意：小波变换通过将颅内脑电图数据与多个频率的小波进行卷积，揭示谱成分的时间演化过程14。
    1. 此处，对整个时间段（-1,000–2,000 ms）和频率范围（4–300 Hz）使用七周期 Morlet 小波进行小波分解。
    2. 根据先前研究15确定母小波及周期数。需注意，小波中的周期数控制着时频分辨率，建议大于 5 以确保估计的稳定性13。
    3. 根据研究兴趣确定时间和频率范围。
  3. 在 SPM 菜单中选择 "Crop"，自动裁剪所得的时频图，以去除边缘效应。此处将时频图裁剪为 -200–500 ms。
  4. 在 SPM 菜单中选择 "Time-frequency rescale"，对时频图进行数据转换（可选）和基线校正，以更好地可视化事件相关功率变化并提高数据的正态性。
    注意：此处对时频图进行了对数转换，并以基线期（-200–0 ms）进行校正。
  5. 在 SPM 菜单中选择 "Convert2Images"，将时频图转换为二维（2D）图像。
    1. 使用预定义的半高全宽（FWHM）值的高斯核进行平滑处理，以补偿被试间变异性，并满足统计推断中所用随机场理论的假设条件2,13。
      注意：此处基于先前研究2，在时间域使用 FWHM 为 96 ms、在频率域使用 FWHM 为 12 Hz 的高斯核对时频图进行平滑处理。
  6. 在 SPM 菜单中选择 "Specify 1st-level"，将 2D 图像输入一般线性模型。
  7. 在 SPM 菜单中选择 "Model estimation"，估计一般线性模型。
  8. 在 SPM 菜单中选择 "Results"，基于随机场理论2对时频 SPM{T} 数据进行统计推断。检测具有显著激活的时频簇，使用预定义的阈值（可能已对多重比较进行校正）。
    注意：此处使用了经 FWE 校正多重比较的簇扩展阈值 p <0.05，以及未经校正的高度阈值 p <0.001。

3. 诱导反应的 DCM 分析

  1. 安装 SPM12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）并使用其 M/EEG 分析菜单13 (图4).
    1. 通过点击开始 DCM 分析 "扩张型心肌病" SPM 菜单中的按钮。通过选择激活用于诱导反应的 DCM "IND" 在列表框中。通过点击导入预处理的颅内脑电图数据 "新数据" 在M/EEG的DCM菜单中。
  2. 指定感兴趣的时间窗口、感兴趣的条件、所选条件的对比（用于定义后续网络设定中的调制输入）、感兴趣的频率窗口，以及在M/EEG的DCM菜单中设定的小波周期数图5).
    1. 使用五周期Morlet小波（4–100 Hz，以1 Hz为步长），时间窗设置为1–500 ms。
    2. 根据默认设置确定小波周期。请注意，软件建议的取值应大于 5，以确保估计的稳定性13时间-频率范围根据我们的研究兴趣确定。注意，计算过程中会自动使用额外 ±512 ms 的时间窗口以消除边缘效应。
  3. 基于 DCM 框架4,5，定义（1）驱动输入，代表对神经状态的感官输入；（2）内在连接，体现神经状态之间的基线连接及自连接；以及（3）对内在连接的调节效应 通过 用于零模型和假设模型的实验操作。同时将调制类型定义为线性（频内）或非线性（频间）。
    1. 在M/EEG的DCM菜单中指定内在（线性和非线性）连接、驱动输入和调制输入。
    2. 修改某些相关参数的默认设置（例如， 必要时，设置先前刺激的起始时间和持续时间。通过选择来估计模型 "倒置 DCM" 在 M/EEG 的 DCM 菜单中。然后选择 将结果保存为图片 用于保存频率-频率调制耦合参数图像。
  4. 进行随机效应贝叶斯模型选择（BMS）分析17 通过点击 "BMS" 在M/EEG的DCM菜单中识别最优网络模型。使用模型的期望概率和/或超越概率作为评估指标。
  5. 使用SPM菜单（见步骤2），基于最优模型参数推断调节连接的跨频率模式。
    1. 选择平滑调节耦合参数图像 "转换为图像" 在SPM菜单中。
    2. 选择进行一般线性模型分析 "指定二级分类" 在SPM菜单中。
    3. 计算二维 SPMT} 值，方法是进行选择 "结果" 在 SPM 菜单中。
      注意：此处的 FWHM 根据先前的一项研究设定为 8 Hz4显著性值通过设定高度阈值进行探索性识别 p <0.05（未校正）。

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结果

使用本文所述方案，我们分析了对人脸刺激产生反应的颅内脑电图数据18,19我们记录了六名患者在被动观看正立和倒置的人脸、马赛克图像及房屋时的神经活动数据。正立人脸的对比度 与 直立马赛克和直立面孔 与 直立呈现的房屋图像显示出面孔效应（即， 相对于其他物体的面部特异性脑活动）。直立面孔的对比 与 倒置的面孔揭示了面孔倒置效应（即，可能与构型/整体性加工相关的面孔特异性视觉处理20）。作为时频分析和相位-幅度跨频率耦合的目标区域，我们根据以往的神经心理学研究选择了右侧枕下回（IOG）21 和神经影像学22 研究结果。对于扩张型心肌病（DCM），我们基于先前的解剖学证据，检验了在面孔加工过程中，枕下回（IOG）与杏仁核构成一个功能网...

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讨论

与功能磁共振成像相比，本文介绍的使用SPM软件分析颅内脑电图数据的分析方案具有多项优势。首先，该方案能够以高时间分辨率描绘神经激活活动，因此结果可表明神经激活的认知相关性是在信息加工的早期还是晚期阶段实现的。在我们的示例中，面孔效应出现在加工的极早期阶段（即， 110毫秒）的视觉加工过程。此外，对与不同心理功能相关的神经活动时间特征进行比较，可带来有趣的启示。特别是，我们的示例揭示了面孔效应与倒置面孔效应在枕内侧回（IOG）的激活起始时间分别为115毫秒和165毫秒。此类丰富的时间信息有助于加深我们对神经认知机制的理解。

此外，这些方案能够描绘脑区内部及脑区之间的神经连接。其他神经科学测量方法（如血流动力学信号和头皮记录的电磁信号）所获取的数据包含大量噪声，且需要基于若干假设进行估算，以提取原始的电信号，这一过程可能扭曲最终的神经连接结果。因此，对直接记录的电信号进行分析具有重要价值。例如，尽管我们的研究结果揭示了枕下回（IOG）与杏仁核在面孔加工过程中的功能耦合，但此前对功能性磁共振成像（fMRI）数据的分析并未检测到这种耦合...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本研究由倍乐生公司、日本促进科学基金（JSPS）下一代世界领先研究人员资助计划（LZ008）、神经发育障碍研究促进组织以及日本促进科学基金（JSPS）科研费（15K04185；18K03174）提供资金支持。

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参考文献

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