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迷走神经刺激作为难治性抑郁症治疗中的辅助性神经刺激工具

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DOI：

10.3791/58264

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2019年1月7日

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1Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Carl von Ossietzky Universität Oldenburg, 2Universitätsklinikum Bonn AöR, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, 3Universitätsklinik für Neurochirurgie am Evangelischen Krankenhaus Oldenburg, Carl von Ossietzky Universität Oldenburg, 4Klinik für Neurodegenerative Erkrankungen und Gerontopsychiatrie, Abteilung für medizinische Psychologie, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Bonn, 5Psychiatrische und Psychotherapeutische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen

本文内容

摘要

迷走神经刺激（VNS）已被证明可作为难治性抑郁症（TRD）的辅助治疗手段，具有抗抑郁和抗自杀效应，并能改善生活质量。本方案提供了管理与调节迷走神经刺激器的逐步操作指南，以实现对难治性抑郁症的高效治疗。

摘要

迷走神经刺激（VNS）是一种获批的神经刺激疗法，其目的是治疗难治性抑郁症（TRD）患者。VNS具有抗抑郁和稳定情绪的作用。该方法特别适用于长期治疗，其中多达三分之二的患者可产生治疗反应。迷走神经刺激器通过外科手术植入于左侧迷走神经上，并通过连接至手持式计算机设备的遥测棒进行激活。治疗医师可在门诊随访期间对迷走神经刺激器进行多种参数调整（例如，修改刺激强度或刺激频率），以在最小副作用的前提下实现最佳治疗效果。设备的优化设置通常需要数月时间。常见副作用包括伤口感染、暂时性唾液分泌增多、咳嗽、声带麻痹、心动过缓，甚至心脏停搏。患者可通过将磁铁置于刺激器发生器上方来暂时关闭VNS。本方案详细描述了特定刺激工具的使用方法以及调节调谐参数的技术，旨在提高TRD患者的缓解率。

引言

重度抑郁症（MDD）是一种高发且频繁复发或慢性的精神疾病1,2，其特征为情感和情绪的改变。尤为重要的是，MDD 与高自杀率和高死亡率密切相关3,4,5,6。药物治疗策略包括单胺类神经递质再摄取抑制［例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）］、锂盐增效治疗，或非典型抗精神病药物增效治疗策略7,8。除药物治疗外，心理治疗及其他辅助性非侵入性治疗手段也用于MDD的治疗8,9,10。此外，光疗、运动、针灸和瑜伽等替代疗法在MDD治疗中也取得了成功应用8,9,11,12；然而，这些方法尚未被批准为标准疗法。然而，目前高达30–50%的MDD患者无法通过现有治疗手段实现病情缓解13。此类MDD亚型被称为治疗抵抗性抑郁症（TRD）14,15,16。TRD的定义为：在适当剂量和足够疗程下，连续两次抗抑郁药物治疗均未奏效17,18,19。

难治性抑郁症（TRD）的高发生率给重度抑郁症（MDD）患者的整体管理带来了挑战13；因此，迫切需要开发针对TRD的创新性增效治疗方案。神经刺激工具，如电休克治疗（ECT）、经颅直流电刺激（tDCS）、重复经颅磁刺激（rTMS）、深部脑刺激（DBS）、磁抽搐治疗（MST）、颅电疗法（CES）和迷走神经刺激（VNS），在临床上已有应用，是治疗TRD患者的精神科治疗手段中具有前景的工具20。其中，VNS对TRD尤为有效，具有抗抑郁和情绪稳定作用。在长期治疗（>12个月）过程中，高达三分之二的患者表现出良好疗效21,22,23。美国精神病学会建议在经历四次治疗失败后，将VNS作为治疗选择之一22。

本研究为临床医生提供了一项操作方案，详细描述了如何使用和设置VNS仪器以持续治疗难治性抑郁症（TRD）。文中还包含了有关硬件组件的附加说明，以帮助读者选择最符合患者需求的产品。

方案

以下方案提供了使用迷走神经刺激术（VNS）持续治疗难治性抑郁症（TRD）的逐步操作指南。该方案主要基于德国不同精神卫生中心作者们的临床经验与建议，并遵循本机构人体研究伦理委员会的指导原则。

1. 术前检查

注意：在进行术前步骤之前，必须对患者进行评估，以确认其是否能够严格依从并愿意在植入后参加定期（以及可能的非定期）随访和调试就诊。特别是植入后的依从性问题需要仔细考虑。

  1. 禁忌症
    1. 在植入前，应排除迷走神经刺激（VNS）治疗的禁忌症，例如急性自杀倾向、物质成瘾，以及在既往精神科和/或躯体治疗期间有明确记录且难以处理的不依从性或不配合治疗情况。
      注意： 双相情感障碍和精神性抑郁症状并非迷走神经刺激（VNS）治疗的禁忌症。
  2. 神经外科检查
    1. 在明确精神科适应症并完成评估后，应将受试者转诊至外科进行评估，以确定是否存在外科方面的禁忌症，随后评估其是否适合全身麻醉。

2. 手术步骤

  1. 植入术
    1. 采用标准技术对患者实施全身气管内麻醉。使用异丙酚（4–12 mg/kg/h 静脉输注）进行全身麻醉，同时添加镇痛药物（例如，静脉输注瑞芬太尼，1 µg/kg/min）和肌松剂（例如，静脉注射罗库溴铵，0.6 mg/kg）。
    2. 将患者仰卧于手术台上，头部轻度右偏。准备左侧颈部区域，用于锁骨上电极导线植入，并选择锁骨下或腋窝路径放置脉冲发生器。
      1. 使用特定皮肤准备剂以避免手术部位感染。用以水为基础的碘伏溶液（如聚维酮碘，PVP-I）擦洗皮肤。
      2. 沿皮肤纹理做腋窝切口。止血后，钝性分离皮下脂肪组织，暴露胸大肌筋膜，并为脉冲发生器创建置入空间。
    3. 在乳突与锁骨之间中点处，做一条长约4 cm的斜行皮肤切口，以胸锁乳突肌内侧缘为中心。随后切开颈阔肌，并分离颈部筋膜。
    4. 触诊颈动脉以安全识别正确的神经血管间隙。打开颈部筋膜深层后，小心牵开颈动脉和颈内静脉。迷走神经位于两血管之间及下方。
      注意：此时通常在手术显微镜下继续操作。
    5. 沿纵轴方向解剖迷走神经约4–5 cm，仔细保护所有分支，避免损伤神经滋养血管。
      1. 使用隧道器将导线从锁骨下引导至锁骨上，以便完成植入。
    6. 将迷走神经刺激（VNS）导线的下部锚定带小心环绕于迷走神经尾侧，然后将正负接触电极固定于神经上。将连接器插针经锁骨下植入至脉冲发生器内。
    7. 完成测试后（见下文），使用固定带将导线固定，并留出一个"备用环"，以便患者活动头部时不会牵拉探头。将脉冲发生器缝合固定于胸大肌筋膜上。
      注意：为避免心脏相关副作用，必须将电极置于迷走神经心脏分支的远端。
  2. 术中导线测试
    注意：必须首先进行术中（导线）测试，以排除最常见且严重的不良反应。尤其需要注意的是，术中激活迷走神经刺激器时可能引发心脏停搏。
    1. 原位测试
      1. 术中保持无菌条件下，将VNS编程磁头连接至设备。以0.5–1.0 mA、25 Hz的参数进行至少10秒的刺激，完成导线功能测试。若未出现严重心脏不良反应，则继续进行阻抗测试。
  3. 术中阻抗测试结果解读
    1. 在设备原位测试期间检测阻抗值，并重复多次检测。
      注意：高阻抗（>1,700–2,000 Ω）提示螺旋电极与神经之间接触不良。在此阶段，麻醉医师应做好应对心动过缓甚至心脏停搏的准备。阻抗测试持续时间不超过5秒，输出电流为2.00–3.00 mA，正常阻抗应低于100 Ω。
  4. 植入后电极固定
    1. 使用隧道器将刺激器导线从胸部皮下囊袋经隧道引至颈部切口处。
    2. 导线穿隧后，最终将导线环围绕神经固定，以降低电极移位的风险。
  5. 完成手术操作
    1. 制作应力缓解弯，为颈部活动时提供足够的松弛度。
    2. 使用不可吸收缝线将电极固定于深部颈部筋膜及胸锁乳突肌附近的硅胶头端固定装置上。
    3. 将电池与导线电极连接，并用不可吸收缝线将其锚定于筋膜内。按常规技术逐层缝合切口。

3. 术后治疗与给药

  1. 出院
    1. 术后一天进行X光检查，确认设备位置正常后，即可安排患者出院。
  2. VNS给药方案
    1. 植入术后2周开始常规VNS给药，采用推荐的刺激参数（1.5–3.0 mA；500 µs脉宽；20–30 Hz；开启30秒，关闭5分钟），并以每周增加0.25–0.5 mA的速度逐步达到目标剂量。
    2. 起始给药（推荐）可按需以0.25 mA为间隔递增，直至2.00–3.00 mA。大多数患者（>90%）的给药剂量无需超过2.00 mA。
  3. 持续存在抑郁症状时的给药方案
    1. 将开启/关闭时间设定为开启30秒、关闭5分钟。
    2. 在达到VNS治疗反应后停止剂量调整，最长不超过9–12个月。
  4. 无应答或部分应答情况下的替代给药方案
    1. 对于无应答或部分应答的患者，作为增加输出电流（mA）的替代方案，可调整信号频率（Hz）（通常从30 Hz降至20 Hz），或缩短关闭时间至3分钟。
  5. 出现副作用时的给药方案
    1. 若出现副作用（主要为喉咽功能障碍，如声音嘶哑、呼吸困难和咳嗽），此类反应通常为暂时性，且与喉下（返）神经受刺激直接相关，此时应降低最大mA设定值（通常不低于0.75 mA）和/或调整开启/关闭时间。
      注：本方案的额外概览见表2。

结果

迷走神经刺激（VNS）疗效的结果评估通常包括抑郁症状的减轻，可通过他评量表和/或自评评估工具进行测量[例如，汉密尔顿抑郁量表、蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表或贝克抑郁量表（BDI）]6。

首次系统研究迷走神经刺激术（VNS）在重度抑郁发作患者中应用的临床试验由 Rush 开展 等24，这些患者在常规药物治疗的基础上联合使用了为期10周的迷走神经刺激（VNS）作为增效策略。患者基线28项汉密尔顿抑郁量表评分为38.0。40%的患者表现出良好应答，17%达到缓解24. Sackheim 等25 将初始研究队列与另外30名接受为期十二周监测的患者合并。作者观察到应答率为30%，缓解率为15%。Schlaepfer 及其同事在一项开放、非对照的欧洲多中心研究中考察了迷走神经刺激（VNS）的抗抑郁效果，其应答率和缓解率分别为37%和17%。26值得注意的是，在长期随访中，可观察到反应率和缓解率均有所上升（图1)23,27,28在一项假手术对照的多中心研究中，未观察到主动治疗组与假手术组之间的显著差异29然而，作者仅进行了十周的主动或假性迷走神经刺激（VNS）。同样，后续观察显示缓解率和应答率更高，提示VNS治疗的有益效果随时间推移而增强。30,31TRD 登记研究追踪了接受或未接受辅助性 VNS 治疗的 TRD 患者的临床病程与治疗结局22在一项针对单相或双相抑郁的观察性研究中，比较了500名接受迷走神经刺激术（VNS）治疗的患者与300名接受常规治疗（TAU）的患者的结局。受试者在筛选时可自行选择接受VNS或TAU。登记结果显示，联合使用VNS的患者组临床结局优于TAU组。VNS联合TAU组的5年累积应答率（67.6% vs 40.9%）和缓解率（43.3% vs 25.7%）均显著高于仅接受TAU的组别图2 和 图3)22此外，文献中的研究结果表明，与接受相同疾病严重程度药物治疗的患者相比，接受迷走神经刺激术（VNS）治疗的患者自杀企图减少、自杀意念水平降低，以及因抑郁症而住院的次数更少。22,32.

下文将介绍三例临床病例，以突出为难治性抑郁症（TRD）患者提供迷走神经刺激（VNS）治疗可能带来的益处及潜在困难。

一名53岁的女性患者，患有长达20年的难治性抑郁症（TRD），被转诊至我科。其既往治疗包括多次无效的三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，以及联用抗精神病药物和抗焦虑药物的辅助治疗。患者还接受过一系列电休克治疗（ECT）。尽管自杀意念曾一度缓解，但她仍持续存在抑郁症状，需进一步接受ECT。尽管继续进行ECT治疗，其情绪改善不稳定，且未能显著减少抗抑郁药物的使用剂量。患者的精神性病理特征包括无价值感、低自尊，以及每日持续存在的精力不足和动机缺乏。由于患者长期经历难治性重度抑郁发作，符合接受迷走神经刺激（VNS）治疗的指征。患者由神经外科医生实施VNS治疗装置植入术，手术历时1.5小时。植入时即对VNS设备的功能性进行了检测。数周后在门诊复诊期间重新启动刺激治疗。此次复诊时，患者同时开始服用舍曲林（200 mg/日）。在首次刺激治疗门诊中，迷走神经刺激器参数设定为1.00 mA、25 Hz，刺激时间30秒，间歇时间5分钟。在第二次门诊随访中，电流剂量增加至1.50 mA，并进行了多次0.25 mA的递增调整。患者未报告任何不良反应。三个月内，电流强度逐步滴定至1.5 mA输出，信号频率维持标准30 Hz，脉宽 500 µs，信号时间为30秒开/5分钟关。然而，当时患者仅在情绪和生活质量方面表现出轻微改善。贝克抑郁量表（BDI）显示抑郁程度略有减轻。随后将电流输出设定为2.25 mA，在接下来的两周内观察到病情有所改善。之后在她的药物治疗方案中加入锂盐，剂量为900 mg/天，并将迷走神经刺激（VNS）的关闭时间缩短至2分钟。在随后的三个月内，患者自述情绪和精力水平均有改善。其BDI总分显示达到缓解标准（即, 患者不再符合重度抑郁的诊断标准。幸运的是，她未出现任何不良事件或副作用。其药物剂量已减至舍曲林（100 mg/天）。自神经刺激器调整以来，最显著的改善可能是用药量的减少。目前患者继续接受舍曲林联合锂盐的抗抑郁治疗。神经刺激器参数此后未再调整。在成功调整迷走神经刺激器后，患者现每六个月定期复诊随访。

一名58岁的慢性抑郁症患者被转诊至我处就诊。自15岁起，她便持续出现抑郁发作，曾多次接受电休克治疗（ECT）。每次重度抑郁复发时，她的表现均具有特征性，即表现为情感无反应期、对外界无反应、面部表情淡漠以及凝视状态。在抑郁发作期间，她无法自理，导致进食量严重减少并迅速体重下降。同时，她会脱离社交活动，并拒绝服药。她曾多次接受紧急电休克治疗，且治疗反应良好。在最近一次ECT治疗后，患者症状再次显著改善。其贝克抑郁量表（BDI）评分由治疗前的46分降至治疗后的18分。然而，她拒绝接受维持期ECT治疗，并报告在ECT后出现严重头痛和记忆丧失。鉴于该患者既往对ECT具有长期且良好的抗抑郁疗效，因此被考虑为适合接受迷走神经刺激（VNS）治疗22。随后，患者接受了VNS治疗装置的植入手术。植入时即对VNS设备的功能性进行了检测。当月晚些时候的一次门诊随访中，刺激功能被重新激活。在启动VNS治疗时，患者正在服用西酞普兰（30 mg/天）和米氮平（60 mg/天）。此次随访中，迷走神经刺激器被设定为1.00 mA。在五个月内，电流逐渐滴定至2 mA输出，标准信号频率为25 Hz，脉宽为250 µs，刺激时序为30秒开启/5分钟关闭。VNS装置植入六个月后，患者正在服用包括锂盐和西酞普兰在内的多种抗抑郁药物。该装置已于13年前植入。自植入以来，患者的抑郁症状一直保持稳定，自我报告感觉良好，且未出现VNS相关不良反应。

一名62岁男性因长达40年的难治性抑郁症（TRD）被转诊至我院。由于病情严重，该患者曾多次入住精神病院，并有多次严重的自杀未遂史。其抑郁症状包括心境低落、快感缺失、食欲减退伴进行性体重下降、精力减退、绝望感、虚无妄想及自杀意念。共病的躯体疾病包括控制良好的甲状腺功能减退症和控制良好的癫痫。患者首次癫痫发作发生于49岁时的一次闭合性颅脑外伤后。在49岁至53岁期间，患者平均每年发作3次（强直-阵挛性发作）。在过去数年中，患者曾接受多种2–5种抗抑郁药联合治疗（如西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、丙米嗪、阿米替林和缓释文拉法辛），但均未实现完全缓解。使用锂盐、阿立哌唑和奥氮平作为抗抑郁增效剂的治疗尝试亦未能带来缓解。1980年至2005年期间，患者共接受了19个疗程的电休克治疗（ECT）（包括双侧和单侧电极放置），但ECT疗效多为短暂，未观察到持续性或长期疗效。2010年，患者接受了迷走神经刺激（VNS）装置植入术以治疗TRD。此前，其处方药物（即, 度洛西汀、喹硫平、锂盐和托吡酯）保持不变。迷走神经刺激器在植入时已检查其功能正常。当月晚些时候的一次门诊随访中重新启动了刺激治疗，并将刺激参数调整至1.75 mA。在第二次门诊随访时，刺激电流增加至2.00 mA。患者未报告任何不良反应。在14周内，电流逐步滴定至2.5 mA，信号频率保持标准设置为30 Hz，脉宽为 500 µs，信号时间为30秒开/5分钟关。然而，在一次门诊就诊期间，患者报告出现异常的球状异物感和声音嘶哑。抑郁症状显著改善。植入前的BDI评分为46，植入后14周降至15。由于该患者对迷走神经刺激术（VNS）表现出显著的抗抑郁效果，我们仅对VNS参数进行了微小调整。此外，患者在植入VNS设备后未再出现任何癫痫发作。在随后为期两周内的三次随访中，我们将输出电流调整为2 mA，信号频率调整为40 Hz，并采用长达8分钟的异常关断时间。在此设置下，患者出现轻微副作用，但抗抑郁效果持续存在。根据患者的意愿，我们未再更改设备设置。

这三名患者以及我们其他接受迷走神经刺激术（VNS）治疗的患者，均按照要求进行准备，以确保在植入设备后的前六个月内满足各自的个体化需求。在术后前6个月之后，应于第9、12和24个月时安排随访，或在需要调整剂量或进行设备维护时及时就诊。治疗方案的设置必须根据患者的病理心理学特征、耐受性、心理评估结果、躯体状况（包括不良反应史）、实验室检查、心电图以及（必要时）影像学检查结果进行个体化调整。

VNS刺激前后抑郁严重程度的柱状图；医学研究结果。
图1：与基线期（VNS刺激前）相比，VNS治疗期间抑郁严重程度的变化（p < 0.001）。 抑郁严重程度编码为：0 = 无抑郁，1 = 轻度抑郁，2 = 中度抑郁，3 = 重度抑郁。治疗持续时间介于3至200个月之间（平均104.9个月）。本图经许可改编自Muller 等（2017）23。样本量为18例（6名女性，12名男性；平均年龄54岁）。汉密尔顿抑郁量表原始得分被转换为抑郁严重程度的有序分类。采用配对样本t检验比较治疗前后抑郁严重程度的差异。计算Pearson积差相关系数以评估VNS刺激参数与抑郁严重程度之间的关系。请点击此处查看该图的放大版本。

VNS联合TAU与单独TAU治疗在60个月内累积应答率的线图数据对比
图2：基于蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（MADRS）评估的5年后首次应答率。 本图经Aaronson等人22许可修改。疗效分析共纳入765例患者（VNS组489例，TAU组276例）。请点击此处查看此图的放大版本。

累积缓解曲线；VNS+TAU 与 TAU 对比；5 年随访；迷走神经刺激的影响。
图 3：基于 MADRS（≤9）的首次缓解率。 本图已获许可修改22。共有 765 例患者（VNS 组 489 例，TAU 组 276 例）纳入疗效分析。请点击此处查看此图的放大版本。

不良事件，n (%)第1年 (N = 700)第2年 (N = 344)
声音改变485 (69.29)179 (52.03)
呼吸困难211 (30.14)71 (20.64)
疼痛199 (28.43)41 (11.92)
咳嗽加重185 (26.43)47 (13.66)
切口疼痛181 (25.86)15 (4.36)
感觉异常159 (22.71)39 (11.34)
头痛153 (21.86)29 (8.43)
颈部疼痛139 (19.86)55 (15.99)
咽炎122 (17.43)25 (7.27)
抑郁121 (17.29)46 (13.37)
吞咽困难115 (16.43)32 (9.30)
切口部位反应113 (16.14)15 (4.36)
恶心107 (15.29)12 (3.49)
装置部位疼痛98 (14.00)11 (3.20)
肌张力增高92 (13.14)31 (9.01)
装置部位反应82 (11.71)27 (7.85)
失眠75 (10.71)22 (6.40)

表1： 迷走神经刺激（VNS）治疗第一年和第二年期间报告的不良事件 [n (%)]。本表格经许可修改自 Berry 等人33。

参数单位范围目标范围最大治疗剂量备注
输出电流毫安 (mA)0 – 3.501.0 – 2.02.5首次剂量测试（导联测试）后逐步增加，每两周增加 0.25（若耐受良好）
信号频率赫兹 (Hz)1 – 302020–30调制范围 20–30 Hz（用于抗抑郁作用模式）
脉冲宽度微秒 (µs)130 – 1000250500
信号开启时间秒 (s)7 – 603060出现副作用时应减少
信号关闭时间分钟 (min)0.2 – 1805180出现副作用时应增加

表2： 迷走神经刺激术（VNS）的给药建议。 常规模式刺激：每日24小时、每周7天持续刺激。剂量应根据治疗效果和/或耐受性进行优化。

讨论

迷走神经刺激术（VNS）是一种针对18岁及以上患者慢性抑郁症和难治性抑郁症（TRD）的神经刺激治疗工具，适用于对其他抗抑郁治疗无反应的患者。VNS已获准在欧盟和美国使用22。研究表明，VNS作为难治性抑郁症的辅助治疗具有疗效22；此外，它还具有抗自杀作用，并能改善生活质量22。

本文提供了一项操作方案及相关附加信息，以帮助临床医生在难治性抑郁症（TRD）患者中正确实施迷走神经刺激术（VNS）。治疗精神病医生负责优化迷走神经刺激器的剂量设置，并全面考虑治疗的各个方面，包括VNS在TRD患者中的安全性、耐受性和有效性。

迷走神经刺激术（VNS）需要植入一个脉冲发生器，该装置根据操作规程通过外科手术植入胸部皮下。用于治疗抑郁症的VNS疗法脉冲发生器通常置于左侧胸壁皮下。术后第一周建议进行标准伤口护理34，35。对迷走神经的重复刺激会将冲动从外周神经系统（电极放置位置）传递至大脑。负极产生沿感觉纤维传入（传入性）的动作电位，而传出（传出性）的动作电位则大多被正极阻断。未被阻断的动作电位可能引起副作用。建议负极与正极之间的距离约为八毫米36。

不建议使用右侧迷走神经，因为存在严重心动过缓和心律失常的风险。相比之下，使用左侧迷走神经时未见此类不良反应的报道；然而，也有若干患者接受了右侧植入并取得了良好效果。迷走神经刺激器的手术植入通过小型手术（主要是神经外科手术）完成37,38。迷走神经刺激器植入最常见的急性并发症包括暂时性唾液分泌增多、咳嗽、声带麻痹和下面部无力。心动过缓较为罕见，心脏停搏则极为罕见。VNS 植入部位感染的风险估计在 1.1% 至 3.9% 之间36。

关于精神方面的不良反应，VNS 试验中由刺激诱发转为躁狂或轻躁狂的发生率较低（即一年内<0.01%），且在调整刺激参数后这些症状有所减轻29。不良反应通常完全可逆37,39。VNS 治疗第一年和第二年期间报告的不良事件总结见表133。

手术期间，需定期将迷走神经刺激器开启至0.5 mA，以检查设备是否正常工作，并避免出现如心脏停搏等副作用。确认功能正常后，再次关闭设备。在设备植入后至少两周（具体时间取决于调整VNS可能带来的副作用），重新开启迷走神经刺激器。此后以常规模式进行每天24小时的持续刺激。

刺激强度根据治疗效果和/或耐受性进行优化。该设备在精神科门诊就诊期间，通过连接至手持式计算机设备的遥测探头进行激活。通常情况下，剂量（即, 振幅）设置为患者可耐受的水平（参见 表 2通过外部接口可无创调节治疗参数，包括输出电流、信号频率、脉宽、信号开启时间和信号关闭时间。重要的是，患者可通过将磁铁置于刺激器上方来停止迷走神经刺激（VNS）。当磁铁移除后，刺激器将重新以常规模式启动刺激。常规模式下的输出电流可根据耐受情况尽快上调至治疗范围。建议在刺激治疗初期增加随访频率（约每周1至2次）。通常每次就诊时电流增加0.25 mA，但若需更快达到治疗范围，单次就诊可进行多次0.25 mA的递增。然而，在进行进一步调整前，必须确认患者具有良好的耐受性。治疗范围通常为1.0至2.0 mA。在部分患者中，可能需要使用更高的输出电流以获得额外的疗效。VNS的作用基于多种特定机制，并与迷走神经的解剖结构相关。

迷走神经具有解剖学连接，包括与孤束核、蓝斑核、中缝核、杏仁核、下丘脑以及眶额皮层的连接40。迷走神经刺激（VNS）可增加主要5-羟色胺和去甲肾上腺素产生核团的代谢活性，从而提高脑脊液中神经递质的浓度41,42。因此，迷走神经刺激的作用机制与大多数抗抑郁药物类似。

神经影像学研究显示，抑郁症患者丘脑和大脑皮层的活动在迷走神经刺激（VNS）治疗后发生变化。此外，也记录到眶部和腹内侧前额叶皮层活动的改变。43,44多项影像学研究提示，迷走神经刺激疗法与抑郁症患者右半球代谢活动降低以及左半球代谢活动增强相关，从而减轻大脑半球间的代谢失衡。40,45,46,47迷走神经传入纤维表达白细胞介素-1β受体，可将炎症信号传递至下丘脑，从而促使垂体释放促肾上腺皮质激素，激活肾上腺释放糖皮质激素以抑制外周炎症反应。在血管-迷走-炎症反射环路中，迷走神经传入纤维激活迷走神经传出纤维，后者在迷走神经远端释放乙酰胆碱（ACh），抑制肿瘤坏死因子α（TNFα）等促炎性细胞因子的释放。48总之，迷走神经刺激术（VNS）的短期和中期抗抑郁效应可能与5-羟色胺和去甲肾上腺素的可利用性增加有关，其机制类似于抗抑郁药物的作用方式。49长期VNS与短期VNS具有不同的效应。VNS的长期抗抑郁作用可能与缓解抑郁症相关的半球间失衡有关（即., 右侧抑制和左侧激活45此外，迷走神经刺激（VNS）可能减轻导致抑郁症的炎症反应50，尽管目前尚未完全阐明迷走神经刺激（VNS）的所有作用机制。其效应被认为具有渐进性并存在潜伏期；因此，VNS通常不适用于缓解急性抑郁症状。32.

高达60%的难治性抑郁症（TRD）患者在治疗后抑郁症状有所减轻22,23,49,51,52。长期随访结果还显示，患者的自杀企图更少，自杀意念和相关想法水平也更低。此外，有研究记录表明，与仅接受药物治疗但抑郁症状严重程度相同的患者相比，接受迷走神经刺激（VNS）联合药物治疗的患者住院次数更少22,29,53。

即使在长达5年的长期随访后，仍可观察到抗抑郁和预防复发的效果22,23。最近，在一项针对大量难治性抑郁症（TRD）患者的大样本研究中，Aaronson 及其同事发现，与仅接受优化药物治疗（TAU）的患者相比，接受迷走神经刺激术（VNS）治疗的患者在5年内的累积应答率和缓解率均显著更高22。其中应答最佳的群体为在接受 VNS 前既往对电休克治疗（ECT）有良好反应的患者22。VNS 的治疗所需人数（NNT）范围为4至10。鉴于该患者群体具有高度的治疗抵抗性，这一 NNT 值仍具有重要的临床意义32。

因此，迷走神经刺激术（VNS）的长期效果显著且前景良好，提示VNS可能对治疗抵抗性慢性抑郁症患者尤为有效20。因此，在接受约3至6个月的VNS治疗后，可望看到治疗效果。

TRD 的常见定义是至少两种抗抑郁药治疗无效17,18,19然而，大多数接受迷走神经刺激术（VNS）治疗的难治性抑郁症（TRD）患者，在植入设备前已接受过两种以上抗抑郁药物的治疗尝试。22例如，在Aaranson的纵向研究中 等（2017）22, 接受迷走神经刺激（VNS）治疗的患者平均曾接受过8种治疗方案均告失败。研究结果提示，VNS在更严重的难治性抑郁症（TRD）状态中可能尤为有效。抗抑郁的VNS治疗主要基于输出电流和信号频率的调整。通常改变开关时间参数的设置可减少不良反应的发生。

与经颅磁刺激（TRD）类似，迷走神经刺激术（VNS）也已被评估用于其他精神类疾病的可能性，例如双相型重度抑郁障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症、强迫症、恐慌症、创伤后应激障碍、难治性快速循环型双相障碍、纤维肌痛以及普拉德-威利综合征54。VNS对情感性障碍的疗效已得到明确证实20,22,23,54；然而，对于其他精神疾病，目前尚无关于其无效的报道，或仅有初步的疗效数据54。因此，目前尚无法对VNS在这些精神疾病适应证中的疗效做出最终结论。不过，未来仍可能存在治疗潜力54。此外，VNS不仅属于精神科治疗手段之一，也是治疗难治性癫痫的常用方法55。在癫痫患者中，迷走神经刺激器的刺激参数与TRD患者的设置相似。

最初，癫痫患者在接受迷走神经刺激术（VNS）后情绪得到改善，这促使人们得出结论：VNS可能对情感障碍也具有治疗作用32。VNS还被评估用于治疗耳鸣56、炎症性肠病57、心力衰竭58、类风湿关节炎59以及许多其他疾病。尽管初步数据令人鼓舞，但仍需进一步评估，以明确其在各种临床状况和疾病中的可能作用机制及治疗潜力。

然而，约有三分之一的难治性抑郁症（TRD）患者对迷走神经刺激术（VNS）未能产生充分的治疗反应23。此外，上述VNS的副作用可能限制其治疗作用32。然而，在治疗反应不足或出现难以耐受的副作用的情况下，临床医生可以调整迷走神经刺激器的设置。对迷走神经刺激器进行精细调节，为针对不同医学状况产生理想治疗反应提供了多种可能性。未来应进一步研究提高VNS疗效并减少副作用的前景，例如延长电池寿命、缩短反应时间、经皮刺激以及识别可预测有效治疗反应的预后因素。

披露

Sebastian Moeller 收到了来自 LivaNova, Inc. 的研究资助。Christian Heinen 收到了来自 LivaNova, Inc. 的演讲酬金。Bettina H. Bewernick 收到了来自 LivaNova, Inc. 的演讲酬金，并曾担任 LivaNova, Inc. 的顾问委员会成员。Merve Aydin、Alexandra Philomena Lam、Teja W. Grömer、Caroline Lücke 和 Alexandra Philipsen 不存在利益冲突。Helge H.O. Müller 曾担任 LivaNova, Inc. 的顾问委员会成员，并收到了来自 LivaNova, Inc. 的演讲报酬。

致谢

本研究由 LivaNova 公司提供资金支持。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
VNS Therapy AspireSR 型号 106 脉冲发生器LivaNova Inc.主要 DI 编号：05425025750061植入式脉冲发生器
VNS Therapy 编程棒 型号 2000LivaNova Inc.主要 DI 编号：05425025750177编程棒
VNS Therapy Demipulse 型号 103 脉冲发生器LivaNova Inc.主要 DI 编号：05425025750030植入式脉冲发生器
Cyberonics 隧道器 型号 402 LivaNova Inc.主要 DI 编号：05425025750238隧道器
VNS Therapy 型号 502 附件包LivaNova Inc.主要 DI 编号：05425025750245VNS Therapy 附件包 
VNS Therapy 型号 302 导线LivaNova Inc.主要 DI 编号：05425025750108植入式双极导线
丙泊酚默克CAS 编号：2078-54-8[(CH3)2CH]2C6H3OH
瑞芬太尼默克CAS 编号：132539-07-2C20H28N2O5 · HCl
罗库溴铵溴化物默克CAS 编号：119302-91-9C32H53BrN2O4

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迷走神经刺激作为难治性抑郁症治疗中的辅助性神经刺激工具
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