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方法文章

两亲性金纳米颗粒的合成与表征

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DOI：

10.3791/58872

⸱

2019年7月2日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Institute of Materials, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, 2School of Materials, University of Manchester, 3Interfaculty Institute of Bioengineering, École Polytechnique Fédérale de Lausanne

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

两亲性金纳米颗粒可用于多种生物应用。本文介绍了一种合成由双组分配体混合物包覆的金纳米颗粒的方案，并对这些颗粒进行了详细表征。

摘要

由1-辛硫醇（OT）和11-巯基-1-十一烷磺酸（MUS）混合物包覆的金纳米颗粒因其与细胞膜、脂质双层及病毒的相互作用而被广泛研究。亲水性配体使这些颗粒在水溶液中具有胶体稳定性，而与疏水性配体的结合则形成两亲性颗粒，可负载疏水性药物，与脂质膜融合，并抵抗非特异性蛋白质吸附。这些性质中的许多取决于纳米颗粒的尺寸和配体壳层的组成。因此，拥有可重复的合成方法以及可靠的表征技术，以确定纳米颗粒的性质和配体壳层组成，显得至关重要。本文介绍了一种单相化学还原法，随后进行彻底纯化，用于合成直径小于5 nm的此类纳米颗粒。通过调节合成过程中两种配体的化学计量比，可调控纳米颗粒表面两种配体的比例。我们展示了如何结合多种常规技术，如透射电子显微镜（TEM）、核磁共振（NMR）、热重分析（TGA）和紫外-可见（UV-Vis）光谱法，对纳米颗粒的理化参数进行全面表征。

引言

金纳米颗粒的配体壳可通过工程化设计展现出多种不同性质，从而应用于解决生物医学领域的各种挑战1,2,3,4。这种多样性使得人们能够调控纳米颗粒与生物分子之间的分子间相互作用5,6,7。其中，疏水性和电荷起着决定性作用，此外还有其他影响纳米颗粒与生物分子相互作用方式的表面参数5,8,9。为了调节纳米颗粒的表面特性，可通过选择构成配体壳的硫醇盐分子，根据所需特性提供多种可能性。例如，常使用具有疏水性和亲水性（例如， 带电）末端基团的配体分子混合物来制备两亲性纳米颗粒10,11。

这类纳米颗粒的一个典型例子是由OT和MUS的混合物保护的纳米颗粒（下文称为MUS:OT纳米颗粒），已被证明具有多种重要特性12,13,14。首先，当配体壳的组成为66% MUS（下文记为66:34 MUS:OT）时，纳米颗粒具有很高的胶体稳定性，在去离子水中最高可达33%（质量分数），在磷酸盐缓冲盐水（1×，4 mM磷酸盐，150 mM NaCl）中同样稳定15。此外，这些颗粒在相对较低的pH值下也不会沉淀：例如，在pH 2.3和1 M NaCl盐浓度条件下15，这些纳米颗粒仍可保持数月的胶体稳定性。配体壳上两种分子之间的化学计量比至关重要，因为它决定了纳米颗粒在高离子强度溶液中的胶体稳定性16。

这些颗粒已被证实能够穿过细胞膜而不对其造成穿孔， 通过 一种不依赖能量的通路1,12这些颗粒与脂质双分子层之间的自发融合是其在细胞膜中扩散能力的基础17这种相互作用的机制在于与脂质双分子层融合时，疏水性溶剂可接触表面积与水分子之间的接触达到最小化。18与全MUS纳米颗粒（壳层仅含有MUS配体的纳米颗粒）相比，混合MUS:OT纳米颗粒（例如MUS:OT组成为66:34时）更高的疏水性增加了其核心直径与脂质双分子层发生融合的范围18配体壳层的不同自组装结构与66:34 MUS:OT纳米颗粒和多种蛋白质（如白蛋白和泛素）的结合模式密切相关，而全MUS颗粒则表现出不同的行为。19最近有报道称，66:34 MUS:OT 纳米颗粒可作为广谱抗病毒剂，通过 MUS 配体的多价静电结合以及 OT 配体与衣壳蛋白的非局域耦合作用，不可逆地破坏病毒。14在所有这些情况下，研究发现纳米粒子的疏水含量及其核尺寸决定了这些生物-纳米相互作用的发生方式。MUS:OT 纳米粒子的这些多样化特性已促使大量计算机模拟研究的开展，旨在阐明 MUS:OT 粒子与脂质双分子层等各类生物结构之间相互作用的潜在机制20.

制备MUS:OT保护的金纳米颗粒存在一些挑战。首先，带电配体（MUS）与疏水配体（OT）互不相溶。因此，在整个合成过程以及表征过程中，都需要考虑纳米颗粒及配体的溶解性。此外，MUS配体分子的纯度——特别是起始材料中无机盐的含量——会影响纳米颗粒的质量、重现性以及短期和长期的胶体稳定性。

本文详细阐述了由MUS和OT混合物保护的这类两亲性金纳米颗粒的合成与表征方法。报道了一种合成带负电荷的MUS配体的方案，以确保其纯度，从而保证不同纳米颗粒合成的可重复性。随后，详细描述了基于常见单相合成法并结合彻底纯化步骤的纳米颗粒制备过程。综合运用多种必要的表征技术21，如透射电子显微镜（TEM）、紫外-可见光谱（UV-Vis）、热重分析（TGA）和核磁共振（NMR），以获得后续生物学实验所需的全部参数。

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方案

1. 11-巯基-1-十一烷磺酸盐（MUS）的合成

注意：本方案可根据需要在任意规模下使用。此处描述的是10 g产物规模的实验。

  1. 十一碳-10-烯基磺酸钠
    1. 在1 L圆底烧瓶中，将11-溴-1-十一碳烯（25 mL，111.975 mmol）、亚硫酸钠（28.75 g，227.92 mmol）和苄基三乙基溴化铵（10 mg）加入200 mL甲醇（MeOH）与450 mL去离子水（DI H2O）的混合液中（MeOH:H2O体积比为4:9）。
    2. 将反应混合物在102 °C下回流48小时。系统需配备压力释放装置，例如带针头的气球或直接插入针头。该反应对大气中的气体不敏感。
      注意：反应完成后，溶液变为无色。
    3. 将反应混合物连接至旋转蒸发仪，蒸发甲醇，使体积减少至约300 mL。
    4. 将剩余溶液转移至1 L滴液漏斗中。
    5. 使用滴液漏斗，用乙醚对剩余水相溶液萃取5次。未反应的11-溴-1-十一碳烯保留在乙醚相中，而磺化产物则留在水相中。
      注意：萃取过程中需频繁释放压力积聚，并参考滴液漏斗的正确使用方法。
    6. 将最终萃取后的水溶液收集至1 L单颈圆底烧瓶中。
    7. 在烧瓶与捕集器之间涂抹少量润滑脂（或使用聚四氟乙烯环条或其他密封剂），将反应烧瓶连接至旋转蒸发仪。
    8. 缓慢降低真空度，在旋转蒸发仪中蒸发水相。由于产物为表面活性剂，蒸发过程中会产生泡沫。为避免此问题，请按下一步操作进行。
      1. 向混合物中加入乙醇，以加速H2O的蒸发并防止起泡。当因乙醇含量降低而再次起泡时，停止蒸发，将烧瓶从旋转蒸发仪上取下，加入更多乙醇（约为总体积的三分之一），然后重新连接烧瓶至旋转蒸发仪。重复此过程，直至溶液混合物体积显著减少且不再产生气泡。
    9. 通过将烧瓶连接至高真空系统直接干燥白色粉末。粉末越干燥，后续步骤中混入的无机盐越少。
      注意：可使用加热方式干燥产物，例如将烧瓶置于60 °C水浴中并保持真空过夜。
    10. 在烧瓶中将白色粉末悬浮于400 mL甲醇中。超声处理以溶解尽可能多的产物。
      注意：此步骤的目的是溶解产物，而不溶解甲醇中溶解度有限的无机副产物，如过量的亚硫酸钠和溴化钠。应使用含水量尽可能低的甲醇，因为甲醇中的水会增加无机副产物在溶剂中的溶解度。
    11. 为提高产物的溶解度，可将甲醇温和加热至接近其沸点（~64 °C）。
      注意：加热烧瓶时务必在通风橱内操作。蒸发的甲醇蒸气具有危险性。
    12. 过滤溶液以去除甲醇中不溶的无机副产物。使用连接真空泵的抽滤瓶和带有定量滤纸的布氏漏斗，或使用硼硅酸盐滤膜。干燥后，产物和无机盐均为白色粉末：产物可溶于甲醇，而盐类则不溶。
    13. 将滤液从抽滤瓶转移至1 L圆底烧瓶中。
    14. 将烧瓶连接至旋转蒸发仪，在45 °C下蒸发甲醇溶液，重新将白色粉末溶解于甲醇中，并过滤溶液（参照步骤1.1.7、1.1.8和1.1.9）。至少重复此过程2次，以减少无机盐的含量。
    15. 收集白色、可溶于甲醇的粉末（在此规模下约30 g）。
    16. 将约10 mg产物溶解于500 µL D2O中，并将溶液转移至核磁管中。
    17. 在400 MHz条件下，对D2O中的产物进行1H NMR谱图测定，扫描32次。
      注意：1H NMR（D2O）的峰归属为5.97（m，1H），5.09（m，2H），2.95（t，2H），2.10（m，2H），1.77（q，2H），1.44（br s，12H）。
  2. 11-乙酰硫基十一烷磺酸钠
    1. 在1 L圆底烧瓶中，将约30 g十一碳-10-烯基磺酸钠（第1.1节反应产物）溶解于500 mL甲醇中。向溶液中加入2.6倍过量的硫代乙酸，并在紫外灯（250 W）前搅拌过夜（约12小时）。若无紫外灯，也可使用偶氮二异丁腈（AIBN）等自由基引发剂进行回流反应；但强烈建议使用紫外灯。
      注意：操作全程务必在通风橱内进行。若需将烧瓶转移至紫外灯所在位置，应密封烧瓶以避免硫代乙酸的强烈气味扩散。操作紫外灯时需格外小心：完全封闭紫外灯所在区域，并查阅机构关于紫外灯操作的安全指南。
    2. 通过从反应体系中取出约2 mL等分试样，蒸发溶剂后加入氘代水，用1H NMR监测反应进程。当对应双键的峰消失时，停止反应。
      注意：通常在紫外灯下照射12小时后反应即完成。若反应混合物变浑浊，加入更多甲醇并继续暴露于紫外光下6小时。
    3. 在旋转蒸发仪中完全蒸发甲醇，直至残留固体呈橙红色。若放置时间足够长，产物会变为棕至黑色。
      注意：由于硫代乙酸气味强烈，操作时需谨慎。任何硫醇类物质泄漏的强烈气味可用次氯酸钠水溶液（漂白剂）中和。
    4. 使用抽滤瓶，用乙醚洗涤产物以去除过量的硫代乙酸，直至乙醚上清液中不再出现有色（橙黄色）物质。在高真空下干燥固体，然后将其溶解于甲醇中，得到黄色至橙色溶液。
      注意： 加入足量甲醇以完全溶解产物。
      注意：此步骤中颜色可能有所变化。 
    5. 向溶液中加入3 g炭黑，剧烈混合后通过过滤介质（见材料表）过滤，覆盖三分之二的褶皱滤纸。
      注意：炭黑的多孔结构可捕获有色副产物（以及部分产物）。滤液应为澄清。若滤液仍有颜色（黄色），需重复此过程。
    6. 在旋转蒸发仪中完全蒸发溶剂，收集约35 g白色粉末。
    7. 将约10 mg产物溶解于约500 µL D2O中，并将溶液转移至核磁管中。
    8. 在400 MHz条件下，对D2O中的产物进行1H NMR谱图测定，扫描32次。
      注意：H NMR（D2O）的峰归属为2.93（t，4H），2.40（s，3H），1.77（m，2H），1.62（m，2H），1.45（br s，14H）。
  3. 11-巯基-1-十一烷磺酸盐（MUS）
    1. 将11-乙酰硫基十一烷磺酸钠在400 mL 1 M HCl中于102 °C回流12小时，以裂解硫代乙酸基团，获得巯基化合物。
    2. 将产物转移至1.5 L或2 L圆底烧瓶中。向最终溶液中加入200 mL 1 M NaOH，并补充400 mL去离子水，使总体积达到1 L。此操作可维持溶液酸性，防止无机盐副产物结晶。
      注意：若将溶液完全中和至pH 7，会导致产物结晶且不溶于甲醇。
    3. 将澄清溶液置于4 °C下，过夜结晶。产物以细小晶体形式析出，湿润时呈粘稠状。
      注意：若条件允许，可向溶液中加入预先合成的MUS以加速结晶。
    4. 倾去上清液，将粘稠的白色产物在50 mL离心管中于4,000 x g离心5分钟。
    5. 将上清液倾入另一烧瓶中，在高真空下干燥白色沉淀物——根据可用离心机情况，可能涉及2–16支或更多离心管。
      注意：由于产物具有表面活性剂性质，不建议过滤；否则会产生大量泡沫，导致大部分产物损失。
    6. 从此纯化步骤中收集约12 g（约30%产率）可溶于甲醇的MUS。
      注意：应注意粉末细腻且具静电性，易粘附于刮刀和容器表面。此外，可通过将离心步骤的上清液浓缩至原体积的约三分之一，并在4 °C下静置，进一步提取更多产物。进一步浓缩体积（减少75%）可在此步骤中提高产率。
    7. 将约10 mg产物溶解于约500 µL D2O中，并将溶液转移至核磁管中。
    8. 在400 MHz条件下，对D2O中的产物进行1H NMR谱图测定，扫描32次。
      注意：H NMR（D2O）的峰归属为2.93（t，4H），2.59（t，3H），1.78（m，2H），1.65（m，2H），1.44（br s，14H）。产物的计算摩尔质量（含钠反离子）为290.42 g/mol。

2. 纳米颗粒合成：试剂的制备

  1. 清洗所有玻璃器皿（一个250 mL和一个500 mL单颈圆底烧瓶、一个100 mL 加液漏斗和小漏斗）用新鲜的 王水 （三份盐酸加一份硝酸）。在通风橱内用大量水冲洗玻璃器皿，并彻底清除所有酸雾。随后用乙醇冲洗玻璃器皿，并置于实验室玻璃器皿烘箱中干燥（建议温度为40–60 °C）。
  2. 称取 177.2 mg（0.45 mmol）三水合氯化金（III）（HAuCl₄·3H₂O）4∙3H2在小型玻璃小瓶（10 或 20 mL 洁净玻璃小瓶）或称量纸上。
  3. 称取87 mg（0.3 mmol）MUS于20 mL玻璃小瓶中。
  4. 加入10 mL甲醇以溶解MUS，在超声水浴中进行超声处理，直至无可见固体物质，以确保完全溶解。
    注意：也可使用热风枪或温水浴（约 60 °C）轻轻加热溶液。加热后，将冷水通入烧瓶外壁，使其冷却至室温。
  5. 向甲醇溶液中加入26 µL（0.15 mmol）的OT，振荡混合以使配体充分混合。
  6. 称取 500 mg（13 mmol）硼氢化钠（NaBH₄）4）加入至250 mL圆底烧瓶中的100 mL乙醇中，使用磁力搅拌器剧烈搅拌（600 - 800 rpm）。（NaBH₄4 需要10至20分钟，具体时间取决于纯度等级，直至在乙醇中形成澄清溶液。

3. 金纳米颗粒的合成

  1. 在500 mL圆底烧瓶中，将金盐溶于100 mL乙醇中，并使用磁力搅拌子在搅拌器上以800 rpm的速度开始搅拌。确保金盐完全溶解。
  2. 在圆底烧瓶上方放置一个100 mL恒压滴液漏斗。在恒压滴液漏斗顶部放置一个装有定量滤纸的漏斗。当NaBH4溶解于乙醇后，开始通过漏斗中的滤纸将溶液过滤至恒压滴液漏斗中。
  3. 将配体溶液加入反应混合物中。静置15分钟，以形成金-硫醇盐配合物。反应混合物颜色由透明黄色变为浑浊黄色，表明金-硫醇盐配合物已形成。
  4. 开始从恒压滴液漏斗中逐滴加入过滤后的NaBH4溶液。调节液滴间隔时间，使NaBH4的添加过程持续约1小时。
  5. NaBH4完全加入后，移除漏斗。继续搅拌反应混合物1小时。反应结束后，用置于烧瓶外的磁铁取出磁力搅拌子。
  6. 使用橡胶隔膜封闭烧瓶，并将一根针头刺入隔膜，以释放反应后产生的H2气体。
  7. 将反应混合物置于实验室冰箱（4 °C）中过夜，使纳米颗粒沉淀。

4. 合成产物的后处理

  1. 倾去上清液乙醇以减少体积。
  2. 将剩余沉淀物转移至50 mL离心管中，在4,000 × g 条件下离心3分钟。
  3. 倾去上清液，通过涡旋振荡用乙醇重新分散纳米颗粒，并再次离心。重复此洗涤过程4次。
  4. 在真空条件下干燥纳米颗粒，以去除残留的乙醇。
  5. 为去除游离的亲水性配体/分子，将沉淀物溶解于15 mL去离子水中，并转移至带有30 kDa截留分子量滤膜的离心管中。透析法也可用于此步骤。
  6. 在4,000 × g 条件下离心5分钟，以浓缩纳米颗粒溶液。
  7. 向该溶液中加入15 mL去离子水，再次离心浓缩。重复此清洗过程至少10次。
    注意：判断水溶性杂质是否已被去除的一个指标是，在搅动水相废液时无泡沫产生；毕竟，大多数杂质是MUS与自身或与OT形成的二硫化物（可通过收集物质并进行1H NMR分析来确定）。
  8. 离心后，将浓缩的纳米颗粒转移至15 mL离心管中。为使纳米颗粒成为易于操作的粉末，可将其在丙酮等溶剂中沉淀，或对剩余的水溶液进行冷冻干燥。冷冻干燥后，纳米颗粒通常形成易粘附于表面且难以操作的疏松粉末。

5. 纳米颗粒的表征

  1. 纯度
    1. 为检测纳米颗粒是否含有未结合的配体，将5 mg干燥的纳米颗粒溶解于600 µL的D2O中，并对颗粒进行1H NMR测定。若未观察到配体的尖锐峰，则表明纳米颗粒中不含小分子有机物。
  2. 配体比例
    1. 配制浓度为20 mg/mL的碘-甲醇-d4溶液。向含有约5 mg纳米颗粒的玻璃小瓶中加入600 µL该溶液，以刻蚀纳米颗粒。
    2. 用石蜡膜包裹小瓶瓶盖，在超声水浴中超声处理20分钟。将溶液转移至核磁管中，采集1H NMR（400 MHz）谱图，扫描次数为32次。
  3. 配体密度
    1. 将2至8 mg纳米颗粒转移至热重分析（TGA）坩埚中。在N2气氛下，选择温度范围为30 °C至900 °C，升温速率为5 °C/分钟。
  4. 粒径分布
    1. 透射电子显微镜（TEM）
      1. 在去离子水中配制0.1 mg/mL的纳米颗粒溶液。取5 µL该溶液滴加至400目碳支持铜网上，待其自然干燥。
      2. 将铜网装入TEM样品 holder 并插入显微镜中，在200 kV条件下以至少64,000倍的放大倍数采集5–10张图像。
        注：为增强对比度，可插入20 nm的物镜光阑。
    2. 紫外-可见吸收光谱（UV-Vis）
      1. 在去离子水中配制0.2 mg/mL的纳米颗粒溶液。
      2. 将适量该溶液加入石英比色皿中，扫描波长范围为200 nm至700 nm。

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结果

合成MUS的反应步骤如图1所示。每一步反应产物的1H NMR谱图如图2所示。二元MUS:OT两亲性金纳米颗粒的合成流程如图3所示。合成完成后，对纳米颗粒进行后处理，包括用乙醇和去离子水多次洗涤。在对纳米颗粒进行任何表征之前，通过在D2O中进行1H NMR检测来监测未结合游离配体的去除情况，结果如图4所示。纳米颗粒的尺寸分布通过透射电子显微镜（TEM）进行表征（图5a,b）。局域表面等离子体共振吸收通过采集紫外-可见（UV-Vis）光谱进行测定（图5c）。

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讨论

本实验方案首先描述了MUS配体的合成，然后介绍了两亲性MUS:OT金纳米颗粒的合成与表征。在MUS合成过程中尽量减少盐的含量，有助于在纳米颗粒合成过程中更可靠地控制配体之间的化学计量比，这是可重复地制备具有目标疏水含量的MUS:OT纳米颗粒的关键因素（图8）。使用甲醇作为MUS和OT的共溶剂，并在乙醇中进行纳米颗粒的合成，可实现MUS:OT金纳米颗粒的可靠制备。本文所介绍的表征方法构成了获取纳米颗粒充分信息以验证其合成结果所需的最基本实验清单。

本实验方案包含四个关键步骤：（i）合成低盐含量的MUS，同时在第二步中去除有色杂质，并最终结晶得到纯化的MUS；（ii）调节并确定MUS与OT之间的化学计量比；（iii）纳米颗粒的后处理；以及（iv）纳米颗粒的表征。

在纳米颗粒形成过程中，MUS优先结合到纳米颗粒表面，这可能与所形成纳米颗粒的溶解度有关。例如，根据数据计算，当MUS与OT的投料摩尔比为2:1时，纳米颗粒表面的OT占比为15% 1蚀刻金纳米...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

Z.P.G. 和 F.S. 感谢瑞士国家科学基金会，特别是“分子系统工程”国家能力研究中心（NCCR）的支持。Z.L. 和 F.S. 感谢瑞士国家科学基金会第二部类资助项目的支持。所有作者感谢Quy Ong在富有成效的讨论以及对稿件校对方面提供的帮助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
11-溴-1-十一碳烯Sigma Aldrich467642-25 ml
亚硫酸钠Sigma AldrichS0505-250 g
苄基三乙基溴化铵Sigma Aldrich147125-25 g
甲醇VWRBDH1135-2.5 LP
去离子水MilliporeZRXQ003WW去离子水
1 L 圆底烧瓶DURAN24 170 56
乙醚Sigma Aldrich1.00930 EMD Millipore
搅拌子Sigma AldrichZ329207,
道康宁高真空润滑脂Sigma AldrichZ273554 ALDRICH
抽滤瓶DURAN20 201 63
布氏漏斗FisherSci11707335
乙醇 >99.8%, ACS, 试剂级VWR2081.321DP
重水Sigma Aldrich151882 ALDRICH
硫代乙酸 96%Sigma AldrichT30805 ALDRICH
炭黑Sigma Aldrich05105-1KG
硅藻土Sigma AldrichD3877 SIGMA-ALDRICH过滤介质
冷凝管Sigma AldrichZ531154
盐酸，ACS 试剂级，37%Sigma Aldrich320331 SIGMA-ALDRICH
氢氧化钠，BioXtra，颗粒（无水）Sigma AldrichS8045 SIGMA-ALDRICH
离心管VWR525-0155P
250 mL 圆底烧瓶DURAN24 170 37
500 mL 圆底烧瓶DURAN24 170 46
硝酸，fACS 试剂级，70%Sigma Aldrich438073 SIGMA-ALDRICH
三水合氯化金(III) >99.9%，痕量金属级Sigma Aldrich520918 ALDRICH
1-辛硫醇 >98.5%Sigma Aldrich471836 ALDRICH
硼氢化钠，纯度 p.a. >96%Sigma Aldrich71320 ALDRICH
滴液漏斗Sigma AldrichZ330655 SIGMA
漏斗DURAN21 351 46
2V 折叠滤纸Whatman1202-150
Amicon 滤膜MerckUFC903024
碘，ACS 试剂级，>99.8%，固体Sigma Aldrich207772 SIGMA-ALDRICH
5 mm NMR 样品管，型号 5HP（高精度）Armar32210.503长度 178 mm
氘代甲醇-d4 99.8 原子%DArmar16400.2035
热重分析坩埚Thepro9095-9270.45
400 目铜载碳支持膜铜网Electron Microscopy ScienceCF400-Cu
石英比色皿Hellma Analytics100-1-40

参考文献

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