乙腈绿色 Steglich 酯化合成酯的研究

摘要

采用改良的 Steglich 酯化反应, 合成了一个小的酯类衍生物与初级和二醇。该方法使用非卤化和更环保的溶剂, 乙腈, 并使产品在高产量的隔离, 而无需色谱纯化。

摘要

Steglich 酯化是一种广泛使用的反应, 用于合成羧酸和醇类酯。虽然效率和温和, 反应通常使用氯化或酰胺溶剂系统, 这是危险的人类健康和环境。我们的方法采用乙腈作为绿色和低危险的溶剂体系。该协议展示了与传统溶剂系统相媲美的速率和产量, 并采用了萃取和洗涤序列, 无需通过柱层析纯化酯类产品。这种通用方法可用于将各种羧酸与1°和2°脂肪醇、苄基和烯丙基醇、酚类结合, 以获得高产量的纯酯。这里详细介绍的协议的目标是提供一个更绿色的替代通用酯化反应, 这可能有助于酯合成在学术和工业应用。

引言

酯类化合物广泛用于香精化合物、药品、化妆品和材料等应用领域。通常, 使用氢化物偶联试剂用于促进酯的形成从羧酸和酒精¹。例如, 在 Steglich 酯化中, 碳 (DCC) 在存在 4-dimethylaminopyridine (DMAP) 时与羧酸反应, 形成活性酸衍生物, 通常在氯化溶剂体系中或二甲基甲酰胺 (DMF)^2,3,4。激活后的酸衍生物, 然后经历一个亲核酰取代与酒精形成酯产品, 通常通过色谱纯化。Steglich 酯化可实现大型、复杂羧酸和醇的温和耦合, 包括空间位阻阻碍的二次和第三醇^2、5、6。这项工作的目标是修改标准的 Steglich 酯化协议, 为这种常见的酯化反应提供更绿色的合成选项。

新合成方法设计的一个重要方面是力求尽量减少有害物质的使用和形成。十二绿色化学⁷原则可用于为创建更安全的合成提供指导。其中一些措施包括防止废物产生 (原则 1) 和使用更安全的溶剂 (原则 5)。特别是,....

方案

注意: 在本程序使用化学品之前, 请查阅安全数据表 (SDSs)。使用适当的个人防护设备 (PPE), 包括飞溅护目镜、实验室大衣、丁腈橡胶或丁基手套, 因为许多试剂和溶剂都是腐蚀性或易燃的。在烟雾罩中进行所有反应。不需要干燥的玻璃器皿或使用氮气气氛的协议。

1. 初级醇的氢化物偶联反应

1. 在一个50毫升圆底烧瓶, 结合(E)-肉桂酸 (151 毫克, 1.02 毫摩尔, 1.2 等效), DMAP (312 毫克, 2.55 毫摩尔, 3 等效), 和 EDC (244 毫克, 1.28 毫摩尔, 1.5 等效)。加入乙腈 (15 毫升) 和 3-氧苄酒精 (98 微升, 0.85 毫摩尔, 1 等效) 与搅拌棒混合在一起。
   注意: 乙腈是一种易燃溶剂。
2. 将烧瓶夹在40摄氏度的水浴中, 搅拌反应。
   注意: 如果反应涉及芳香醇, 通过使用1:3 乙酸乙酯/己烷的薄层层析 (TLC) 监测酒精损失的反应。当酒精斑点不再在 TLC 板上通过 UV 灯照射时, 反应就完成了。

2. 萃取检查

1. 一旦反应完成, 如 TLC 或45分钟后, 使用旋转蒸发器在减压下去除乙腈, 以获得粗固体。
   注: 有关使用旋转蒸发器^24、25....

结果

在乙腈改性 Steglich 酯化反应后进行酸碱萃取检查后, 3-氧苄肉桂 (8) 获得了淡黄色油 (205 毫克, 90% 屈服), 不需要柱层析。¹图 2给出了 H 和¹³C 核磁共振谱, 以确认结构并表示纯度。

化合物9-17是使用类似的协议 (图 3) 合成的, 产量为77-90%。所有化合物均采用¹H 和¹³C nmr 光谱和高分辨率质谱仪 (hr) 进行分析, 并通过 nmr 分析发现与 3-氧苄肉桂酸相似的纯度。表 1报告了化合物8-17

讨论

本文介绍的方法是通过使用更环保的溶剂系统和减少对柱层析^8、9的需求, 将与传统 Steglich 酯化相关的溶剂的危害降至最低。可以通过使用乙腈代替干氯化溶剂或 DMF²²来实现可比的反应屈服率和速率。

几个关键步骤可实现产品的高效纯化, 而无需进行色谱分析。反应后, 乙腈首先通过旋转蒸发去除。溶剂的去除是必不可少的, 因为乙腈与水混溶, 会影响萃取和洗涤步骤中反应组分的划分。碱性杂质, 包括 DMAP、EDC 和尿素副产品, 然后用酸洗步骤除去。在基本洗涤步骤中会除去任何残留羧酸。因此, 所有的试剂和杂质都可以去除, 使酯在有机层。随后的干燥和溶剂去除导致纯酯产品的高产量。

需要对该协议进行调整, 以获得用于二醇或极疏水性羧酸的酯类产品的高产量。二次或电子缺乏醇的反应速率比初级醇慢, 因此有必要增加反应温度 (60 摄氏度) 或在室温下较长时间运行反应。此外, .......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
trans -肉桂酸	Acros Organics	158571000
丁酸	Sigma-Aldrich	B103500	警告：腐蚀性
己酸	Sigma-Aldrich	153745-100G	警告：腐蚀性
癸酸	Sigma-Aldrich	21409-5G	警告：腐蚀性
苯乙酸	Sigma-Aldrich	P16621-5G
3-甲氧基苯甲醇	Sigma-Aldrich	M11006-25G
二苯甲醇	Acros Organics	105391000	苯甲酰基
氯仿-d	Acros Organics	166260250	99.8% 和 1% v/v 四甲基硅烷，注意： 有毒
己烷	BDH 化学品	BDH1129-4LP	注意：易燃
酸乙酯	Sigma-Aldrich	650528	注意：易燃
二乙醚	Fisher Scientific	E138-500	注意：易燃
乙腈	Fisher Scientific	A21-1	ACS 认证，>99.5%，注意：易燃
4-二甲氨基吡啶	Acros 有机物	148270250	注意：有毒
镁硫酸盐	Fisher Scientific	M65-3
盐酸，1 M	Fisher Scientific	S848-4	注意：腐蚀性氯化
钠	BDH 化学品	BDH8014
碳酸氢钠	Fisher Scientific	S25533B
1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐	Chem-Impex	00050	注意：皮肤和眼睛刺激性
薄层色谱板	EMD Millipore	1055540001	铝背板
注意：所有市售试剂和溶剂均按收到时使用，无需进一步纯化。