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方法文章

一种用于日常临床实践中神经内分泌肿瘤的 68Ga-DOTATATE 制备及 PET/CT 成像的实用指南

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DOI：

10.3791/59358

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2019年4月17日

 ,  ,  ,  , 
1Department of Nuclear Medicine, Netherlands Cancer Institute

本文内容

摘要

分化良好的神经内分泌肿瘤会过度表达生长抑素受体，可利用放射性标记的生长抑素类似物68Ga-DOTATATE进行诊断性显像。本方案详细描述了68Ga-DOTATATE的放射性标记过程、质量控制、患者准备以及后续的PET/CT成像。同时考虑了68Ga半衰期短所带来的辐射安全问题和时间限制。

摘要

神经内分泌肿瘤是一种罕见的癌症，起源于神经内分泌细胞，可出现在全身几乎任何部位。尽管这类肿瘤在临床表现上具有异质性，但其共同特征是生长抑素受体的过表达。68Ga-DOTATATE 是一种用正电子发射核素镓-68（68Ga）标记的生长抑素类似物。对于分化良好的神经内分泌肿瘤，68Ga-DOTATATE 正电子发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）成像可用于诊断、确定疾病负荷以及指导治疗方案的选择。

本方案详细介绍了68Ga-DOTATATE的放射性标记、质量控制、患者准备以及后续的PET/CT成像过程。68Ga-DOTATATE的放射性标记通过与锗-68（68Ge）/68Ga发生器相连的全自动标记模块完成。终产品的质量控制包括采用快速薄层色谱法和固相色谱法评估放射化学纯度，以及在患者注射前检测pH值。定期进行质量控制以测定68Ge的穿透情况、无菌性以及4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸（HEPES）含量。患者准备包括向患者提供指导说明、在使用生长抑素类似物治疗期间应用68Ga-DOTATATE的流程，以及放射性药物的静脉给药。对于PET/CT成像，文中描述了数据采集与图像重建的参数设置。针对每一步骤，均强调了辐射安全注意事项，以及由于68Ga半衰期较短所带来的操作时间限制。

完全自动化的68Ga-DOTATATE院内生产和质量控制可实现极高的成功率（95%），每批次可生产两至四例患者的用药剂量，具体产量取决于发生器的产出。总之，68Ga-DOTATATE PET/CT成像是一种无创且快速的方法，可提供有关神经内分泌肿瘤（NETs）肿瘤负荷的信息，同时有助于诊断及治疗方案的选择。

引言

神经内分泌肿瘤（NETs）是一类起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤。它们可发生于全身几乎任何部位，但最常见于胃肠道、胰腺和肺部1。尽管神经内分泌肿瘤属于罕见病，但其在美国的发病率已从1973年的每10万人1.09例上升至2012年的每10万人6.98例2。对于神经内分泌肿瘤的精确诊断与分期，68Ga-DOTATATE PET/CT 是当前的标准诊疗手段。本方案详细描述了 68Ga-DOTATATE 的制备与质量控制过程，以及患者准备和 PET/CT 图像采集的操作步骤。

分化良好的神经内分泌肿瘤（NETs）的特征是生长抑素受体的过表达1。能够与该受体结合的生长抑素类似物可标记放射性同位素，用于核医学成像。最初使用碘-123结合γ相机成像，随后很快被铟-111（111In）所取代3,4。111In-奥曲肽闪烁显像曾作为核医学对NET成像的金标准达十余年5。与此同时，正电子发射断层扫描（PET）技术不断进步，其灵敏度和分辨率均高于γ相机成像。针对NET，已研发出与正电子发射核素68Ga偶联的生长抑素类似物，例如68Ga-DOTATATE6。

68Ga-生长抑素受体（68Ga-SRS）PET/CT 是目前核医学中用于分化良好的神经内分泌肿瘤（NETs）成像的首选方法。多项研究已证实，68Ga-SRS PET/CT 相较于111In-奥曲肽显像具有更优的性能7,8。其报道的敏感性和特异性分别约为90%–95%和85%–100%9,10。一项荟萃分析显示，即使在已进行111In-奥曲肽闪烁显像的情况下，68Ga-SRS PET/CT 仍可在44%的病例中导致治疗方案的改变11。目前指南推荐在神经内分泌肿瘤成像中优先使用68Ga-SRS PET/CT 而非111In-奥曲肽闪烁显像，且该技术已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准12。此外，已有针对68Ga-偶联肽类用于肿瘤成像的指南可供参考13。

本方案详细介绍了68Ga-DOTATATE的放射性标记（符合《欧洲药典》的质量控制要求14）、患者准备以及后续的PET/CT成像。同时考虑了由于68Ga半衰期较短所带来的辐射安全性和时间限制问题。

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方案

1. 放射性辐射与放射性药物安全通则

  1. 确保仅由经过培训的人员操作和处理放射性物质。应始终将医院工作人员、患者及所有在场人员的辐射剂量保持在合理可行的最低水平（ALARA原则）。
  2. 关于放射性药物的制备，须遵守国家法律法规和相关指南，例如《药品生产质量管理规范》（GMP）。
    注意：以下方案仅适用于成人68Ga-DOTATATE PET/CT成像，不适用于儿童或孕妇。

2. 68Ga-DOTATATE 标记前所需的准备工作

  1. 根据制造商的说明，在开始标记 68Ga-DOTATATE 前 4 至 24 小时，用盐酸（HCl）洗脱 68Ge/68Ga 发生器。

3. 68Ga-DOTATATE 的标记

注意：68Ga-DOTATATE 的制备与标记需耗时 90 分钟，应在给药前 2 小时开始，以便留出质量控制所需时间。标记模块应置于可关闭的铅屏蔽容器中，以在标记过程中确保操作人员的辐射防护。若使用已注册的试剂盒，则必须遵循其产品特性摘要（SMPC），或在本地对本方案进行交叉验证。

  1. 放置 68根据制造商的说明书，将 Ga 标记试剂盒置于标记模块上。将三个歧管分别连接至对应的模块单元。连接试剂盒提供的溶液 68Ga标记试剂盒连接至 manifold。
  2. 在无菌环境（如下流式工作台或层流柜）中制备最终的小瓶。
  3. 放置一个无通风孔的 0.22 µm 通风口下方的滤器 0.22 µm 过滤后，将无通气孔的滤器连接至无菌针头（20 G）。将连接有两个滤器的针头放入一个30 mL无菌瓶中。放置通气孔 0.2 µm 将带针头（22 G）的弯滤器放入与步骤 3.2 相同的无菌小瓶中，以实现通气。
  4. 将带有无通气孔滤器的无菌小瓶连接至标记模块的出口，并将小瓶置于适用于正电子发射体的铅屏蔽容器中。
  5. 连接输出端 68Ga/68将Ge发生器连接至标记模块的输入端。
  6. 溶解 50 µg HA-DOTATATE（DOTA-3-碘代-Tyr3-奥曲肽）或 20 µg 将1.5 mL试剂盒中提供的1.5 M HEPES缓冲液中的DOTATATE（DOTA-0-Tyr3-octreotate）肽加入反应小瓶中。
  7. 关闭标记模块周围的铅屏蔽，启动生产 68通过连接至标记模块的平板电脑控制 Ga-DOTATATE。
  8. 等待直至合成完成 68Ga-DOTATATE 制备完成（约 36 分钟）。
  9. 标记完成后，从玻璃小瓶上取下带滤器的针头，并将铅屏蔽罩盖回小瓶周围。
  10. 检测非通气式容器的完整性 0.22 µm 过滤步骤如下。
    1. 用一个注射器（10 mL）吸取空气，将注射器置于滤器上方。将连接滤器的针头插入装有水的试管中。
    2. 将空气通过滤器和针头推出，并观察气泡开始形成的时间。应压缩空气至 <原始体积的20%。
  11. 测定活性 68通过将小瓶放入活度计中测量Ga-DOTATATE的放射性活度，并记录活度参考时间（ART）。
  12. 在无菌环境（如层流柜）中，移除0.5 mL的 68从药瓶中取出Ga-DOTATATE用于质量控制，并准备用于患者给药的注射器。
    注意：将溶液置于 68Ga-DOTATATE置于铅屏蔽中。本方案中，由于放射性活度较低且暴露时间较短，稀释后的溶液无需屏蔽。但在进行质量控制之前，应先进行辐射风险评估。 68Ga-DOTATATE

4. 患者给药前 68Ga-DOTATATE 的质量控制

注意：质量控制 68Ga-DOTATATE 需要 30 分钟配制，且应在患者给药前 30 分钟开始配制。所述储备液的稀释方法可导致 <测量设备存在5%的死区时间。不同设备之间的死区时间可能有所差异，因此在进行质量控制之前应先进行测试。 68Ga-DOTATATE。《欧洲药典》描述了基于以下放行标准的镓喷替酸替妥肽注射液的质量控制：外观 = 澄清无色；pH = 4.0–8.0；无菌性；内毒素 <每给药体积含175 IU；乙醇 <10%（体积比）；放射性核素纯度 >总活性的99.9%；放射化学纯度 >总活性的91%；无其他杂质；HEPES <200 µg 每给药体积14所有测试均在制备方法验证期间进行了评估。对于常规质量控制，根据趋势监测选择部分测试项目进行，具体如下所述。本方案中的固相萃取方法已通过交叉验证，其结果与《欧洲药典》中描述的高效液相色谱法一致。该验证工作依据药品生产质量管理规范（GMP）开展。

  1. 提前配制以下溶液。
    1. 将3.9 g乙酸铵溶解于50 mL水中，配制1 M乙酸铵溶液。该溶液可在室温下保存最多2周。
    2. 将0.1 g乙二胺四乙酸（EDTA）溶于50 mL水中，配制5 mM EDTA溶液。该溶液可在室温下保存长达1年。
    3. 配制50:50甲醇:1 M乙酸铵溶液。该溶液可在室温下保存最多24小时。
  2. 目视检查最终产物 68确保Ga-DOTATATE产品为无色液体，且无任何颗粒。
  3. 测量 pH 值 68使用pH指示试纸检测Ga-DOTATATE溶液的pH值，pH值应在6.5至7.5之间。
  4. 测量 68通过即时薄层色谱法（ITLC）检测镓胶体。
    1. 添加 500 µL 水 20 µL 的 68Ga-DOTATATE 用于制备储备液并混匀（68Ga胶体[GC]，通过轻轻摇动小瓶。
    2. 裁剪一条至少7 cm长、1 cm宽的ITLC-硅胶（SG）玻璃纤维纸条。
      注意：仅使用无破损的洁净ITLC-SG纸。若纸张破损，溶剂携带的组分迁移可能受阻，导致结果不准确。
    3. 添加 5 µL 距ITLC-SG纸底部1.5 cm处点样，然后将其放入含有2 mL 50:50甲醇:1 M醋酸铵的试管中。确保 68Ga-DOTATATE 不与液体接触。关闭管盖以防止蒸发。
    4. 等待数分钟，直至溶剂前沿上升至距离起始点至少 5 cm 的位置 68使用Ga-DOTATATE。将纸张剪成两半，分别将下半部分和上半部分放入不同的试管中（BH1和UH1）。
    5. 将UH1和BH1管放入井型计数器中，在400–600 keV能量窗口内计数30秒，测定每支试管的计数，以确定胶体百分比（见步骤4.4.7–4.4.9中的计算方法）。
    6. 重复步骤 4.4.2–4.4.5，以获取 BH2 和 UH2。
    7. 对空井计数器进行本底测量，测定30秒内400–600 keV能量窗口的计数。
    8. 校正 UH1、UH2、BH1 和 BH2 的计数，以扣除衰变和背景（在步骤 4.4.7 中确定），得到 UH1cor、UH2cor、BH1cor、BH2cor。Δt 为样品测量与 ART 测量之间的时间差（在步骤 3.11 中确定），单位为分钟。
      静态平衡，数据分析方程为“UH1 - 本底计数 = UH1cor × 0.5^(Δt/68)”。
    9. 计算数量 68Ga胶体，其公式如下；请注意，该值应小于3%。UH1cor、UH2cor、BH1cor、BH2cor为步骤4.4.8中获得的校正值。
      胶体计算公式，显示用于科学分析的 UH 和 BH 校正。
  5. 确定 68通过柱层析分离 Ga 离子。
    1. 通过稀释制备储备液 20 µL 的 68Ga-DOTATATE 溶于 1 mL 5 mM EDTA 中。
    2. 通过缓慢冲洗1 mL 100%乙醇，随后冲洗1 mL无菌水，对C-18柱进行预处理。
    3. 通过稀释制备样品（S） 10 µL 将贮备液取一定量加入1 mL无菌水中，置于井型计数器中，在400–600 keV能量窗口下测定30秒的计数。
    4. 用注射器以缓慢速度（5–10 mL/min）将样品通过C-18柱，并收集流出液（C）。用1 mL水冲洗样品管，将洗涤液一并通过柱子，收集至同一收集管中。
    5. 将收集管（C）、空样品管（E）和注射器（Sy）放入井型探头计数器中，在400–600 keV能量窗下计数30秒，测定各自的计数。利用此数据估算离子百分比（见步骤4.5.7和4.5.8中的计算）。
    6. 重复步骤 4.5.2–4.5.5。
    7. 校正步骤4.4.7中测定的衰变和本底计数（在C、S、E和Sy中的值），得到校正后的C’、S’、E’和Sy’，以利用以下公式计算在活度参考时间点（ART）的计数，其中Δt为样品测量时间与ART之间的时间差（单位为分钟）。
      静力平衡方程，ΣFx=0，实验分析中计数校正的公式。
    8. 计算 68使用以下公式计算 Ga 离子百分比；注意该值应小于 2%。
      静力平衡方程；离子计算公式；数学教育内容。
  6. 通过计算放射性药物的总含量来确定其放化纯度 68Ga-DOTATATE，其分子式如下，纯度应至少达到91%。
    纯度计算公式，显示纯度 = (100 - 胶体) × ((100 - 离子) / 100)，化学。

5. 患者用药后对68Ga-DOTATATE 的定期质量控制

注意：此步骤应执行 >制备后48 h 68Ga-DOTATATE 以允许衰变 68Ga

  1. 提前配制以下溶液。
    1. 将20 mg HEPES溶解于50 mL无菌水中，配制HEPES参考溶液。该溶液可在室温下保存长达6个月。
      注意：这是基于推荐的最大 HEPES 剂量 200 µg 每给定体积
    2. 配制25:75（v/v）的水：乙腈溶液。
  2. 每周测定最终产品中 HEPES 的浓度。
    1. 转移 3 µL 的 68Ga-DOTATATE 溶液的分步操作 1 µL 至ITLC-SG F254 至少8 cm长的纸。使用吹风机吹干纸张之间的水分 1 µL 应用。
    2. 用HEPES参考溶液重复步骤5.2.1。
    3. 将条带置于25:75的水:乙腈溶剂中。确保所加溶液不与液体接触。
    4. 等待数分钟，直至溶剂前沿迁移至滤纸长度的至少2/3处。
    5. 在密闭容器中用碘晶体显色至少4分钟。
    6. 目视评估结果；应出现黄色斑点。纸张上的斑点 68Ga-DOTATATE 的强度应低于参比溶液。
  3. 确定 68最终产品取得重大突破（每月一次）。
    1. 制备一份样品 200 µL 的 68Ga-DOTATATE 溶液（G）。将其放入井型计数器中，测定其在 400–600 keV 能量窗口内 30 秒的计数。
    2. 重复步骤 5.3.1。
    3. 根据以下公式校正 G 中的计数以确定衰变后的 G’，从而计算样本测量时间与 ART 之间的计数数量，其中 Δt 为样本测量时间与 ART 之间的时间差（单位：分钟）。
      光谱分析中测量计数的方程：测量计数 = ART 时的计数 × 0.5 (Δt/68)
    4. 计算 68Ge 突破（MBq/MBq），应小于 0.001%，计算公式如下。
      锗突破方程；G'1+G'2/S'1+S'2×100%；公式，分析方法
  4. 确定最终产品的无菌性（每月一次）。
    1. 加入剩余的 68将Ga-DOTATATE溶液加入胰蛋白胨大豆肉汤（TSB）培养基中。在30–37 °C下孵育14天。35 °C.
    2. 检查在孵育期后TSB培养基是否为澄清液体。

6. 患者准备与68Ga-DOTATATE给药

注意：本方案中注射的放射性活度可利用现有的 PET/CT 系统及第 7 节所述的成像方案获得高质量图像。对于其他成像系统和方案，应优化注射的放射性活度。

  1. 提前发送预约信息及包含患者资料的文件夹 68通过邮寄方式向每位患者发送 Ga-DOTATATE PET/CT 检查报告。每次预约需提前 1 天通过电话确认。
  2. 检查前对饮食无限制 68Ga-DOTATATE PET/CT成像。建议患者在成像前2小时内额外饮用1升水。同时建议患者不要携带儿童或孕妇前往核医学科。
  3. 实验当天 68Ga-DOTATATE PET/CT，要求患者在成像前60分钟到核医学科报到。采集简要病史。
  4. 询问上次使用生长抑素类似物的日期。这并非检查的禁忌证。 68Ga-DOTATATE PET/CT，但应注意。
  5. 在手臂上放置静脉导管，并用生理盐水冲洗以确认导管位置正确。
  6. 注射100 MBq的 68Ga-DOTATATE 注射后45分钟进行PET/CT成像。

7. PET/CT 成像

  1. 将患者双臂置于头顶上方，平躺在 PET/CT 扫描仪上。指导患者在整个检查过程中保持静止不动。
  2. 采集定位像，并根据临床指征选择从垂体至大腿中段的扫描范围，除非另有特殊说明。
  3. 进行低剂量 CT 扫描，参数设置为 40 mAs、140 keV，层厚 5 mm，用于衰减校正和解剖结构对照。
  4. 进行 PET 扫描，每个床位采集 150 秒，从患者头部开始扫描。
  5. 采用滤波反投影法重建 CT 图像，层厚为 5 mm。
  6. 采用 BLOB-OS-TF 方法重建 PET 图像，迭代次数为 3 次，子集数为 33，体素大小为 4 mm × 4 mm × 4 mm。
  7. 将所有图像发送至本地影像归档与通信系统（PACS）。

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结果

2014年12月至2018年10月期间，利用自动化标记系统共生产了357批68Ga-DOTATATE。其中17批未通过质量检测，340批获准放行，总体成功率为95.2%。在未通过的批次中，11批由技术故障引起，6批因所生产的68Ga-DOTATATE未达到质量标准。图1展示了生产批次的流程图及患者用药剂量的数量。每批平均生产的68Ga-DOTATATE为610 ± 180 MBq（以均值±标准差表示）。68Ga离子平均占产物的0.6% ± 0.57%，68Ga胶体平均占1.37% ± 0.69%。放射性药物的纯度平均为98.02% ± 1.05%。

图2 显示了一例无疾病征象的68Ga-DOTATATE ...

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讨论

本方案描述了68Ga-DOTATATE的制备及其后续的PET/CT成像过程。为了高效利用每批制备的68Ga-DOTATATE，必须制定严格计时的优化工作流程。由于68Ga的半衰期为68分钟，仅15分钟的轻微延迟就会导致放射性活度损失15%。因此，生产单位、给药操作人员与PET/CT技术人员之间必须保持积极沟通。此外，应明确告知患者准时赴约至关重要。同时，每批产品可提供的患者剂量数量取决于68Ge/68Ga发生器的规格和使用时间，因此会随时间推移而减少。可通过成本效益分析来确定发生器的更换时机。

尽管68Ga-DOTATATE在检测神经内分泌肿瘤方面的敏感性和特异性较高，但仍需考虑若干局限性。首先，当神经内分泌肿瘤发生去分化并变得更加侵袭性（G3级神经内分泌肿瘤或神经内分泌癌）时，通常会丧失生长抑素受体的表达。因此，这类肿瘤病灶无法通过68Ga-DOTATATE PET/CT检测到。在此类情况下，应采用可显示葡萄糖代谢的1...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

作者感谢荷兰癌症研究所核医学科所有参与68Ga-DOTATATE PET/CT成像工作的工作人员。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
乙腈Biosolve012007> 99.9 %
乙酸铵Merck101116≥ 98 %
注射用水Braun
自动标记系统ScintomicsGRP 3V
C-18 小柱WatersWAT023501Sep-Pak C18 Plus Light
剂量校准仪Veenstra InstrumentsVIK-202-5051
EDTAMerck324503
乙醇Sigma Aldrich32221-M≥ 99.8 %
Ga-68 标记试剂盒ABXSC-01
Ge-68/Ga-68 发生器Eckert & Ziegler1850 MBq
HA-DOTATATEScintomicsGRPC/R-000095
0.1M HCl 洗脱液ABXHCl-03
HEPESSigma AldrichH3375≥ 99.5 %
碘Sigma Aldrich207772≥ 99.8 %，固体
ITLC-SG F254 薄层板Merck105735TLC 硅胶 60 F254
ITLC-SG 纸AgilentSGI0001玻璃纤维
甲醇Sigma Aldrich32213-M≥ 99.8 %，符合欧洲药典标准 
非通气滤器MerckSLMPL25SSMillex-MP 滤器 0.22 µm
PET/CTPhilipsGemini TOF
pH 指示试纸Merck109584MColorpHast（pH 2.0–9.0）
胰蛋白胨大豆肉汤培养基BiotradingK111F010QK
通气滤器MerckSLGV0250S Cathivex GV 0.22 µm
井型计数器Canberra（现为 Mirion）Osprey Digital Tube Base MCA
探测器 76 BP76/3M-X

参考文献

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