本文重点介绍通过热（热刺激）和电刺激实验性诱发疼痛，同时记录生理、视觉及副语言反应。旨在基于疼痛的强度、性质和持续时间，收集有效的多模态数据以进行疼痛分析。
本文内容
摘要
摘要
疼痛评估主要依赖于需要个体主动表达的评估方法。然而，对于存在认知和语言障碍的个体，现有方法因缺乏可靠性和有效性而难以适用。为解决这一问题，近期研究聚焦于通过生理、视频和音频信号所衍生的反应参数，实现客观的疼痛评估。为了开发可靠的自动化疼痛识别系统，研究人员已致力于构建多模态数据库，以分析疼痛并识别有效的疼痛模式。尽管现有结果令人期待，但这些研究仅关注区分疼痛（或疼痛强度）与无痛状态。为进一步推进该领域发展，研究还应考虑疼痛的性质（quality）和持续时间（duration），因为这些信息可为更高级的疼痛管理提供额外的重要依据。为补充现有数据库在疼痛性质和持续时间方面的分析空白，本文提出一项心理生理学实验，旨在诱发、测量并采集有效的疼痛反应。实验中，向受试者施加不同强度（低、中、高）、不同持续时间（5秒/1分钟）以及不同模态（热痛/电痛）的疼痛刺激，同时记录音频、视频（如面部表情、身体姿态、面部皮肤温度）以及生理信号（如心电图[ECG]、皮肤电导水平[SCL]、面部肌电图[EMG]以及斜方肌M. trapezius的肌电图[EMG]）。研究包括一个校准阶段，用于确定每位受试者个体化的疼痛范围（从轻微到无法忍受的疼痛），以及一个刺激阶段，在该阶段根据校准后的范围施加疼痛刺激。所获取的数据有望用于优化、改进并评估自动化识别系统在客观疼痛评估方面的能力。为进一步发展此类系统并更细致地研究疼痛反应，未来的研究应纳入其他疼痛模态，如压力痛、化学痛或冷痛。本研究的记录数据将作为“X-ITE疼痛数据库”公开发布。
引言
疼痛是一种非常个人化且令人不悦的感觉，每个人的感知各不相同。疼痛持续时间从数秒到数月不等，其性质也可能各异（如搏动性、锐痛、灼痛等）。若未能充分治疗，疼痛会影响身体的生理和心理功能，降低生活质量，并有发展为慢性状态的风险。在临床护理中，准确评估疼痛的强度和性质对于实现有效的疼痛管理至关重要1,2。评估疼痛的金标准方法，如视觉模拟评分法（VAS）、数字评分量表（NRS）或麦吉尔疼痛问卷3，依赖患者的自我报告，因此仅适用于认知和语言能力未受损的个体。因此，所有这些既定方法在用于新生儿4、谵妄、嗜睡、镇静或机械通气患者5，以及患有痴呆的患者6,7时，均缺乏有效性和可靠性。近年来，除了或替代自我报告量表外，已开发出通过经过培训的人员观察来测量疼痛的方法（如苏黎世观察性疼痛评估8或艾比疼痛量表9）。然而，即使这些工具也存在可靠性和有效性方面的局限性，因为即使是经过培训的评估者也无法确保评估的客观性。此外，当需要定期进行疼痛评估时，这些方法的应用往往过于耗时，难以满足临床工作人员的实际需求。
多个研究团队致力于开发自动疼痛识别系统，这类系统通过生理、视觉和/或副语言信号集来测量疼痛，为客观评估和监测疼痛及其强度提供了新的方法。先前的研究在仅基于单一信号集10,11,12,13,14,15，或基于多种信号集的组合/融合16,17,19，检测并区分疼痛10,11,12,13,16,17,18，或区分疼痛与基本情绪14,15方面已显示出良好的应用前景。上述各类模态对疼痛等应激刺激几乎可自主产生反应，其优势在于无需依赖个体主动报告自身疼痛的能力。因此，那些无法表达疼痛的个体将极大受益于整合此类模态的客观疼痛识别系统。由诱发性疼痛反应构成的数据集为分析疼痛模式以及开发疼痛检测与监测的实际应用提供了宝贵信息。例如，Walter 等人20构建了公开可用的多模态数据库“BioVid Heat Pain Database”，该数据库记录了短暂诱发的热痛刺激及其相应的心理生理和视觉反应数据。Velana 等人21的“SenseEmotion Database”则包含了受试者在受到阶段性热痛刺激和情绪刺激时的生物信号、视频及副语言信息。
尽管这些数据库非常适合用于研究疼痛反应，但它们大多基于单一特定的疼痛模型。由于疼痛在性质（可能取决于疼痛模型）和持续时间上存在差异，其生理、视觉及副语言相关特征也可能有所不同。据作者所知，目前尚无多模态研究或数据库将两种或多种疼痛模型相结合，并在刺激强度和持续时间上进行变化，以不仅检测疼痛模式，还能区分不同类型的疼痛性质。
本文提供了一项关于如何开展复杂心理生理实验以诱发疼痛并同步记录生理反应（如心电图、肌电图）的实验方案。 斜方肌, 皱眉肌，以及 颧大肌，SCL）以及视频（如面部表情、身体姿态、面部皮肤温度）和音频数据。受试者会接受短时（时相性）和持续较长时间（张力性）的热痛和电痛刺激，这些刺激的强度各不相同。实验前的校准阶段将针对每位受试者 individually 确定其疼痛阈值。
本研究旨在通过统计方法、机器学习算法等手段，收集多模态数据以研究疼痛的强度、性质和持续时间等特征。此外，计划将已收集的数据以“X-ITE（实验性诱发热刺激与电刺激）疼痛数据库”的名称公开，供学术研究使用。该数据库可扩展现有的数据库（如BioVid热痛数据库和SenseEmotion20,21），并有助于在有效性、可靠性及实时识别方面进一步推动自动化疼痛识别系统的开发、改进和/或评估。
本文其余部分结构如下：方案部分逐步描述了如何开展疼痛诱发研究；随后，代表性结果部分展示了实验的成果；最后，讨论部分涵盖了研究中的关键步骤、局限性与优势，并提出了未来拓展的建议。
方案
本研究遵循世界医学协会《赫尔辛基宣言》中规定的伦理准则进行（伦理委员会批准号：196/10-UBB/bal），并已获得德国乌尔姆大学（Helmholtzstraße 20, 89081 乌尔姆，德国）伦理委员会的批准。
1. 受试者招募与筛选
- 通过海报、传单、当地报刊广告及社交媒体招募年龄在18至50岁之间的健康女性和男性受试者，数量相等，以获得一个具有广泛代表性的样本。宣传本研究的科学价值，并提供金钱补偿。提供电话号码或联系邮箱以获取更多信息。
注意：已有大量文献报道疼痛敏感性存在年龄相关效应22，在样本选择时应予以考虑。为避免年龄因素对结果造成混杂，我们选择较年轻的群体，如Lautenbacher等22所建议。 - 排除符合以下任一标准的潜在受试者：患有慢性疼痛、抑郁或精神病史；患有神经系统疾病、头痛综合征或心血管疾病；长期服用止痛药物，或在实验前直接使用镇痛剂。
2. 疼痛诱发实验的一般准备
注意：疼痛诱发实验包含两个在时间上相继进行的部分：校准阶段和疼痛刺激阶段。校准阶段用于确定受试者对热刺激和电刺激的个体疼痛阈值和疼痛耐受水平。疼痛刺激阶段则根据个体的阈值调整并实施疼痛诱导。实验的每个阶段在不同的房间进行：校准房间和实验房间。在校准阶段之后，校准房间还作为实验者在疼痛刺激阶段的监测室（见图1）。
图1：实验房间布局示意图。 右侧为校准/监测室，用于进行校准操作；随后在校准完成后，该房间在疼痛刺激阶段用作信号监测室。左侧为实验房间，用于实施疼痛刺激部分。两个房间通过一根管道相连，热探头、电刺激器的电极线缆以及计算机线缆可经由该管道穿行。请点击此处查看该图的放大版本。
- 欢迎受试者到来，并引导其进入校准室。向受试者详细说明为期3小时的实验过程，并告知其可在任何时候无任何负面影响地终止实验。获取受试者签署的书面知情同意书，以及确认其不符合任何排除标准的书面声明。准备收据及金钱补偿。
- 使用带有CE认证的刺激器，以产生高度可控的热刺激和电刺激。使用模数转换器将模拟的热刺激和电刺激信号转换为数字信号进行采集。打开热刺激器和电刺激器。
- 在校准阶段及实验的主要部分，使用适当的软件，以实现热刺激和电刺激的手动和/或自动触发。启动热刺激器和电刺激器的配套软件。准备纸笔，用于记录受试者报告的刺激强度及其对应的疼痛强度。
- 让受试者舒适地坐在带有右侧扶手的椅子上。在其面前放置一份印刷的评分量表，量表范围从0到100，以5为间隔，左侧锚定点为0/无疼痛，右侧锚定点为100/无法忍受的疼痛。指导受试者在被要求时，立即根据所提供的量表口头报告刺激的疼痛强度。准确说明：只有“0”表示“无疼痛”，而100表示受试者无法再忍受的刺激强度。
注：在本研究中，“疼痛耐受”被定义为受试者无法再承受的刺激强度，即此处的“无法再忍受”。因此，锚定点100标记为“无法忍受的疼痛”，这与临床实践中使用的数字评分量表有所不同。
3. 电痛阈值和耐受性的校准（第1和第2部分）
注意：为了尽量减少社会因素对疼痛敏感性的影响，校准部分应由同一名实验人员完成。选择与受试者同性的实验人员，以最小化跨性别因素对疼痛敏感性的影响23。第1部分通过短暂（阵发性）电刺激测定疼痛阈值和耐受阈值，第2部分则通过持续时间较长（持续性）的电刺激进行测定。这些数值将作为计算疼痛刺激阶段所施加的阵发性和持续性电痛刺激的基础。
- 用酒精溶液清洁受试者右手食指和中指的皮肤。将一个一次性 Ag/AgCl 电极（皮肤接触面直径：34 mm）置于右手食指中节指骨背侧（阳极），另一个电极置于右手中指近节指骨背侧（阴极）。将电极连接至电刺激器。
- 让受试者将右臂舒适地 resting 在扶手上，并向其说明接下来的操作步骤。
注意：以下为电刺激校准部分1的指导语示例：“您将接受不同强度的短暂电刺激。我们将从非常低的强度开始。首先，您需要指出您第一次感到轻微疼痛的时刻，这将是您的‘疼痛阈值’。为了确定该阈值，我将启动一次电刺激，并在刺激即将结束前说‘现在’。此时，您应立即在0到100的量表上评估该刺激是否引起疼痛。如果无痛感，请报告‘0’。随后，我将逐步提高刺激强度。当您首次报告大于0的数值后，我会将强度降低几个等级，并重复整个过程，直到您再次报告大于0的数值为止。此步骤用于验证‘疼痛阈值’。之后，我将缓慢增加刺激强度，直至您将刺激评为‘100’，表示您已无法忍受疼痛，这将是您的‘疼痛耐受水平’。同样，为验证该水平，我会退回几个强度等级，重复该过程，直到您第二次报告‘100’。一旦您报告‘100’，我将立即停止刺激。” - 开始 电学校准 第1部分 通过点击启动一个持续时间为 5 秒、强度为 0.5 mA（400 V）的刺激 开始 电刺激器的按钮（软件）。
注意：电校准部分1中的每个电刺激持续时间为5秒。该刺激由100个单次电击组成，每个电击持续2毫秒，均匀分布在5秒内。
注意：为防止意识丧失及危及生命的情况发生，电刺激校准始终从 0.5 mA 开始，上限为 25 mA。 - 说“现在” 第4 刺激的第二个。记录受试者报告的相应刺激强度数值。暂停10秒。
- 若受试者报告为零，则将刺激强度增加0.5 mA，启动刺激，并返回步骤3.4；否则，将刺激强度降低1.5 mA（最小值：0.5 mA），启动刺激，并返回步骤3.4。 当受试者第二次报告的数值大于零时，计算对应于零的两个强度的平均值，记录下来并标记为“相位性电痛阈”（pEPTh）。随后，继续进行步骤3.6。
- 将电流强度增加 0.5 mA 并开始刺激。
- 在刺激开始后4秒时说“现在”，记录受试者报告的相应刺激强度数值。暂停10秒。
- 若受试者报告的数值低于100，则将刺激强度增加0.5 mA，启动刺激，并返回步骤3.7；否则，将刺激强度降低1.5 mA（最小值：0.5 mA），启动刺激，并返回步骤3.7。 当受试者第二次报告数值为100时计算对应于100的两个强度的平均值，记录该数值，并标记为“相位性电痛耐受”（pEPTo）。继续进行步骤3.9。
- 告知参与者关于电学校准的第二部分。
注意：以下可能是电刺激校准第二部分的指导语：“我们再次从低强度开始，但这次刺激的持续时间会更长。我会在每次刺激开始后不久和结束前稍早一点分别说两次‘Now’。每次我说‘Now’时，你要像第一部分那样报告一个数字。当你第一次报告大于零的数字后，我会将刺激强度下调几个等级，并为了验证目的重复整个过程，直到你再次报告大于零的数值。随后，我将缓慢增加刺激强度，直至你将刺激强度评为‘100’。同样，为了验证这一阈值，我会回退几个等级，重复该过程，直到你第二次报告‘100’。一旦你报告‘100’，我会立即停止刺激。” - 开始 电学校准 第2部分 通过点击启动刺激，参数设置为0.5 mA（400 V），持续时间为10 s 开始 电刺激器的按钮（软件）。
注意：电校准部分2中的每个电刺激持续时间为10秒。该刺激由200次单个电脉冲组成，每次脉冲持续2毫秒，在10秒内均匀分布。 - 在刺激开始后1秒说“现在”，记录受试者报告的相应刺激强度数值。在刺激结束前1秒再次说“现在”，并再次记录受试者此时报告的相应刺激强度数值。暂停10秒。
- 如果受试者的两次报告均为零，则将刺激强度增加0.5 mA，启动刺激，然后返回步骤3.11；否则，将刺激强度降低1.5 mA（最低为0.5 mA），启动刺激，然后返回步骤3.11。 当受试者第二次报告一个大于零的数值时，计算对应于零的两个强度的平均值，记录下来，并标记为“张力性电痛阈值”（tEPTh）。随后，继续进行步骤 3.13。
- 将电流强度增加 0.5 mA 并启动刺激。
- 在刺激开始后1秒说“现在”，记录受试者报告的相应刺激强度数值。在刺激结束前1秒再次说“现在”，再次记录受试者此时报告的相应刺激强度数值。暂停10秒。
- 如果受试者的两次报告均低于100，则将刺激强度增加0.5 mA，启动刺激，并重复步骤3.14‒3.15。否则，若受试者的任一次报告恰好为100，则将刺激强度降低1.5 mA（最低不低于0.5 mA），启动刺激，并重复步骤3.14‒3.15。 当受试者第二次报告数值为100时，计算对应于100的两个强度的平均值，记录下来，并标记为“持续性电痛耐受阈值”（tEPTo）。然后继续进行步骤3.16。
- 断开电极与电刺激器的连接，并将两个 Ag/AgCl 电极从受试者手指上取下。使用酒精溶液清洁手指，以去除残留的电极凝胶。
4. 热痛阈值和耐受性的校准（第1和第2部分）
注意：热痛校准分为两个部分。第一部分通过短暂（相位性）热刺激确定痛觉阈值和耐受阈值，第二部分则通过持续时间较长（张力性）的热刺激确定相应数值。这些数值将作为计算痛刺激阶段所施加的相位性和张力性热痛刺激的基础。
- 使用钩环扣带将一个 30 mm × 30 mm 的热探头（thermode）固定于受试者右前臂背侧，位置约为腕关节近端 30 mm 处。请受试者将右臂自然放松地置于扶手上。
注：热探头是热刺激仪中与受试者皮肤接触并实际施加热刺激的部分。 - 向受试者说明热校准第一部分的实验流程。
注：热校准第一部分的指导语可表述为：“接下来您将接受一系列短暂但恒定的、强度不同的热刺激。我们将从略高于您体温的温度开始。每次热刺激开始后，在刺激即将结束前，我会说‘现在’。当您听到‘现在’时，请立即根据您感受到的疼痛程度，在 0 到 100 的量表上进行评分，就像您在电刺激校准部分所做的那样。如果刺激未引起疼痛，请报告‘零’。随后我会逐步提高刺激强度。两次刺激之间会有数秒的间隔。当您报告‘100’或达到截止温度时，该阶段校准即告结束。” - 点击热刺激仪软件中的开始按钮，启动持续 5 秒、温度为 39 °C 的热刺激，以开始热校准第一部分。
注意：为防止皮肤灼伤，热校准第一部分的截止温度设定为 50 °C。
注：热校准第一部分中的每次热刺激持续时间为 5 秒。 - 在刺激进行到第 4 秒时说“现在”。记录受试者针对该温度所报告的强度数值。随后暂停 10 秒。
- 如果受试者报告的数值低于 100，则将温度升高 1 °C，启动下一次刺激，并重复步骤 4.4–4.5；否则，若受试者报告 100 或已达到 50 °C 的截止温度，则进入下一步，终止热校准第一部分。
- 检查所记录的数值，将首次出现对应评分大于零的温度标记为“相位性热痛阈值”（phasic Heat Pain Threshold, pHPTh）；将受试者报告为 100 的温度标记为“相位性热痛耐受阈”（phasic Heat Pain Tolerance, pHPTo）。
注：若受试者在截止温度（50 °C）下报告的数值仍低于 100，则将 50 °C 标记为 pHPTo。 - 向受试者说明热校准第二部分的流程。
注：该阶段热校准的指导语示例如下：“我们将从略高于您体温的温度开始，但此次热刺激的持续时间更长。我会说两次‘现在’：一次在刺激刚开始时，另一次在刺激即将结束前。每次我说‘现在’时，您都需要报告一个代表当时疼痛感受的数值。如果刺激未引起疼痛，请报告‘零’。随后我会逐步提高温度。每次刺激后均有数秒的间隔。当您报告‘100’或达到截止温度时，该阶段校准即告结束。”
注意：由于刺激持续时间较长，为防止皮肤灼伤，热校准第二部分的截止温度设定为 49.5 °C。 - 点击热刺激仪软件中的开始按钮，启动持续 10 秒、温度为 39 °C 的热刺激，以开始热校准第二部分。
注：热校准第二部分中的每次热刺激持续时间为 10 秒。 - 在刺激开始后 1 秒时说“现在”，记录受试者针对该时刻报告的强度数值；在刺激结束前 1 秒再次说“现在”，并记录受试者此时报告的强度数值。随后暂停 60 秒。
- 如果两次报告的数值均低于 100，则将温度升高 1 °C（例外情况见下文注释），启动下一次刺激，并重复步骤 4.16；否则，若任一报告值为 100 或已达到 49.5 °C 的截止温度，则进入下一步，终止热校准第二部分。
注：本阶段校准的温度梯度依次为：39 °C、40 °C、41 °C、42 °C、43 °C、44 °C、45 °C、46 °C、47 °C、48 °C、49 °C、49.5 °C。 - 检查所记录的数值，将首次出现至少一个评分大于零的温度标记为“持续性热痛阈值”（tonic Heat Pain Threshold, tHPTh）；将首次出现报告 100 的温度标记为“持续性热痛耐受阈”（tonic Heat Pain Tolerance, tHPTo）。
注：若受试者在截止温度（49.5 °C）下两次报告均低于 100，则将 49.5 °C 标记为 tHPTo。 - 从受试者前臂上移除热探头。询问受试者是否需要短暂休息或使用卫生设施。为评估受试者是否适合进行后续的疼痛刺激实验（特别是在热刺激方面），请参照补充文件 1中所述的检查流程。
5. 疼痛刺激实验的准备
- 在紧邻校准/监测室的摄像监控、温度可控且低噪声的实验室内进行疼痛刺激（参见 图1）。通过一根直径为80 mm的导管连接两个房间。
注：摄像监控可提供受试者健康状况的信息，并在发生突然意识丧失或循环衰竭时实现快速干预。 - 设置一张检查床，供受试者在实验期间躺卧。将床的长边紧靠靠近导管的墙壁放置，并为头部提供枕头。
- 在检查床旁、受试者头部所靠的墙壁上安装一面镜子。
- 为在实验过程中采集生理数据（心电图、3通道肌电图和皮肤电导水平）、音频、视频（面部正面和侧面视图、面部皮肤温度及全身视图）以及热刺激和电刺激输出信号，请使用适当的记录计算机、软件和记录设备（生物信号记录仪、三台高分辨率彩色摄像机、一台热成像摄像机和一个指向性麦克风）。
- 建立一种多模态记录同步方案。该方案可包括设备的硬件触发、生物信号记录仪和音频记录仪对触发信号的记录、计算机时钟同步（例如通过NTP）、伴随数据流的时间戳记录，以及对记录的数据流进行后期处理以校正时间偏移和时钟漂移。
- 安装全身视图摄像机，使其能够完整捕捉受试者的全身。将面部正面摄像机安装在受试者头部上方约1 m处。将麦克风安装在左侧，热成像摄像机安装在右侧，均紧邻面部正面摄像机。将侧面视图摄像机固定在天花板上，并调整角度，使其能够记录受试者面部一侧以及通过镜子反射出的另一侧面部（参见 图2）。
图 2：摄像头与麦克风布置示意图。 正面面部摄像头、热成像摄像头和麦克风安装在受试者头部上方约 1 m 处。侧视摄像头通过镜子捕捉面部两侧的图像。安装在墙上的身体视角摄像头用于记录身体运动。 请点击此处查看该图的放大版本。
注意：由于实验空间较小，使用侧视摄像头配合镜子是一种非常巧妙的解决方案，仅用一台摄像头即可同时捕捉受试者面部的两侧。
- 将生物信号记录计算机的图形输出复制到校准/监控室内设置的计算机显示器上。
- 在校准/监控室内安装有源PC扬声器，通过导管将扬声器与音频记录计算机连接。确保能够通过麦克风听到受试者的声音，以便在实验过程中其需要帮助时及时响应。
- 将热刺激探头和电刺激器的电极导线穿过导管进入实验房间。在导管两侧放置卷起的吸音泡沫（或类似具有吸声性能的材料）。
注意：请将热刺激器放置在标定/监测室内。由于其内部风扇会定期启动以降温，会污染音频信号记录。 - 设置记录采样率如下：（a）音频为 44.1 kHz；（b）正面和侧面摄像机为 25 Hz；（c）全身视角摄像机为 30 Hz；（d）热成像摄像机为 120 Hz；（e）皮肤电导水平（SCL）、肌电图（EMG）和心电图（ECG）为 1,000 Hz。保存所有设置。
- 取一个冷凝胶袋（100 mm × 100 mm），放入冰箱冷冻。准备一块200 mm × 200 mm的卫生无纺布毛巾或类似物品（例如，薄纸巾）以及一支药膏。
- 计算12个独立的刺激强度，其中热痛和电痛诱导各六个，具体如下：（a）相位性电痛强度3（pE3) = pEPTo 的 90%；(b) 时相性电刺激疼痛强度 2 (pE2) = (pE3 + pEPTh)/2；(c) 时相性电刺激疼痛强度 1 (pE1）＝ pEPTh；（d）持续性电刺激疼痛强度 3（tE3) = 90% 的 tEPTo；(e) 持续性电刺激疼痛强度 2 (tE2) = (tE3 + tEPTh)/2；（f）持续性电刺激疼痛强度1（tE1) = tEPTh；(g) 时相性热痛强度 3 (pH3) = pHPTo - 0.5 °C 若受试者报告的 pHPTo 值为 100，则使用 pH3 = pHPTo；（h）阶段性热痛强度 2（pH2) = (pH3 + pHPTh)/2；(i) 相位性热痛强度 1（pH1) = 持续性热痛强度 3 (tH3) = tHPTo - 0.5 °C 如果受试者报告的 tHPTo 为 100，则否则为 tH3 = tHPTo；（k）持续性热痛强度 2（tH2) = (tH3 + tHPTh)/2；（l）持续性热痛强度1（tH1) = tHPTh.
- 输入相位电（pE）的值1‒pE3）和热痛强度（pH1‒pH3）和紧张性电刺激（tE1‒tE3）和热痛强度（tH1‒tH3）—根据第3和第4节进行的校准，在步骤5.11中计算得出—输入至热刺激与电刺激仪的软件中。将基线（无痛）温度设定为 32 °C 升温速率 8 °C/s. 保存所有设置。
- 使用基于脚本语言的计算机软件，该软件与热刺激和电刺激装置进行通信。确保该软件能够根据疼痛诱发脚本控制和触发疼痛刺激。
注意：疼痛诱发脚本用于触发随机化的疼痛刺激，并控制刺激的时间和持续时间。在本研究中，热刺激仪的软件提供了编制疼痛诱发脚本的功能。该软件可自动触发热刺激，并在需要触发电刺激时发送信号。电刺激由在第二个软件中编制的脚本触发。 - 准备疼痛诱发脚本（参见 图3）如下所述。设置每个时相性刺激强度（pE1，pE2，pE3，pH1，pH2和 pH3) 从 30 增加到每个强直刺激强度（tE1，tE2，tE3，tH1，tH2，以及 tH3将每个时相性刺激的持续时间设为 5 s，每个紧张性刺激的持续时间设为 60 s。对所有刺激的顺序进行随机化。将时相性刺激之间的间隔随机设置为 8–12 s。将紧张性刺激后的间隔设为 300 s。保存所有设置。
注意：由于持续时间较长，为避免皮肤灼伤，设定不同强度的持续性热刺激次数为1次。每次持续性刺激后的间歇时间必须为300秒，以使生理信号恢复至基线水平，从而避免对后续信号造成干扰。
图 3：疼痛刺激部分的图示说明。（A）典型的疼痛诱发流程示例，包含随机排列的相位性（蓝色）和持续性（红色）疼痛刺激。（B）上述疼痛诱发流程的节选：三个持续5秒的相位性刺激及其后的间歇期，间歇时间在8至12秒之间变化。（pH1、pH2、pH3 = 强度为1、2、3的相位性热痛刺激；tH1、tH2、tH3 = 强度为1、2、3的持续性热痛刺激；pE1、pE2、pE3 = 强度为1、2、3的相位性电痛刺激；tE1、tE2、tE3 = 强度为1、2、3的持续性电痛刺激；s = 秒）。 请点击此处查看此图的放大版本。
6. 疼痛刺激
- 引导受试者进入实验房间，并向其说明即将进行的实验流程。介绍实验装置及仪器的各项功能。再次告知受试者，可在实验过程中的任何时间通过按压提供的紧急按钮或口头要求来终止实验。
- 让受试者舒适地平躺在检查床上。指导他们在实验过程中始终保持仰卧姿势。
- 用酒精溶液清洁所有将要贴电极的皮肤区域。使用磨砂凝胶去除左脸颊、左耳后方和左眉上方的表层死皮细胞。再次用酒精溶液清洁这些区域。
- 为测量皮肤电导水平（SCL），使用魔术贴绑带将两个预凝胶化的非极化Ag/AgCl电极固定于右手食指和中指远端指骨的掌侧。确保绑带松紧适中，若受试者报告指尖有搏动感，则表明绑带过紧。
- 使用三个预涂凝胶的粘性Ag/AgCl扣式电极（圆形接触面，直径34 mm）记录心电图。将一个电极（阴极）置于右锁骨下方约6 cm处的胸部。将第二个电极（阳极）置于左侧第九和第十肋骨处。将第三个电极（接地/参考电极）固定于右侧腰部靠近骨盆骨的位置。
- 记录肌电图（EMG） M. trapezius，另使用三个预凝胶粘贴式 Ag/AgCl 扣式电极，其圆形接触面直径为 34 mm。将两个电极（阴极和阳极）并排置于颈部左侧斜方肌上，第三个电极（参考电极）置于左侧锁骨下方。
- 使用六个可重复使用的屏蔽式Ag/AgCl电极（记录直径4 mm）记录EMG信号 皱眉肌 和 颧大肌. 用电解质凝胶填充电极的腔体。
- 使用双面粘合胶圈按如下方式安装电极：对于 皱眉肌将一个电极（阳极）置于左眉毛正上方，靠近（左侧）眉间线处，第二个电极（阴极）置于第一个电极外侧1 cm处。
- 将第三个电极（参考电极）连接至发际线下方额骨中线位置。对于 颧大肌从左侧口角向左侧耳垂画一条假想线。将一个电极（阳极）置于该线中点略下方，第二个电极（阴极）置于其内侧1 cm处。将第三个电极（参考电极）连接至左侧乳突。将所有电极连接至生物信号记录设备的相应输入端。
- 通过生物信号记录软件进行目视检查，确认所有生理信号的质量是否良好或优秀。要求受试者活动特定肌肉，并检查相应信号。通过适当的方法或操作调整并改善任何不理想的信号。
- 将一个直径为34 mm的Ag/AgCl电极置于左侧食指近节指骨背侧（阳极），另一个电极置于左侧中指近端指骨背侧（阴极）。使用医用胶带固定电极，因为受试者在实验过程中可能出汗，从而降低电极的黏附性。将电极连接至电刺激器。
- 将热刺激探头用尼龙搭扣带固定于受试者左前臂背侧，位置在腕关节近端约30 mm处。确保搭扣带不会压迫皮肤。
- 启动所有摄像头。确保受试者在摄像头画面中完全可见。如有必要，提示受试者调整位置。需特别注意视野较小的面部摄像头。理想情况下，面部应位于图像中央，以降低实验过程中受试者移动头部导致其移出视野范围的风险。
- 检查麦克风是否开启，以及录音音量是否合适。
- 询问受试者是否还有其他问题，以及是否已准备好开始实验。指导她表现得完全自然，在实验过程中不要压抑或夸大任何疼痛反应。
- 启动所有符合数据同步要求的录制设备（摄像机、麦克风、生物信号记录仪）。
- 离开实验房间，进入校准/监测室。等待5分钟，以使受试者的生理信号恢复正常。运行疼痛诱发程序。
- 仔细监测受试者及疼痛刺激部分的进展情况。记录下任何明显异常/不自然行为、因剧烈运动导致的技术问题或生物信号伪迹、电极脱落等现象发生的时间戳。
- 疼痛诱发脚本结束后，关闭所有记录设备。以 preferred 格式保存/导出所有数据。关闭热刺激和电刺激仪。
- 检查受试者状态是否良好，然后取下所有电极和温度探头。使用酒精溶液清洁所有皮肤区域，以清除残留的电极凝胶。
- 从冰箱中取出冷藏的凝胶袋，用卫生的无纺布毛巾（或类似物品，例如薄纸巾）包裹。请受试者将其敷于 previously 放置热刺激探头的皮肤区域，持续至少 5 分钟。
- 为受试者提供展示和解释其个体疼痛水平的机会。
- 在放置热刺激探头的皮肤区域涂抹药膏。
注意：使用冷凝胶袋和药膏以减轻（潜在的）皮肤发红和刺激。 - 交付金钱补偿，并以收据形式确认。提供联系方式，以便在出现问题时联系。感谢受试者的参与，并告别。
- 从导管两侧移除隔音泡沫。将热电偶及电刺激器的电极线缆重新送回校准/监测室。处理所有一次性电极，用适当表面消毒剂清洁检查床，并将可重复使用电极上残留的导电凝胶清理干净。将冷藏凝胶包放回冷冻柜。
结果
每个人对疼痛的感受都不同，且可能在面部表情、副语言和/或生理信号中表现出多样化的特征。本研究的设计适用于根据不同的研究目的，以多种方式分析疼痛反应。所获得的数据可能有助于回答以下科研问题：是否存在特定的疼痛反应模式？这些模式是否因疼痛模型和持续时间的不同而有所差异？
共有134名受试者参与了我们的实验，性别比例为1:1。受试者被分为以下年龄组：1）18-29岁（N = 49，23名男性，26名女性）；2）30-39岁（N = 45，23名男性，22名女性）；3）40-50岁（N = 40，21名男性，19名女性）。所有受试者的平均年龄为31.4岁（SD = 9.7），其中男性的平均年龄为33.4岁（SD = 9.3），女性的平均年龄为32.9岁（SD = 10.2）。本研究在德国乌尔姆大学医学心理学系进行。
本方案的主要结果是一组音频、视频和心理生理信号数据集，反映了受试者对疼痛刺激的反应。表1概述了研究中记录信号的技术参数以及诱发疼痛刺激的次数。
| 技术特点 | ||||
| 信号： | 采样率： | 属性： | ||
| 音频 | 44100 Hz | 单声道，MP3 320 kbps | ||
| 相机 1（面部，正面视图） | 25 Hz | 彩色视频：分辨率 1384 x 1032， 采用 libx265 编码的 HEVC（CRF 16，预设 medium） | ||
| 相机2（面部，侧面视图） | 25 Hz | 彩色视频：分辨率 1620 x 840， 使用 libx265 编码的 HEVC（CRF 16，preset medium） | ||
| 身体摄像头 | 约 30 Hz | 彩色视频：分辨率 1500 x 600， 使用 libx265 编码的 HEVC（CRF 16，预设 medium）； 深度视频：分辨率 500 x 200，无损编码 | ||
| 热成像相机 | 约 120.8 Hz | 表面温度视频：分辨率 120 x 160， 使用 libx264 编码的灰度 MPEG-4-AVC （CRF 0，预设 veryfast） 编码温度范围 26.5-52.0 °C （0.1 为步长） | ||
| 心电图 | 1000 Hz | 通过BioPac硬件滤波：35 Hz低通，0.5 Hz高通 50 Hz 陷波滤波器 | ||
| SCL | 1000 Hz | 通过BioPac硬件滤波：10 Hz低通，无高通 无陷波滤光片 | ||
| EMG 斜方肌 | 1000 Hz | 通过BioPac硬件滤波：500 Hz低通，10 Hz高通， 无陷波滤光片 | ||
| EMG 额皱眉肌 | 1000 Hz | 通过BioPac硬件滤波：500 Hz低通，10 Hz高通， 无陷波滤光片 | ||
| EMG 颧大肌 | 1000 Hz | 通过BioPac硬件滤波：500 Hz低通，10 Hz高通 无陷波滤波器 | ||
| 刺激 | 热的 | 电学 | ||
| 受试者： | 相位刺激（5 秒）： | 持续刺激（60 s）： | 相位性刺激（5 s）： | 持续刺激（60 s）： |
| 每人 | 90（每个强度30） | 3（每个强度1个） | 90（每个强度30个） | 3（每种强度各1个） |
| 全部（N = 134） | 12060（每强度4020） | 402（每种强度134个） | 12060（每强度4020） | 402（每个强度134） |
| 男性（n = 67） | 6030（每强度2010） | 201（每个强度67） | 6030（每强度2010） | 201（每个强度67个） |
| 女性（n = 67） | 6030（按强度计为2010） | 201（每个强度67个） | 6030（每强度2010） | 201（每个强度67） |
表1：技术特征及诱发刺激次数。 上半部分（技术特征）显示了各特定信号的采样率及其属性。下半部分（刺激）显示了单个受试者、所有受试者以及每种性别的特定（热/电）疼痛刺激诱发次数。（MP3 = 动态图像专家组第3层音频，kbps = 千比特每秒，HEVC = 高效视频编码，CRF = 恒定码率因子，MPEG-4-AVC = 动态图像专家组第4层视频高级视频编码，Hz = 赫兹，°C = 摄氏度，s = 秒，ECG = 心电图，SCL = 皮肤电导水平，EMG = 肌电图，LP = 低通滤波器，HP = 高通滤波器，M. = 肌）。
本研究校准阶段的一个次要结局指标如表2所示。该表展示了所有受试者以及男性和女性亚组在疼痛强度1和3时的平均刺激温度与电流（根据方案第5.11步计算得出）。
| 刺激 | 热刺激 [单位：°C] 均值（标准差） | 电刺激 [单位：mA] 均值（标准差） | ||||||
| 受试者 | pH1 | pH3 | tH1 | tH3 | pE1 | pE3 | tE1 | tE3 |
| 全部（N = 134） | 44.03 (2.25) | 49.17 (1.20) | 42.50 (2.14) | 47.76 (1.02) | 1.63 (0.94) | 5.64 (2.72) | 1.69 (1.12) | 5.70 (2.59) |
| 男性（n = 67） | 44.56 (2.18) | 49.48 (0.89) | 43.11 (1.98) | 47.93 (1.04) | 1.94 (1.01) | 6.83 (3.02) | 1.96 (1.16) | 6.90 (2.72) |
| 女性（n = 67） | 43.51 (2.74) | 48.87 (1.39) | 41.89 (2.14) | 47.59 (0.98) | 1.32 (0.75) | 4.45 (1.70) | 1.43 (1.01) | 4.51 (1.80) |
表2：疼痛强度1和3的平均刺激温度与电流。（pH1、pH3 = 强度为1和3的时相性热痛；tH1、tH3 = 强度为1和3的持续性热痛；pE1、pE3 = 强度为1和3的时相性电痛；tE1、tE3 = 强度为1和3的持续性电痛；°C = 摄氏度；mA = 毫安，SD = 标准差）。
如果严格按照方案的各个步骤操作，且未出现任何技术问题（如计算机或记录设备崩溃等），则成功的结果可能如图4所示。所有信号均具有高质量，且未受到外部干扰源的影响。每位受试者在每个摄像头中均清晰可见。
图4：一次成功实验的示例数据。 该图展示了在施加强烈疼痛刺激前、期间及之后数秒内记录的信号。所有信号均未经滤波处理，并在时间上同步。为清晰起见，此处仅显示视频信号的代表性截图。（EMG = 肌电图，SCL = 皮肤电导水平，ECG = 心电图，M. = Musculus，s = 秒）。请点击此处查看此图的放大版本。
然而，意外事件可能导致数据出现噪声或损坏。除了计算机或记录设备崩溃外，电极脱落（尤其是通过双面粘合环固定的直径较小的可重复使用电极）通常会导致信号无法使用。作为数据质量不佳的示例，图5展示了肌电图电极脱落的瞬间，导致相应信号失效。
图 5：一次非理想实验的示例数据。 红圈标示了其中一个肌电图电极（M. zygomaticus major）从受试者面颊脱落的时间点，这可能是由于出汗或头部运动所致。自此时刻起，信号完全丢失。（EMG = 肌电图，SCL = 皮肤电导水平，ECG = 心电图，M. = Musculus，s = 秒）。请点击此处查看该图的高清版本。
由于伦理准则的限制，热刺激和电刺激的最大强度必须有所限制。在热校准控制部分（参见补充文件），134名受试者中有37名（31名男性，6名女性）达到了设定的50.5 °C截止温度（比例 = 37/134 = 27.61 %）。在热校准第一部分中，134名受试者中有60名（39名男性，21名女性）达到了50.0 °C的截止温度（比例 = 60/134 = 44.78 %）；在第二部分中，有57名受试者（37名男性，20名女性）达到了49.5 °C的截止温度（比例 = 57/134 = 42.54 %）。两个电校准部分的截止电流均为25 mA，但134名受试者中无人达到该阈值。
由于我们计划发表这些数据（见下一段），达到截止标准的参与者的数据集将被额外标注，并将其对应截止标准的主观疼痛评分纳入其中。
需要指出的是，本方案的主要目标是获取用于分析热痛和电痛的多模态信号。因此，此处不讨论其他结果。在检查并排除因数据缺失或拒绝签署数据共享书面同意书而无法使用的数据集后，本研究的数据集将以“X-ITE Pain Database”之名公开提供。有关获取 X-ITE Pain DB 的具体时间和方式的更多信息，请访问 https://github.com/philippwerner/pain-database-list。
补充文件 1。请点击此处下载该文件。
讨论
本方案重点介绍在记录生理、视觉及副语言信号的同时，对热（热痛）和电刺激疼痛进行实验性诱发的方法。这种新颖的方法结合了两种不同刺激强度的疼痛模型以及两种不同的刺激持续时间（阶段性与持续性），能够全面揭示疼痛的心理生理模式与表达特征。然而，实施本方案时需考虑多个步骤。
通常情况下，若使用疼痛刺激，必须确保受试者的安全。所有疼痛刺激都必须严格控制，并且只能由经验丰富的实验人员实施。
此外，为了记录和收集可靠且高质量的数据，强烈建议正确安装设备（电极），确保记录设备正常运行，并保障计算机之间通信顺畅。所有干扰源应被消除或尽可能减少。为保证受试者之间的一致性，必须提供标准化的指导说明和统一的实验条件。
根据我们的经验，找到符合所有标准且愿意接受多次疼痛刺激的合适受试者需要很长时间，且相当具有挑战性。此外，金钱补偿必须足够高，才能吸引受试者参与研究。尤其是30至50岁之间的人群较难招募，这可能是因为实验耗时较长（包括到达和离开时间在内约4小时），他们需要为此请假半天。
由于参与者的安全是首要考虑因素，可能需要对疼痛诱导进行限制。根据伦理准则，热痛和电痛诱导的刺激强度分别不得超过特定阈值，以防止烫伤和意识丧失。若对刺激强度设置统一的上限，可能导致天花板效应，即部分受试者在感受到难以忍受的疼痛之前就已达到强度限制。本研究中，约42%（考虑到 参与者中有部分（热校准第1阶段和第2阶段）达到了热截止阈值（见代表性结果）。由于他们并未达到“真实”的疼痛耐受限度，其对最高热刺激的生理反应可能与已达到疼痛耐受者的生理反应存在差异。若如此，将这两类受试者混合可能会影响疼痛识别的分类结果。
需要关注的一个重要问题是本实验中的疼痛模式。受试者仅接受热刺激和电刺激引起的疼痛（因为这些刺激在实验环境中具有高度可控性）。因此，如果研究涉及疼痛性质的模式，研究结果可能无法推广到其他类型的疼痛，如机械压迫、化学性或内脏疼痛。
研究样本的可推广性也存在同样的问题。该方案在伦理上仅限于健康的成年人，例如，不包括儿童以及认知和语言能力受损的个体。此外，在我们的研究中仅纳入了欧洲人群。因此，分析结果可能不适用于本实验未涵盖的其他群体。
另一个局限性可能涉及霍桑效应24：受试者知道自己正在研究中被拍摄/观察，这可能会影响其行为。
与现有的疼痛数据库相比，该方案在分析疼痛反应模式方面具有显著优势，因为它结合了两种疼痛模型和两种时间过程（阶段性与持续性）：除了疼痛的强度和持续时间外，还考虑了疼痛的性质。由于热痛与电痛的描述方式不同（例如，灼烧感 versus 刺痛感），其疼痛反应也可能存在差异。如果确实如此，这些发现可能将特定的疼痛反应模式与潜在的疼痛来源联系起来。此外，本研究采用多模态方法，以拓宽疼痛研究的范围：通过使用5种心理生理信号、2个面部（正面/侧面）摄像信号、1个身体视角摄像信号、1个热成像摄像信号以及1个音频信号，可以更精确地分析和评估疼痛。
为了更深入地研究疼痛反应模式，未来对该方法的扩展应纳入更多生物信号，例如脑电图（EEG）、体温和呼吸。采用可控压力作为另一种疼痛模型也将具有重要意义。旨在通过本方案采集的数据实现自动疼痛识别的研究人员，应进一步在临床对照组中验证有前景的机器学习模型。
披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
作者谨向Verena Friedrich、Maria Velana、Sandra Gebhardt、Romy Bärwaldt和Tina Daucher在开展本研究过程中提供的宝贵帮助表示感谢。此外，特别感谢Stefanie Rukavina博士给予的科学支持。本研究属于德国研究基金会资助的DFG/TR233/12（http://www.dfg.de/）项目“基于面部表情和心理生物学参数的自动化疼痛识别系统的推进与系统化验证”的一部分。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| PATHWAY 模型 ATS | Medoc Ltd., Ramat Yishai, Israel | 热刺激器 | |
| 30 mm × 30 mm ATS 温度探头 | Medoc Ltd., Ramat Yishai, Israel | 温度探头 | |
| PATHWAY 软件 Arbel 6.3.7.22.1 | Medoc Ltd., Ramat Yishai, Israel | 热刺激器软件 | |
| Digitimer DS7A 电流刺激器 | Digitimer Ltd., Hertfordshire, UK | 电刺激器 | |
| Inquisit 5 | Millisecond Software, Seattle, WA, USA | 用于触发电刺激的软件 | |
| 模数转换器 | Wissenschaftliche Werkstatt Elektronik, 乌尔姆大学, 乌尔姆, 德国 | 定制构建 | |
| BIOPAC MP150 系统 | BIOPAC Systems, Inc., Goleta, CA, USA | 生物信号记录硬件 | |
| AcqKnowledge 软件 4.1.1 | BIOPAC Systems, Inc., Goleta, CA, USA | 生物信号记录软件 | |
| NTG-2 双电源指向性电容话筒 | RØDE Microphones, Silverwater, Australia | 音频录制话筒 | |
| Kinect v2 | Microsoft, Redmond, WA, USA | 身体视角相机 | |
| AV Pike F-145C | Allied Vision Technologies GmbH, Stadtroda, Germany | 面部相机（正面视角） | |
| AV Prosilica GT 1600C | Allied Vision Technologies GmbH, Stadtroda, Germany | 面部相机（侧面视角） | |
| PIR uc 180 热成像相机 | InfraTec GmbH, Dresden, Germany | 面部热成像相机 | |
| 同步硬件 | Werkstatt, IIKT, 马格德堡大学, 马格德堡, 德国 | 定制构建 | 用于相机的硬件触发，触发信号由 BIOPAC 和 Audacity 记录 |
| 录制与同步软件 | Philipp Werner, 神经信息技术, 马格德堡大学, 马格德堡, 德国 | 定制软件 | 实时录制、离线视频编码和离线同步 |
| 检查床 | ClinicalCare GmbH, Bremen, Germany | ||
| Ag-AgCl 电极 EL254 / EL254S（可重复使用，记录直径 4 mm） | BIOPAC Systems, Inc., Goleta, CA, USA | 用于记录肌电图 M. corrugator 和 M. zygomaticus | |
| Ag-AgCl 电极 BlueSensor P（一次性，皮肤接触面积：直径 34 mm，测量面积 154 mm2） | Ambu GmbH, Bad Nauheim, Germany | 用于记录 ECG 和 EMG M. trapezius，也可用于电刺激 | |
| Audacity 2.1.2 | Dominic Mazzoni (Audacity) | 音频录制软件 | |
| 冷凝胶包 | C+V Pharma Depot GmbH, Versmold, Germany | ||
| 泛醇 50 mg/g | ratiopharm GmbH, Ulm, Germany | 软膏 | |
| 铝型材 | item Industrietechnik GmbH, Solingen, Germany | 用于安装所有相机和话筒 | |
| 电极凝胶 GEL1 | BIOPAC Systems, Inc., Goleta, CA, USA | ||
| ELPREP 皮肤准备凝胶 | BIOPAC Systems, Inc., Goleta, CA, USA |
参考文献
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