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方法文章

小鼠超最大强度低氧运动与血管功能评估

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DOI：

10.3791/58708

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2019年3月15日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Division of Angiology, Heart and Vessel Department, Lausanne University Hospital (CHUV), 2Institute of Sport Sciences, Faculty of Biology and Medicine, University of Lausanne, 3Neonatal Research Laboratory, Clinic of Neonatology, Department Woman-Mother-Child, Lausanne University Hospital

本文内容

摘要

在缺氧条件下进行高强度训练是一种已被证实可诱导血管适应的方案，这种适应可能对某些患者有益，并能提高运动员的重复冲刺能力。在此，我们测试了在小鼠中采用该方案进行训练的可行性，并通过离体血管功能评估来鉴定这些血管适应性变化。

摘要

运动训练是维持健康和预防多种慢性疾病的重要策略。对于患有心血管疾病，特别是下肢动脉疾病的患者，国际指南推荐将其作为首选治疗方案，因为这些患者的行走能力受到显著影响，进而降低了生活质量。

传统上，低强度持续运动和间歇训练均被采用。近年来，研究发现超最大强度训练可通过多种机制（包括血管适应性改变）提升运动员的表现。将此类训练与低氧环境相结合，可能产生额外的和/或协同效应，这对某些疾病具有潜在研究价值。本文介绍如何在健康小鼠中利用电动跑台和低氧箱，在相当于其最大速度150%的强度下进行低氧条件下的超最大强度训练。同时，我们展示了小鼠解剖方法，以获取感兴趣的器官，特别是肺动脉、腹主动脉和髂动脉。最后，我们介绍了如何对获取的血管进行离体血管功能评估，采用等长张力实验方法。

引言

在缺氧条件下，吸入氧分数（O₂）降低，导致动脉血氧分压下降，从而激活细胞内的缺氧诱导因子信号通路。2) 导致低氧血症（缺氧状态下动脉血氧分压降低）和氧合状态改变2 转运能力1急性缺氧可诱导指向骨骼肌的交感缩血管活性增强2 以及相反的“代偿性”血管舒张。

在低氧条件下亚极量强度运动时，这种“代偿性”血管舒张, 与常氧条件下的同等运动强度相比, 已得到充分证实3这种血管扩张对于确保血流量增加以及维持（或限制降低）向活动肌肉的氧气输送至关重要。研究表明，腺苷在此反应中并不具有独立作用，而一氧化氮（NO）似乎是主要的内皮来源，因为在低氧运动期间，使用一氧化氮合酶（NOS）抑制剂后，血管扩张的增强作用显著减弱。4在缺氧运动期间，其他多种血管活性物质可能也在代偿性血管扩张中发挥作用。

这种增强的低氧运动后充血与低氧引起的动脉氧分压下降成正比2 内容随着运动强度的增加而增大，例如在缺氧条件下进行高强度递增运动时。

随着运动强度的增加，一氧化氮介导的代偿性血管舒张成分通过不同的途径进行调节3：在低强度缺氧运动期间，β-肾上腺素能受体刺激的一氧化氮成分似乎占主导地位；但随着运动强度的升高，参与代偿性舒张的一氧化氮来源对β-肾上腺素能机制的依赖性似乎降低。在高强度缺氧运动期间，刺激一氧化氮释放的其他可能因素包括红细胞释放的ATP和/或血管内皮来源的前列腺素。

在低氧条件下进行的超最大强度运动（在运动生理学文献中称为低氧重复冲刺训练 [RSH]）是一种较新的训练方法5，可提升团队运动或持拍类项目运动员的运动表现。该方法不同于在最大或接近最大速度6（Vmax）下进行的低氧间歇训练，因为以最大强度进行的RSH可导致更高的肌肉灌注和氧合水平7，并引发特定的肌肉转录反应8。目前已有多种机制被提出以解释RSH的有效性：在低氧条件下进行冲刺时，代偿性血管扩张及其伴随的血流量增加对快肌纤维的益处大于慢肌纤维。因此，RSH的效果可能具有肌纤维类型选择性，并依赖于运动强度。我们推测，血管系统反应性的提升在RSH中起着关键作用。

运动训练在健康小鼠以及病理小鼠模型中均已得到广泛研究9,10最常用的小鼠训练方法是使用啮齿类动物跑台，传统上采用的训练方案为低强度训练，强度为最大耗氧量（V最大值 （通过递增式跑步机测试确定）11），30–60 分钟12,13,14,15高强度间歇训练及其对病理状态的影响已在小鼠中得到广泛研究16,17；因此，已开发出适用于小鼠的间歇训练跑步方案。这些方案通常包括约10轮以最大跑速（V）的80%–100%进行的跑步训练最大 在啮齿类动物电动跑步机上运动1–4分钟，期间穿插主动或被动休息16,18.

在低氧条件下研究小鼠进行超最大强度（即超过Vmax）运动的兴趣源于先前的研究结果，即微血管舒张代偿能力和间歇性运动表现的提升在超最大强度下均高于最大或中等强度。然而，据我们所知，目前尚无关于小鼠在常氧或低氧条件下实施超最大强度训练方案的既往报道。

本研究的首要目标是检验小鼠进行超最大强度训练的可行性，并确定一种可耐受且合适的训练方案（强度、冲刺持续时间、恢复时间等）。第二个目标是评估不同训练方案在常氧和低氧条件下对血管功能的影响。因此，我们验证了以下假设：（1）小鼠在低氧条件下能够良好耐受超最大强度运动；（2）该训练方案相较于常氧条件下的运动，以及低氧条件下较低强度的运动，能更显著地改善血管功能。

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方案

所有实验均经当地州动物护理委员会（瑞士洛桑消费与兽医事务处 [SCAV]）批准（许可号 VD3224；2017年6月1日），并严格按照相关指南和法规进行。

1. 动物饲养与准备

  1. 在实验开始前，将6至8周龄的C57BL/6J雄性小鼠在动物饲养设施中饲养至少1周，以便小鼠适应新的饲养环境。出于操作便利性考虑，通常将同一实验组的小鼠共同饲养。
  2. 将小鼠饲养在温度受控的房间（22 ± 1 °C），维持12小时光照/12小时黑暗循环，并可自由获取食物和水。

2. 通过跑步机递增测试确定最大速度及性能提升的标准评估

注意： 以下步骤对于完成训练方案至关重要。

  1. 使用带有多个并行跑道的电动小鼠跑台，跑道倾斜度为 0°，并在跑道后部安装电击网格，设置电流为 0.2 mA，以促使小鼠奔跑。
  2. 首次测试前，按照以下方案对小鼠进行为期 4 天的跑台适应性训练。
    1. 第 1 天：让小鼠以 4.8 m/min 的速度跑 10 分钟。
    2. 第 2 天：让小鼠以 6 m/min 的速度跑 10 分钟。
    3. 第 3 天：让小鼠以 7.2 m/min 的速度跑 10 分钟。
    4. 第 4 天：让小鼠以 8.4 m/min 的速度跑 10 分钟。
  3. 第 5 天，按照以下方案对小鼠进行递增负荷至力竭的测试。
    1. 让小鼠以 4.8 m/min 的速度（倾斜度 0°）热身 5 分钟。
    2. 每 3 分钟增加速度 1.2 m/min（例如，先以 4.8 m/min 跑 5 分钟，随后以 6 m/min 跑 3 分钟，7.2 m/min 跑 3 分钟，8.4 m/min 跑 3 分钟，依此类推），直至力竭；力竭的判定标准为小鼠在电击网格上连续停留 3 秒，或累计接受 100 次电击（由仪器显示）。
    3. 记录达到的最高速度（记为 Vmax）、持续时间、跑动距离、电击次数以及在电击网格上的总停留时间。
      注意：通常 Vmax 为 28.8 ± 3.7 m/min。
    4. 在训练中期重复进行该测试，以根据小鼠更新后的 Vmax 调整训练速度（例如，若训练方案持续 8 周，则在第 4 周进行一次中期递增测试；此时用该测试替代一次计划中的训练），并在研究结束时再次测试，以评估运动能力的提升情况。
    5. 该测试前后均需安排 48 小时的休息期。
      注意：所有递增负荷测试均在上午进行。

3. 缺氧环境

  1. 在低氧条件下进行训练时，将跑步机置于连接气体混合器的低氧箱内（图1），并使用校准后的血氧仪定期监测箱内环境中的氧浓度（FiO2 [即低氧水平]）。
  2. 将气体混合器设置为100%氮气（N2），并使用血氧仪确认低氧水平；当FiO2达到0.13时，将气体混合器参数从100% N2调整为13% O2。
  3. 为避免小鼠长时间被动暴露于低氧环境，先将其暂时安置于带有垫料和丰富化物品的小笼中，并在FiO2达到0.13后迅速将该笼放入低氧箱内。放入笼子后需再次确认箱内环境仍维持在13% O2；若未达标，应重新调节。
  4. 在整个训练过程中需定期检测O2浓度，确保其稳定在FiO2 = 0.13 ± 0.002范围内。

4. 常氧环境

  1. 在常氧条件下的训练过程中，将跑步机置于低氧箱内，但移除手套，使箱内充满常氧空气（FiO2 = 0.21）。目的是为小鼠创造与低氧组相同的训练环境。

5. 超最大强度训练

  1. 将小鼠分别放置于跑台的各个跑道上（倾斜角度为 0°），并执行以下实验方案。
    1. 先让小鼠以 4.8 m/min 的速度热身 5 分钟，随后以 9 m/min 的速度继续热身 5 分钟。
    2. 将冲刺阶段的速度设定为先前测定的 Vmax 的 150%。
      注意：通常情况下，冲刺速度为 42.1 ± 5.5 m/min。
    3. 对小鼠进行每周四组、每组 5 次、每次 10 秒的冲刺训练，每次冲刺之间休息 20 秒，组间休息 5 分钟（图 2）。
      注意：若需使本训练组的总运动负荷与其他训练组相匹配，可增加一段冷身阶段。
  2. 每周进行 3 次该训练，各训练日之间建议间隔 48 小时。
  3. 使用棉签作为电击刺激的辅助替代方法，以鼓励小鼠奔跑。将棉签插入跑道顶部的狭缝中，置于小鼠与电栅之间，当小鼠移动至跑台后部时，轻柔推动棉签以触碰小鼠。此方法可避免施加电击，以更温和的方式刺激小鼠奔跑。

6. 低强度训练

  1. 将小鼠分别置于跑台的各个跑道上（倾斜角度为 0°），并按照以下方案进行处理。
    1. 让小鼠以 4.8 m/min 的速度热身 5 分钟，随后以 7.2 m/min 的速度继续热身 5 分钟。
    2. 将连续跑步阶段的速度设定为此前测定的 Vmax 的 40%。
      注意： 通常连续跑步速度为 9.9 m/min。
    3. 训练小鼠持续跑步 40 分钟。
    4. 每周进行 3 次该训练，两次训练之间建议间隔 48 小时。
    5. 使用棉签作为电刺激的辅助手段，以促使小鼠跑步。

7. 小鼠安乐死与器官提取

  1. 在训练方案结束时，且在最后一次递增负荷测试至少24小时后，使用异氟烷（4%–5% 溶于O2诱导麻醉，1%–2% 溶于100% O2维持麻醉）在诱导室中对小鼠进行麻醉。通过足掌回缩反射确认麻醉效果（用力捏小鼠足掌；若动物对刺激无反应，则视为麻醉成功）。
  2. 使用25 G针头进行经皮心脏穿刺，以采集最大血容量，方法如前所述19。
  3. 实施颈椎脱位，用圆头剪刀切开腹部表层皮肤，向头部和尾部方向拉开切口两侧，去除小鼠皮肤。
  4. 用尖头精细剪刀切开小鼠左侧肋弓下方的腹膜，暴露脾脏，必要时取出脾脏。
    注意：必要时可解剖分离肌肉组织。
  5. 解剖肺动脉。
    1. 使用小型剪刀和镊子去除胸腔骨骼，充分暴露心肺区域。
    2. 用“自闭式”镊子尽可能靠近心尖处夹住心脏，并轻轻牵拉，以拉伸主动脉弓基部和肺动脉。
    3. 右手持弯头镊子，从肺动脉和主动脉下方插入，然后将镊子稍向后移动，仅夹住肺动脉（图3）。
    4. 左手持另一对镊子替换右手所持的镊子。
    5. 右手持锋利的直头显微剪刀，一侧尽可能靠近心脏处剪断肺动脉，另一侧尽可能远离心脏处剪断。
      注意：左右手所持器械可互换，但本研究发现右手持剪刀操作更为方便。
    6. 将肺动脉放入含冷磷酸盐缓冲液（PBS）的2 mL离心管中，置于冰上保存。
  6. 进行全身灌流。
    1. 在小鼠右下肢近端，用镊子分离右侧髂外动脉至髂内动脉，直至股动脉（穿过腹股沟韧带下方）。使用锋利的直头显微剪刀在股动脉处做完全切口。
    2. 将装有5 mL冷PBS的25 G注射器插入左心室，缓慢注入冷PBS，以清除血管内残留血液。
      注意：由于已取出肺动脉，PBS可能无法完全流至切口处。
  7. 用镊子尽可能彻底地清除从左右腹股沟韧带到心脏之间主动脉周围的软组织。
    注意：必要时可取出心脏用于进一步分析。
  8. 使用镊子和显微剪刀，从左右两侧肢体的髂外动脉最低点向上解剖心脏，并将完全分离的组织段置于含冷PBS的直径10 cm培养皿中。
  9. 使用镊子和/或显微剪刀，通过轻柔牵拉或剪除的方式，完成对主动脉及动脉周围残留脂肪组织的清理。
  10. 使用显微剪刀在左右髂动脉分叉处切断左侧髂动脉，并保存以供后续分析。
  11. 使用显微剪刀在左侧肾动脉下方切断腹主动脉，并将分离的血管置于冰上冷PBS缓冲液中（图4）。
  12. 将从主动脉弓至左侧肾动脉上方的其余已清理血管段保存，用于后续分析。

线虫显微镜图像；标记的节段；生物学研究；标本检查；研究分析。
图 4：解剖后血管的图像。 从腹主动脉上部（左肾动脉下方）至右髂总动脉末端所提取的血管，已准备置于冰上预冷的磷酸盐缓冲液（PBS）中。(1) 腹主动脉。(2) 右髂总动脉。(3) 髂外动脉。(4) 髂内动脉。(5) 股动脉。 请点击此处查看此图的放大版本。

8. 离体血管功能评估

注意：一次洗涤指用克雷布斯液（Krebs）清空并重新灌注腔室。

  1. 根据先前描述的方案20，将分离的肺动脉、腹主动脉和右髂动脉切成1.0–2.0 mm长的血管环，并将每个血管环套在两根直径为0.1 mm的挂钩上，挂钩需穿过血管腔。
  2. 将血管环悬挂于垂直的器官浴槽中，浴槽内含10 mL改良的Krebs-Ringer碳酸氢盐溶液（118.3 mM NaCl、4.7 mM KCl、2.5 mM CaCl2、1.2 mM MgSO4、1.2 mM KH2PO4、25.0 mM NaHCO3和11.1 mM葡萄糖），维持温度为37 °C，并以95% O2-5% CO2混合气体持续通气（pH 7.4）。一根挂钩固定在浴槽底部，另一根连接至张力传感器，用于测量等长收缩力（单位：克）。
  3. 将血管调节至其最佳静息张力：肺动脉预张力为0.5 g，髂动脉为1.5 g，腹主动脉为2 g；平衡20 min后洗涤一次，重复拉伸-平衡-洗涤步骤一次。
  4. 为检测血管活性，先加入235 µL KCl（10-1 M）使其收缩10 min，再洗涤10 min，随后再次加入235 µL KCl（10-1 M）收缩约20 min，直至达到平台期。
  5. 再次洗涤血管10 min，然后加入58.4 µL吲哚美辛（10-5 M）（环氧化酶活性抑制剂），孵育至少20 min，以避免内源性前列腺素类物质的干扰。
  6. 依次加入去氧肾上腺素（Phe）的累积浓度，从10-9 M（10 µL）至10-4 M（肺动脉为10-9至10-5 M；高于10-9 M的所有浓度均加9 µL），以诱导血管收缩。
  7. 最后一次加入Phe后，等待约1 h，使血管收缩趋于相对稳定（平台期）。
  8. 加入内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱（ACh）的累积浓度（从10-9至10-4 M；10-9 M时加58.4 µL，高于10-9 M时交替加入12.6 µL和40 µL），以诱导一氧化氮（NO）介导的舒张反应。
  9. 舒张曲线结束后，洗涤血管10 min，再加入58.4 µL吲哚美辛（10-5 M）和184 µL NG-硝基-L-精氨酸（NLA，10-4 M）（NOS抑制剂），孵育至少20 min。
  10. 再次用单一剂量的Phe（肺动脉为10-5和10-4 M，腹主动脉和髂动脉为10-4 M）10 µL诱导血管收缩，持续1 h，以建立相对稳定的收缩状态。
  11. 加入单一剂量的ACh（40 µL，10-4 M），直至达到舒张平台。
  12. 再次洗涤血管10 min，然后加入58.4 µL吲哚美辛（10-5 M）和184 µL NLA（10-4 M），孵育20 min。
  13. 用10 µL Phe（10-5和10-4 M）再次诱导血管收缩，持续1 h。
  14. 加入一氧化氮供体二乙胺（DEA）/NO的累积浓度（10-9 M [58.4 µL] 至10-4 M [高于10-9 M的所有浓度均加40 µL]），以评估内皮非依赖性NO诱导的舒张反应。
  15. 实验结束后，如需后续分析，将血管组织保存于液氮中。

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结果

据我们所知，本研究首次描述了在常氧和低氧条件下对小鼠实施的超最大强度训练方案。在本方案中，小鼠进行4组、每组5次、每次10秒的冲刺跑，每次冲刺之间有20秒的恢复期，各组之间间隔5分钟的恢复时间。此前尚不清楚小鼠是否能够承受此类训练方案并顺利完成。然而，根据 图5在常氧和低氧条件下，进行超最大强度训练的小鼠体重增长与进行低强度训练的小鼠相似。

每周两次使用评分表对动物的健康状况进行监测，评估标准包括：外观、自然行为和体重。每项标准最高评分为3分，若某项得分达到3分，则认为该小鼠因持续的实验方案而处于疼痛和/或痛苦状态，需实施安乐死。在任何训练方案实施过程中，均未出现小鼠任一指标得分达到3分的情况（表1）。

如引言所述，已有假说认为，超最大强度...

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讨论

本研究的首要目标是评估在小鼠中进行低氧高强度训练的可行性，并确定小鼠能够良好耐受的适宜训练方案参数。由于目前尚无关于在小鼠中使用超最大强度（即超过Vmax）训练的数据，我们特意参考了针对运动员开发的先前训练方案进行试验，该方案包括4至5组全力冲刺（约Vmax的200%），每组5次，组间穿插20秒主动恢复，组间恢复时间为5分钟21,22。因此，初始方案设定为每周进行5次、每次6组、每组6次持续10秒、速度为Vmax的200%的冲刺训练，组内间歇为20秒被动恢复，组间被动恢复时间为3分钟。在进行数次Vmax 200%强度的试运行后，考虑到小鼠难以维持如此高的运动强度，我们决定将速度下调至Vmax的150%。在此运动强度下，我们尝试让小鼠完成整个训练周期，并逐步调整每组内的冲刺次数以及每次训练的组数。最终，我们延长了组间恢复时间，并减少了训练频率。通过反复试验，我们确立了一种最终的最优训练方案，该方案与运动员所用方案极...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

作者感谢洛桑大学医院（CHUV）机械车间的 Danilo Gubian 和 Stephane Altaus 在构建缺氧装置过程中提供的帮助。作者还感谢 Diane Macabrey 和 Melanie Sipion 在动物训练方面给予的支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
棉签Q-tip
气体混合器 Sonimix 7100LSI Swissgas，日内瓦，瑞士气体流速：O2 为 10 L/min，CO2 为 1 L/min
缺氧箱 自制由聚甲基丙烯酸甲酯（Plexiglas）制成
电动啮齿类动物跑步机 Panlab LE-8710Bioseb，法国
血氧仪 Greisinger GOX 100GREISINGER electronic Gmbh，雷根斯多夫，德国
Sedacom 软件Bioseb，法国
应变仪PowerLab/8SP；ADInstruments

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