分化良好的神经内分泌肿瘤会过度表达生长抑素受体，可利用放射性标记的生长抑素类似物68Ga-DOTATATE进行诊断性显像。本方案详细描述了68Ga-DOTATATE的放射性标记过程、质量控制、患者准备以及后续的PET/CT成像。同时考虑了68Ga半衰期短所带来的辐射安全问题和时间限制。
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摘要
摘要
神经内分泌肿瘤是一种罕见的癌症，起源于神经内分泌细胞，可出现在全身几乎任何部位。尽管这类肿瘤在临床表现上具有异质性，但其共同特征是生长抑素受体的过表达。68Ga-DOTATATE 是一种用正电子发射核素镓-68（68Ga）标记的生长抑素类似物。对于分化良好的神经内分泌肿瘤，68Ga-DOTATATE 正电子发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）成像可用于诊断、确定疾病负荷以及指导治疗方案的选择。
本方案详细介绍了68Ga-DOTATATE的放射性标记、质量控制、患者准备以及后续的PET/CT成像过程。68Ga-DOTATATE的放射性标记通过与锗-68（68Ge）/68Ga发生器相连的全自动标记模块完成。终产品的质量控制包括采用快速薄层色谱法和固相色谱法评估放射化学纯度，以及在患者注射前检测pH值。定期进行质量控制以测定68Ge的穿透情况、无菌性以及4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸（HEPES）含量。患者准备包括向患者提供指导说明、在使用生长抑素类似物治疗期间应用68Ga-DOTATATE的流程，以及放射性药物的静脉给药。对于PET/CT成像，文中描述了数据采集与图像重建的参数设置。针对每一步骤，均强调了辐射安全注意事项，以及由于68Ga半衰期较短所带来的操作时间限制。
完全自动化的68Ga-DOTATATE院内生产和质量控制可实现极高的成功率（95%），每批次可生产两至四例患者的用药剂量，具体产量取决于发生器的产出。总之，68Ga-DOTATATE PET/CT成像是一种无创且快速的方法，可提供有关神经内分泌肿瘤（NETs）肿瘤负荷的信息，同时有助于诊断及治疗方案的选择。
引言
神经内分泌肿瘤（NETs）是一类起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤。它们可发生于全身几乎任何部位，但最常见于胃肠道、胰腺和肺部1。尽管神经内分泌肿瘤属于罕见病，但其在美国的发病率已从1973年的每10万人1.09例上升至2012年的每10万人6.98例2。对于神经内分泌肿瘤的精确诊断与分期，68Ga-DOTATATE PET/CT 是当前的标准诊疗手段。本方案详细描述了 68Ga-DOTATATE 的制备与质量控制过程，以及患者准备和 PET/CT 图像采集的操作步骤。
分化良好的神经内分泌肿瘤（NETs）的特征是生长抑素受体的过表达1。能够与该受体结合的生长抑素类似物可标记放射性同位素，用于核医学成像。最初使用碘-123结合γ相机成像，随后很快被铟-111（111In）所取代3,4。111In-奥曲肽闪烁显像曾作为核医学对NET成像的金标准达十余年5。与此同时，正电子发射断层扫描（PET）技术不断进步，其灵敏度和分辨率均高于γ相机成像。针对NET，已研发出与正电子发射核素68....
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方案
1. 放射性辐射与放射性药物安全通则
- 确保仅由经过培训的人员操作和处理放射性物质。应始终将医院工作人员、患者及所有在场人员的辐射剂量保持在合理可行的最低水平（ALARA原则）。
- 关于放射性药物的制备，须遵守国家法律法规和相关指南，例如《药品生产质量管理规范》（GMP）。
注意：以下方案仅适用于成人68Ga-DOTATATE PET/CT成像，不适用于儿童或孕妇。
2. 68Ga-DOTATATE 标记前所需的准备工作
- 根据制造商的说明，在开始标记 68Ga-DOTATATE 前 4 至 24 小时，用盐酸（HCl）洗脱 68Ge/68Ga 发生器。
3. 68Ga-DOTATATE 的标记
注意：68Ga-DOTATATE 的制备与标记需耗时 90 分钟，应在给药前 2 小时开始，以便留出质量控制所需时间。标记模块应置于可关闭的铅屏蔽容器中，以在标记过程中确保操作人员的辐射防护。若使用已注册的试剂盒，则必须遵循其产品特性摘要（SMPC），或在本地对本方案进行交叉验证。
- 放置 6....
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结果
2014年12月至2018年10月期间，利用自动化标记系统共生产了357批68Ga-DOTATATE。其中17批未通过质量检测，340批获准放行，总体成功率为95.2%。在未通过的批次中，11批由技术故障引起，6批因所生产的68Ga-DOTATATE未达到质量标准。图1展示了生产批次的流程图及患者用药剂量的数量。每批平均生产的68Ga-DOTATATE为610 ± 180 MBq（以均值±标准差表示）。68Ga离子平均占产物的0.6% ± 0.57%，68Ga胶体平均占1.37% ± 0.69%。放射性药物的纯度平均为98.02% ± 1.05%。
图2 显示了一例无疾病征象的68Ga-DOTATATE .......
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讨论
本方案描述了68Ga-DOTATATE的制备及其后续的PET/CT成像过程。为了高效利用每批制备的68Ga-DOTATATE，必须制定严格计时的优化工作流程。由于68Ga的半衰期为68分钟，仅15分钟的轻微延迟就会导致放射性活度损失15%。因此，生产单位、给药操作人员与PET/CT技术人员之间必须保持积极沟通。此外，应明确告知患者准时赴约至关重要。同时，每批产品可提供的患者剂量数量取决于68Ge/68Ga发生器的规格和使用时间，因此会随时间推移而减少。可通过成本效益分析来确定发生器的更换时机。
尽管68Ga-DOTATATE在检测神经内分泌肿瘤方面的敏感性和特异性较高，但仍需考虑若干局限性。首先，当神经内分泌肿瘤发生去分化并变得更加侵袭性（G3级神经内分泌肿瘤或神经内分泌癌）时，通常会丧失生长抑素受体的表达。因此，这类肿瘤病灶无法通过68Ga-DOTATATE PET/CT检测到。在此类情况下，应采用可显示葡萄糖代谢的1.......
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披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
作者感谢荷兰癌症研究所核医学科所有参与68Ga-DOTATATE PET/CT成像工作的工作人员。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 乙腈 | Biosolve | 012007 | > 99.9 % |
| 乙酸铵 | Merck | 101116 | ≥ 98 % |
| 注射用水 | Braun | ||
| 自动标记系统 | Scintomics | GRP 3V | |
| C-18 小柱 | Waters | WAT023501 | Sep-Pak C18 Plus Light |
| 剂量校准仪 | Veenstra Instruments | VIK-202-5051 | |
| EDTA | Merck | 324503 | |
| 乙醇 | Sigma Aldrich | 32221-M | ≥ 99.8 % |
| Ga-68 标记试剂盒 | ABX | SC-01 | |
| Ge-68/Ga-68 发生器 | Eckert & Ziegler | 1850 MBq | |
| HA-DOTATATE | Scintomics | GRPC/R-000095 | |
| 0.1M HCl 洗脱液 | ABX | HCl-03 | |
| HEPES | Sigma Aldrich | H3375 | ≥ 99.5 % |
| 碘 | Sigma Aldrich | 207772 | ≥ 99.8 %，固体 |
| ITLC-SG F254 薄层板 | Merck | 105735 | TLC 硅胶 60 F254 |
| ITLC-SG 纸 | Agilent | SGI0001 | 玻璃纤维 |
| 甲醇 | Sigma Aldrich | 32213-M | ≥ 99.8 %，符合欧洲药典标准 |
| 非通气滤器 | Merck | SLMPL25SS | Millex-MP 滤器 0.22 µm |
| PET/CT | Philips | Gemini TOF | |
| pH 指示试纸 | Merck | 109584 | MColorpHast（pH 2.0–9.0） |
| 胰蛋白胨大豆肉汤培养基 | Biotrading | K111F010QK | |
| 通气滤器 | Merck | SLGV0250S | Cathivex GV 0.22 µm |
| 井型计数器 | Canberra（现为 Mirion） | Osprey Digital Tube Base MCA 探测器 76 BP76/3M-X |
参考文献
- Oronsky, B., Ma, P. C., Morgensztern, D., Carter, C. A. Nothing but NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas. Neoplasia. 19 (12), 991-1002 (2017).
- Dasari, A., et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and S....
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重印与许可
