精确披露方法与方案对于干细胞疗法的大规模应用至关重要。本文介绍了一种分离脂肪来源再生细胞的方案，该细胞可用于单次阴茎海绵体内注射，治疗根治性前列腺切除术（RP）后出现的勃起功能障碍（ED）。
本文内容
摘要
摘要
干细胞因其治疗作用具有治愈潜力而非仅缓解症状，已被广泛应用于再生医学的多个研究领域。干细胞可来源于不同组织，已有多种分离方法被报道。本文介绍的脂肪来源再生细胞（ADRCs）分离方法是一种通用性操作流程，因此可广泛应用于多种治疗领域，而不仅限于勃起功能障碍（ED）治疗。由于传统疗法对勃起功能障碍的疗效往往不佳，而根治性前列腺切除术（RP）后ED又极为常见且严重，因此该并发症的治疗面临重大挑战。将ADRCs用于ED治疗已引起广泛关注，因其在单次向阴茎海绵体内注射细胞后已显示出初步积极疗效。ADRCs的分离过程简便、自动化程度高，具有良好的可重复性，并能确保获得成分均一的细胞产品。此外，整个分离过程在封闭系统中进行，从而保证了终产品的无菌性。由于干细胞将直接用于人体注射，因此最大限度降低污染和感染风险至关重要。整个操作过程可在2.5至3.5小时内完成，且无需在洁净实验室环境中进行，避免了将组织样本外送至异地实验室的需要。然而，该方法也存在一定局限性，即分离装置正常运行所需的最小抽吸脂肪量为100 g。
引言
干细胞具有分化为不同类型细胞的能力，并且它们分泌的旁分泌因子被认为能够促进受损组织的修复过程1,2,3,4。因此，在再生医学领域，干细胞具有重要的应用前景，因为它们可能代表一种潜在的治愈性治疗方法。
根治性前列腺切除术（RP）是针对低/中危局限性前列腺癌且预期寿命>10年的患者的金标准治愈性治疗方案。手术的目的是彻底清除癌症，但该手术存在多种副作用。前列腺切除术后尿失禁的发生率为2%-60%，而20%-90%的患者会出现勃起功能障碍（ED）5。在部分患者中（Gleason评分<7，包膜外病变风险较低），可采用保留神经的技术5。该技术可保留负责勃起功能的神经，但即便如此，许多患者术后仍报告存在勃起功能障碍。
前列腺切除术后阴茎康复的治疗方案主要包括使用PDE-5抑制剂、注射或灌注治疗以及真空负压装置。用于阴茎康复的药物在药理学上各不相同，但其作用机制均涉及阴茎海绵体平滑肌细胞的松弛。然而，许多患者会出现治疗失败，无法达到足以进行性交的药物效果6。
根治性前列腺切除术后出现的勃起功能障碍被认为是由结构性不可逆改变所致7。这些改变发生在海绵体组织中，包括平滑肌细胞和内皮细胞的凋亡以及纤维化。负责阴茎勃起关键环节的静脉闭塞机制因上述改变而受损，导致阴茎充血不足和硬度下降7。
许多患者报告称，他们所经历的勃起功能障碍（ED）对其生活质量产生了负面影响8。他们在手术后并不愿意放弃性生活，因此，当其他可用的阴茎康复治疗方法失败时，一种能够治愈ED的疗法便具有吸引力。
在先前的试验中，包括动物实验以及针对人类的小规模1期临床试验，干细胞作为治疗勃起功能障碍（ED）的替代疗法已显示出良好的应用前景2,9,10,11,12。研究结果表明，使用脂肪来源的再生细胞（ADRCs）是安全的，并且在单次注射至阴茎海绵体后，勃起功能得到显著改善2,9,10,11,12。ADRCs被认为可通过旁分泌机制促进组织再生，释放多种激素、神经营养因子及其他生长因子、细胞因子，以及可能存在的微小RNA（micro-RNAs）13。此外，ADRCs能够分化为多种成熟细胞类型，包括内皮细胞和血管平滑肌细胞、软骨细胞、成骨细胞以及神经元14,15。这些特性使干细胞成为开发持久性新型ED治疗方法的重要研究方向。
干细胞分为多个类别，主要包括来源于早期胚胎的干细胞（胚胎干细胞）和来源于成体组织的干细胞（成体干细胞）。成体干细胞包括间充质干细胞（MSC），这类细胞具有多向分化潜能，可存在于骨髓、脂肪组织、脐带血、胎盘以及牙髓中17。
与骨髓来源的干细胞不同，脂肪组织来源的干细胞易于获取。相比脂肪抽吸术，从骨髓中获取干细胞是一种风险较高且令人疼痛的操作。从骨髓中可获取的细胞数量有限，而脂肪干细胞的获取数量仅受限于患者自身脂肪组织的储存量。因此，可以从脂肪组织中分离出大量干细胞，通常无需后续细胞培养即可获得足够数量的细胞。脂肪组织来源的再生细胞，也常被称为基质血管组分（SVF），包含多种细胞类型，如间充质干细胞（MSCs）、内皮细胞、周细胞、免疫细胞及其前体细胞18。这些细胞均可能在组织再生过程中发挥重要作用。
本研究的目的是通过将从新获取的脂肪组织中分离出的4 mL自体脂肪源性再生细胞（ADRCs）注射到阴茎海绵体内，探讨干细胞对前列腺切除术后勃起功能障碍（ED）的影响。
方案
本方案中描述的所有方法均经丹麦国家伦理委员会（编号 37054）、丹麦健康与药品管理局（EUDRA-CT 编号 2013-004220-11）以及丹麦数据保护局（2008-58-0035）批准。本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT02240823）。研究实施遵循《赫尔辛基宣言》，并由欧登塞大学医院的良好临床实践（GCP）部门进行监督。ADRC 的制备在欧登塞大学医院经授权的人体组织与细胞处理机构中进行（丹麦健康与药品管理局，授权编号 29035）。
1. 患者/受试者的招募
- 招募符合以下纳入标准的患者参加试验。
- 招募年龄超过18岁、在根治性前列腺切除术（RP）前有性生活且未感染性传播疾病（如人类免疫缺陷病毒感染、梅毒或肝炎）的患者。
- 确保其因前列腺癌接受根治性前列腺切除术（RP）后出现勃起功能障碍。
注意：本研究中，患者在根治性前列腺切除术（RP）后5-18个月内入组，且无论手术方式为开放或机器人辅助，以及是否保留神经，均被纳入研究。 - 确保在根治性前列腺切除术（RP）后的临床随访中，前列腺特异性抗原（PSA）的值必须无法检测到。
- 确保患者在根治性前列腺切除术（RP）前具有性活动能力，并且术后仍希望保持性活动能力。确保已采用5型磷酸二酯酶抑制剂进行药物干预（PDE5 抑制剂）或一种合成的 模拟 前列腺素E1（PGE1此前已尝试过这些方法，但被证明效果不足。
- 此外，需确保患者腹部或大腿部位有足够的皮下脂肪。
- 如果患者在根治性前列腺切除术（RP）期间麻醉下发生严重事件，或曾接受抗凝药物治疗，则应将其排除在试验之外。
2. 脂肪抽吸术
注意：吸脂术是一种从皮下区域去除脂肪或脂肪细胞的手术。本方案的这一部分按照标准吸脂术进行，手术需在手术室无菌条件下实施。操作过程中使用的所有器械必须无菌，外科医生须穿着刷手服、无菌手术衣、无菌手套，并佩戴外科口罩和帽子。
- 对患者进行麻醉。
- 确保患者在手术过程中处于全身麻醉状态，此步骤由麻醉医师执行。
- 使用0.5%氯己定（氯己定酒精溶液，含96%乙醇和77% w/w = 83% v/v 葡糖酸氯己定）对腹部和阴囊皮肤进行消毒。使用外科标记笔在腹部标出将要进行吸脂的区域，通常为耻骨联合与脐之间区域。
- 使用手术刀（11号）在腹部皮肤上做两个6 mm宽的切口。将切口对称地置于吸脂区域的两侧。
- 在切口处涂抹少量润滑剂（如凡士林），以确保在吸脂过程中浸润套管能够顺利进出切口。
- 通过皮肤切口插入14 G浸润套管。在标记区域皮下平行于皮肤表面注射改良Klein溶液。注射足够量的溶液，使目标组织肿胀变硬，即达到肿胀状态。
注意：改良Klein溶液由1,000 mL林格氏乳酸钠溶液和1 mg肾上腺素（肾上腺素 (1:1,000,000)）组成。切勿在溶液中添加局部麻醉药，因其可能对ADRCs产生不利影响。- 注射改良Klein溶液的体积应与脂肪组织体积达到1:1的比例。
- 等待10分钟，以最大化肾上腺素的作用，并减少所获取脂肪组织中的血液含量。
- 采用喷射灌注式吸脂技术进行标准吸脂操作，采集200–300 mL脂肪组织。使用带有集成灌注管和喷嘴的中空钝头套管。将套管连接至吸脂负压装置。
注意：持续扇形水灌注可将脂肪组织松解成碎片，便于通过套管开口吸出。- 通过腹部切口插入带有钝头的3 mm注射器
- 将脂肪组织收集至吸脂收集器中，以在无菌环境中保存吸脂物。吸脂物将开始与水相分离。
- 使用50 mL无菌注射器从吸脂收集器中抽取吸脂物。
- 尽量减少吸入注射器中的水量，并在注射器前端拧上密封塞，以保持脂肪组织的无菌状态。
- 将注射器尖端朝下放置于无菌塑料袋中，开始吸脂物与水相的分离过程。将塑料袋放入无菌容器中，继续保持尖端朝下以促进进一步分离。
- 用无菌巾覆盖容器，以确保运输过程中维持无菌环境。
注意：根据用于分离的设备使用说明书，吸脂物在分离ADRCs前最多可保存4小时，但我们始终立即进行处理。
- 用无菌巾覆盖容器，以确保运输过程中维持无菌环境。
- 使用外科医生偏好的缝合材料关闭皮肤切口。在腹部佩戴加压衣物（如腹带），以减轻术后水肿。
- 通过注射含5 µg肾上腺素的20 mL布比卡因（5 mg/mL）实施阴茎阻滞麻醉。
- 使用20 mL注射器配合23 G、1¼英寸长的针头。
- 在皮下组织的四个象限中，每个象限注射5 mL布比卡因。
- 在两个部位注射布比卡因，一处位于腹侧，另一处位于背侧。将针头完全刺入皮下组织，针尖分别向右外侧方向进针，并在退针过程中注射麻醉药。然后重复操作，将针尖指向左侧外侧方向注射。
注意：此时麻醉医师可将患者从全身麻醉中唤醒。
3. ADRCs 的分离
注意：ADRCs 的分离过程应按照设备附带的用户手册中的详细说明进行（参见材料表）。必须在无菌条件下操作，以确保在 ADRCs 纯化过程中脂肪抽吸物不接触任何污染物。ADRCs 的分离时间取决于脂肪抽吸物的体积，但使用此处所述的半自动设备，整个过程大约需要 2.5 小时。
- 将所有耗材和酶无菌地放置在覆盖无菌一次性手术巾的桌面上。
注意：一个操作试剂盒包含从一位患者分离 ADRCs 所需的全部耗材和酶。此外，还需准备三袋温度为 37–39 ˚C 的一升乳酸林格氏液，以及无菌衣物、手套、毛巾和用于消毒的乙醇。记录所有耗材和酶的批号，以及连接系统时乳酸林格氏液的温度。- 用乙醇擦拭设备，并按照制造商的说明进行操作
- 将耗材组件装入设备，并将一袋乳酸林格氏液连接至系统
- 在加入脂肪抽吸物之前，执行一系列半自动测试（系统检查和泄漏测试）
- 在执行步骤 3.1 期间，将脂肪抽吸物置于 50 mL 离心管中静置，以使脂肪与液相分离。记录脂肪组织的总体积（以 mL 计），并据此确保所加载脂肪量处于设备容量范围内
- 当设备提示时，加载组织。设备将排出多余液体，并称量所加载脂肪组织的重量，随后用乳酸林格氏液洗涤。
- 当组织完成洗涤并再次排液后，根据设备提示连接一个新的 37–39 ˚C 乳酸林格氏液输液袋
- 用 5 mL 乳酸林格氏液重悬市售的含有胶原酶和蛋白酶混合物的酶制剂（一个酶瓶适用于最多 270 mL 的脂肪量）
- 确保设备显示将注入含脂肪组织容器中的酶量（基于组织重量）。注入后，将在搅拌条件下进行酶消化，持续约 20 分钟
- 组织消化完成后，停止搅拌器，检查内容物是否分为两层：上层为含脂质的黄色层，下层为含有 ADRCs 的粉红色层。将下层液体排入耗材组件的细胞处理室（该室进入设备 内置离心机），同时保留脂质层
- 通过多轮离心使 ADRCs 在细胞处理室中浓缩。现在加入用乳酸林格氏液重悬的 10 mL Intravase（含 DNase，有助于避免最终 ADRC 悬液中的细胞聚集）。酶反应持续 10 分钟，之后对 ADRCs 进行洗涤。
注意：此步骤为全自动，设备将在流程完成后提示 - 当 ADRCs 分离完成后，将细胞重悬于 5 mL 林格氏乳酸盐溶液中。用 5 mL 注射器吸取该溶液
- 在装有 ADRCs 的 5 mL 注射器上安装一个三通止流阀（雌性鲁尔锁接头），并将 4 mL ADRCs 吸入另一个 5 mL 无菌注射器中
- 将剩余的 1 mL 转移至 1 mL 注射器中。使用这 1 mL 进行 ADRCs 的表征分析，例如细胞计数、细胞活力检测、通过流式细胞术分析表面标志物以及 ADRCs 的分化能力
- 在装有 4 mL ADRCs 的 5 mL 注射器上安装 25 G 针头，然后将其包裹于无菌铺巾中。将 ADRCs 用于受体的注射。在此情况下，ADRCs 溶液平均含有 8.4–32.7 百万细胞
4. 将ADRCs植入阴茎海绵体
注意：此为无菌操作。所有器械必须无菌，且向阴茎海绵体注射含干细胞溶液的操作人员须佩戴无菌手套。患者在此过程中保持清醒，并将接受自体干细胞治疗。在注射前无需对ADRCs进行细胞计数。
- 在将ADRCs溶液注射至阴茎海绵体之前，轻轻倾斜注射器以保持溶液均匀。
- 在阴茎上覆盖开口洞巾。使用硅胶血管环在阴茎根部放置止血带，收紧环并用弯止血钳固定。止血带应足够紧，以阻断阴茎的血液流出。
- 使用两个消毒棉签对注射部位（阴茎海绵体侧部）的皮肤进行消毒。将含有ADRCs的溶液以垂直角度直接注射到右侧海绵体两个不同位置，每个位置1 mL；随后在左侧海绵体重复此步骤。注射的ADRCs总体积为4 mL。
- 等待30分钟后，移除止血带。
- ADRCs注射后，观察患者2小时，确认患者麻醉后恢复良好，随后准予出院。
5. 术后护理
- 建议患者在术后第一周内避免进行任何可能升高血压的体力活动，以防止血肿形成。
- 建议患者在术后前14天内全天佩戴腹带24小时，之后继续在白天佩戴14天。
- 使用口服对乙酰氨基酚（例如，扑热息痛；1,000 mg，每日4次）和口服非甾体抗炎药（例如，布洛芬；400 mg，每日3次）治疗术后疼痛。
结果
该方案已用于一项开放标签的1期临床试验，共纳入21例患者19。该试验的主要终点是评估ADRC在人体中应用的安全性，次要终点是评估ADRC对勃起功能的影响。
共有21名男性纳入试验，平均年龄为60岁（范围46-69岁），因前列腺癌接受根治性前列腺切除术（RP）前具有正常勃起功能和活跃的性生活。所有患者在RP术后均出现勃起功能障碍（ED），且目前用于阴茎康复的药物治疗无恢复迹象。其中6名男性出现尿失禁，为RP术后的副作用。所有男性均接受了一次采用本方法分离获得的脂肪来源再生细胞（ADRC）阴茎海绵体内注射治疗。
所有21名男性在注射后于门诊随访4次，时间分别为1、3、6和12个月。性功能通过经过验证的问卷进行评估——国际勃起功能指数-5（IIEF-5）和阴茎勃起硬度评分（EHS）（作为附录附后）。
在观察期间未发生任何严重事件。8名男性报告注射部位出现一过性红肿，3名报告阴茎区域有反应。8例出现与吸脂术相关的可逆性轻微事件，例如轻度腹部不适和轻微腹部血肿。在1个月随访时，无患者报告不适。在12个月时，15名（53%） continence 组男性报告勃起功能足以进行性交。6名尿失禁男性组则未显示勃起功能有任何改善。
| 能自主控制排尿 | 无法自主控制排尿 | |
| 纳入的患者 | 15 | 6 |
| 具有显著效果 | 8 | 0 |
表1：该表格显示了治疗对大陆患者与失禁患者之间显著效果的差异。
讨论
所介绍的ADRCs分离方法不仅限于ED治疗，还可用于多种其他治疗和实验。我们的试验表明，自体来源的新鲜分离ADRCs使用安全，且在为期12个月的随访中耐受性良好。
在使用该操作程序之前，需考虑一些事项。此操作程序的一个缺点是患者在吸脂过程中必须接受全身麻醉。吸脂术可在局部麻醉下进行，但先前的一项试验表明，局部麻醉药与肾上腺素的联合使用可能对成纤维细胞的生长产生负面影响20。接受全身麻醉的风险通常较低，但仍可能发生不良后果。在选择适合治疗的患者时，必须充分考虑这一风险。吸脂术属于外科手术，因此始终存在发生并发症的风险。与其他所有外科手术一样，存在术后出血导致血肿形成以及感染的风险。我们的一些患者还报告了腹壁皮肤感觉短暂减退的情况。吸脂术的即刻并发症包括出血。已知当切除大量组织时，患者可能发生全身性并发症的风险。本操作程序中的吸脂量相对较小，因此不被视为风险因素。
细胞注射的并发症据报道包括短暂的发红、压痛和血肿。
用于分离ADRC的设备之所以被选用，是因为该系统已获得CE认证。在丹麦，使用CE认证的设备是强制性的，因为当ADRC用于人体注射时，相关监管机构将干细胞治疗归类为药物试验。
该设备具有多项优势，例如整个操作流程标准化，并在封闭的无菌环境中进行，无需使用高等级洁净实验室，因此降低了污染风险。这确保了操作过程的一致性和可重复性，并且每次获得的终产品均具有相同质量（但最终质量也取决于起始组织的质量）。在该设备上进行分离操作简便，无需经过特殊培训的操作人员。
该设备的一个局限性在于，机器所需的最小输入量为100克去除了液体的脂肪抽吸物。由于脂肪抽吸过程在细胞处理开始之前已经完全结束（在我们的操作中，该过程在另一个地点完成，而非手术室中），根据我们的经验，使用50 mL注射器进行粗略估算时，脂肪抽吸物的量至少需要达到125 mL。否则，可能存在材料不足，导致设备无法继续运行的风险。此外，若使用上限值（最大输入量为425 mL），将导致分离过程耗时过长。
来自脂肪组织和骨髓的成体干细胞似乎具有类似于胚胎干细胞的自我更新和分化能力。与造血干细胞相比，脂肪来源的再生细胞（ADRCs）的一个优势是，单位组织体积的细胞收获量比骨髓高出100至500倍21,22，因此ADRCs无需进行体外培养。此外，从患者体内获取造血干细胞比获取脂肪组织更为困难且更具疼痛感。在许多情况下，脂肪组织在手术后仅被视为废弃物。尽管可以通过培养干细胞以获得更适用于血管生成的细胞数量，但新近分离的ADRCs可能比经培养的细胞具有更高的促血管生成潜能23。
披露
作者 Søren P. Sheikh 为丹麦哥本哈根 Blue Cell Therapeutics 公司首席执行官。
致谢
本工作由欧登塞大学医院（11/31936）、丹麦再生医学中心（14/50427）以及丹麦癌症协会资助。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 吸脂术 | |||
| 腹部束带 | Dale | 根据患者体型选择尺寸 | |
| 粘性手术巾 | Mölnlycke Health Care | 906677 | 90×75 cm |
| 肾上腺素 1 mg/ml | Amgros I/s | 74 44 23 | 1 ml |
| 基本手术用品 | Mölnlycke Health Care | 97010873-07 | |
| 碳钢刀片 11号 | Swann-Morton | ||
| 氯己定乙醇 | Faarborg Pharma | 5% 有色 | |
| 一次性吸脂收集套装 Lipocollector 3 | Human Med | 670200 | |
| 延长管 | Extrudan | 5.8/8.3 mm，Ch 25，3.5 米长 | |
| 纱布巾 | Barrier | 175201 | 30×45 cm |
| Jelonet 油纱 | Smith and Nephew Medical Ltd | 90509225 | 10×10 cm |
| 布比卡因 5 mg/ml + 肾上腺素 5 微克 | Astra Zeneca | 20 mL | |
| Mesorb 敷料 | Mölnlycke Health Care | 677001 | 10×13 cm |
| Microlance 针头 | Becton Dickinson | 304622 | 18 G + 23 G |
| Monocryl 缝线 | Ethicon | 04:00 | |
| 乳酸林格液 | Fresinus Kabi | ||
| 无菌手套 | Gammex | 330052065 | |
| 手术衣 | Mölnlycke Health Care | 690103-01 | |
| 手术标记笔 | Richard-Allan | ||
| 外科口罩 | 3M | ||
| 注射器 | Codan Medical | 6,28,402 | 50/60 ml 阴茎头型接头 |
| 注射器 | Becton Dickinson | 700016181 | 1 ml |
| WAL- 用于 25/30 cm 套管的施用器 | Human Med | REF 500001 | |
| ADRC 的分离 | |||
| 1 ml 注射器 | Becton Dickinson | REF 303172 | |
| 三通阀 | One Med | REF 10554-01 | |
| 粘性手术巾 | Mölnlycke Health Care AB | REF 906677 | 90×75 cm |
| Cytori Celution 800IV 设备 | Cytori | ||
| 消毒棉签 | Mediq Danmark | 3340010 | |
| Microlance 针头 | Becton Dickinson | 25G (0.5×25 mm) | |
| 丁腈手套 | Abena | 无粉 | |
| 手术铺巾，双层 | Lohmann & Rauscher | REF 33005 | |
| 乳酸林格液 | Fresinus Kabi | 06756 (DK) | |
| 无菌手套 | |||
| 无菌手术衣 | |||
| Cytori Celution 800IV 设备的补充试剂盒 | Cytori | ||
| 温度计 | Thomas Scientific | 可追溯 | |
| ADRC 的注射 | |||
| 开口铺巾 | One Med | REF1565-01 | 75×90 cm |
| 消毒棉签 | Mediq Danmark | 3340010 | |
| 血管钳（Pean） | Leibinger | 32-01257 | |
| 硅胶血管环 | Purple Surgical | REF PS3203 | |
| 无菌手套 | Sempermed | 或使用您惯用的品牌 |
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